New clinical data and guidelines on menopausal hormone therapy since the Women’s Health Initiative study: route of administration and safety profile

Wstęp




Około 1/3 życia współczesnej kobiety przypada na okres po menopauzie. Uważa się, że objawy wypadowe, które skłaniają kobiety do stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), występują u 40% pacjentek w okresie okołomenopauzalnym oraz u 85% po menopauzie, w tym 30% spośród tych objawów ma charakter ciężki. Liczba kobiet dotkniętych nasilonymi objawami menopauzalnymi stale wzrasta.


Główne sposoby substytucji hormonów w ramach HTZ to droga doustna i przezskórna. Inne, rzadziej stosowane, to droga dopochwowa (globulki, tabletki i kremy dopochwowe), iniekcje domięśniowe oraz wkładki domaciczne. Najpopularniejszą formą podawania estrogenów w terapii hormonalnej okresu menopauzy pozostaje droga doustna. Wybór drogi aplikowania hormonów stanowi kluczowy elementem optymalnego doboru terapii hormonalnej wieku menopauzalnego.


Po opublikowanych w 2002 r. wynikach Women’s Health Initiative (WHI) kluczowe znaczenie dla wyboru rodzaju terapii substytucyjnej wieku menopauzy ma jej profil bezpieczeństwa, szczególnie w odniesieniu do ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), raka piersi, udaru niedokrwiennego oraz choroby niedokrwiennej serca [1].




Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa




Ryzyko ŻChZZ u kobiet powyżej 60. roku życia niestosujących HTZ wynosi ok. 2–3 przypadki na 1000 [2]. Wyniki badań z randomizacją dotyczących doustnej terapii hormonalnej wykazały dwu-, czterokrotny wzrost ryzyka ŻChZZ podczas jej stosowania (najwyższe ryzyko odnotowano w pierwszym roku terapii). W WHI powikłania zakrzepowo-zatorowe stanowiły ponad 60% ciężkich działań niepożądanych podczas stosowania HTZ [3–5].


W 2003 r. opublikowano pierwsze badanie [Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER)] porównujące wpływ doustnej i transdermalnej terapii hormonalnej na ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej. Do badania włączono 271 kobiet z pierwszym udokumentowanym epizodem zakrzepowo-zatorowym i 610 kobiet w grupie kontrolnej o podobnej charakterystyce ogólnej. Wyniki tego badania wskazywały na zwiększone ryzyko ŻChZZ u pacjentek stosujących doustną terapię w porównaniu z przezskórną [iloraz szans (odds ratio – OR) 3,5 vs 0,9] [6].


Canonico i wsp. dokonali metaanalizy i wykazali, że doustne podawanie estrogenów w porównaniu z drogą transdermalną zwiększa ryzyko ŻChZZ, szczególnie podczas pierwszego roku leczenia [7].


W innej metaanalizie Olié i wsp. wykazali, że terapia transdermalna nie powodowała zwiększenia ryzyka ŻChZZ u pacjentek pomenopauzalnych z wywiadem obciążonym incydentem zakrzepowym [8].


W dużym badaniu populacyjnym E3N obejmującym ponad 80 000 kobiet po menopauzie potwierdzono, że doustna forma podawania estrogenów w porównaniu z przezskórną jest obarczona zwiększonym ryzykiem ŻChZZ [wskaźnik ryzyka (hazard ratio – HR) 1,7 vs 1,1; p = 0,01] [9].


W 2011 r. opublikowano wyniki badania populacyjnego obejmującego ponad 50 000 pacjentek stosujących doustną lub przezskórną HTZ i wykazano, że częstość incydentów zakrzepowych jest statystycznie znamiennie niższa w przypadku terapii przezskórnej w porównaniu z doustną [ryzyko względne (realtive risk – RR) 0,72; p = 0,006)] [10].


W badaniu E3N wykazano, że drugim najistotniejszym czynnikiem wpływającym na ryzyko ŻChZZ u kobiet po menopauzie stosujących HTZ, oprócz drogi podania estrogenu, jest typ progestagenu. Według badaczy najlepszy profil bezpieczeństwa ma przezskórne podawanie estrogenu w połączeniu z mikronizowanym progesteronem lub dydrogesteronem. Największe ryzyko ŻChZZ wykazano w grupie pacjentek przyjmujących pochodne norprogesteronu [9].

Schneider i wsp. również potwierdzili bezpieczeństwo połączenia estradiolu z dydrogesteronem w porównaniu z innymi schematami HTZ [11].


Udar i choroba niedokrwienna serca


Według wyników WHI doustne podawanie skoniugowanych estrogenów (conjugated estrogen – CE) powoduje zwiększenie ryzyka udaru o ok. 39%. W kolejnych opublikowanych badaniach stwierdzono, że u pacjentek w wieku pomenopauzalnym stosujących doustną terapię estrogenową lub estrogenowo-progestagenową ryzyko udaru niedokrwiennego wzrasta o ok. 1/3 [1].


Renoux i wsp. w dużym badaniu obserwacyjnym obejmującym ok. 15 000 przypadków udaru i 60-tysięczną grupę kontrolną wykazali, że transdermalna HTZ nie zwiększa ryzyka udaru, podczas gdy terapia doustna zwiększa je statystycznie znamiennie. Korzystny efekt dotyczył przezskórnej dawki estradiolu poniżej 50 µg [12].


Nadciśnienie tętnicze i nieprawidłowy lipidogram to podstawowe czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca i udaru. W dużym badaniu z randomizacją Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) porównano wpływ różnych schematów i składników terapii hormonalnej na wybrane czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego [stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (high density lipoprotein – HDL), ciśnienie krwi, stężenie insuliny i fibrynogenu]. U pacjentek stosujących mikronizowany progesteron stwierdzono znamiennie większe stężenia cholesterolu frakcji HDL w porównaniu z grupą przyjmującą octan medroksyprogesteronu (MPA). Nie wykazano niekorzystnego wpływu mikronizowanego progesteronu na metabolizm glukozy, parametry hemostazy oraz ciśnienie tętnicze. Wnioski z badania PEPI wskazują, że u pacjentek z zachowaną macicą najbardziej korzystny jest schemat terapii estrogenowo-progestagenowej zawierającej mikronizowany progesteron [13].


W badaniu Paszkowskiego po 3 miesiącach terapii zawierającej 17β-estradiol i mikronizowany progesteron dopochwowo stwierdzono korzystne zmiany w zakresie lipidogramu. Stężenie całkowitego cholesterolu po 3 miesiącach HTZ zmniejszyło się średnio o 10,8% (p < 0,0001). Istotne statystycznie zmniejszenie stężenia (o średnio 5,9%; p = 0,0249) zanotowano również w odniesieniu do lipoprotein o małej gęstości (low density lipoprotein – LDL). Zmniejszeniu cholesterolemii i stężenia LDL nie towarzyszyła zmiana stężenia HDL obserwowana w przypadku stosowania enteralnego wielu gestagenów [14, 15].




Rak piersi




Söderqvist i wsp. w badaniu porównującym kilka modeli terapii hormonalnej stosowanej w okresie menopauzy stwierdzili, że przezskórne podawanie estradiolu w połączeniu z mikronizowanym progesteronem powoduje najmniej objawów niepożądanych (oceniano gęstość mammograficzną, rozrosty komórek, białko Bcl-2) [16].


Według Sturdee (2011 r.) mikronizowany progesteron lub dydrogesteron dodawany do estrogenów podawanych doustnie lub przezskórnie może kojarzyć się z lepszym profilem bezpieczeństwa niż stosowanie innych syntetycznych progestagenów przez co najmniej 5 lat [17–19].


W badaniu Furnier i wsp. [20] z 2008 r. ryzyko inwazyjnego raka piersi było znamiennie niższe w grupie pacjentek stosujących terapię hormonalną zawierającą progesteron (RR 1,00) lub dydrogesteron (RR 1,16) w porównaniu z innymi progestagenami (RR 1,69). Dalsze badania Furnier i wsp. [21] wykazały brak istotnego związku terapii hormonalnej zawierającej progesteron z ryzykiem określonego podtypu raka piersi, podczas gdy stosowanie w terapii syntetycznych progestagenów było związane ze zwiększeniem ryzyka raka przewodowego i zrazikowego, zawierającego receptory ER(+)/PR(+) i ER(+)/PR(–).


W badaniu Pertyńskiego i wsp. stwierdzono, że mikronizowany progesteron stosowany dopochwowo u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym jako substytucja II fazy cyklu zmniejsza gęstość gruczołu sutkowego. Wydaje się to bardzo istotne z punktu widzenia diagnostyki mammograficznej [22].


Xiangyan i wsp. potwierdzili korzystny wpływ naturalnego progesteronu na proliferacje progesteronozależnych linii komórkowych ludzkiego raka sutka [23].




Aktualne rekomendacje towarzystw naukowych


Zalecenia dotyczące wyboru drogi podawania HTZ nie wskazują jednoznacznie na bezwzględną wyższość którejkolwiek z dróg aplikacji. W ostatnich latach coraz częściej podkreśla się zalety drogi transdermalnej w porównaniu z doustną.


Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy (PTMA) z 2012 r. dotyczące wyboru drogi podawania hormonów w terapii menopauzalnej wskazuje, że drogę przezskórną cechuje dobra skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa [24]. Na podstawie licznych badań obserwacyjnych, kohortowych i eksperymentalnych porównujących tabletki i plastry stosowane w menopauzalnej terapii hormonalnej eksperci PTMA sugerują, że transdermalna forma terapii charakteryzuje się korzystniejszym niż doustna profilem bezpieczeństwa i powinna być terapią z wyboru dla dużej populacji kobiet z dolegliwościami klimakterycznymi. W 2004 r. zostało opublikowane „Stanowisko Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie stosowania progesteronu”. W aspekcie HTZ zespół ekspertów uważa, że mikronizowany progesteron podawany drogą dopochwową skutecznie zabezpiecza błonę śluzową macicy przed przerostami. Długotrwałe stosowanie progesteronu dopochwowo u kobiet po menopauzie nie wykazuje ujemnego wpływu na gospodarkę węglowodanową, metabolizm lipidów i parametry układu krzepnięcia [25].


Według zaleceń North American Menopause Society (NAMS) nie ustalono w sposób jednoznaczny przewagi którejkolwiek z dróg podawania terapii estrogenowej. W porównaniu z doustną inne drogi, tj. transdermalna oraz wkładka domaciczna, mają zarówno zalety, jak i wady. Obserwowane różnice są prawdopodobnie związane z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę, stężeniem hormonów we krwi oraz aktywnością biologiczną metabolitów. W przypadku terapii transdermalnej nie obserwuje się istotnego zwiększenia stężenia trójglicerydów, zmian stężenia białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) i globuliny wiążącej hormony płciowe. Ten sposób podania ma nieznaczny wpływ na ciśnienie krwi. Według NAMS dane pochodzące z ograniczonej liczby badań obserwacyjnych sugerują niższe ryzyko ŻChZZ podczas stosowania przezskórnego estrogenów w porównaniu z terapią doustną, brak jednak badań z randomizacją. Stanowisko NAMS z 2010 r. zawiera również informację dotyczącą braku wpływu mikronizowanego progesteronu stosowanego krócej niż 5 lat na wzrost ryzyka raka piersi – na podstawie wczesnych wyników dużego badania obserwacyjnego [16].


European Menopause and Andropause Society (EMAS) rekomenduje terapię przezskórną u pacjentek z czynnikami ryzyka ŻChZZ oraz u kobiet z nadwagą i otyłością. Według EMAS „przebyty epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub dodatni wywiad rodzinny w kierunku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (związany z mutacją prozakrzepową) są silnym przeciwwskazaniem do stosowania doustnej terapii hormonalnej. Jeśli leczenie hormonalne jest konieczne, po dokonaniu szczegółowej indywidualnej oceny korzyści i ryzyka należy rozważyć zastosowanie estragenów drogą przezskórną”. European Menopause and Andropause Society rekomenduje stosowanie mikronizowanego progesteronu lub dydrogesteronu u pacjentek obciążonych ryzykiem rozwoju ŻChZZ [26].

International Menopause Society (IMS) prezentuje pogląd, że ryzyko ŻChZZ jest mniejsze podczas przez-

skórnej terapii estrogenowej w porównaniu z doustną. Korzystny efekt drogi transdermalnej ma związek z pominięciem efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Towarzystwo zaleca 17β-estradiol w formie parenteralnej (nie dotyczy to etynyloestradiolu) u pacjentek ze zwiększonym ryzykiem ŻChZZ.


W świetle dostępnych badań IMS (2011 r.) zajęło stanowisko, że estradiol podawany drogą przezskórną nie powoduje zwiększenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w postaci udaru [3]. Zalecenia IMS dotyczące składowej progestagenowej mówią: „naturalny progesteron i niektóre progestageny dają specyficzne korzystne efekty, które mogą uzasadniać ich zastosowanie poza aspektem oddziaływania na endometrium. Należy pamiętać, że progestageny w połączeniu z długotrwałą terapią estrogenową mogą powodować potencjalnie negatywne skutki metaboliczne oraz wykazują związek z ryzykiem rozwoju raka piersi” [18].




Piśmiennictwo




1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.


2. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007; 5: 692-9.


3. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, et al. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004; 292: 1573-80.


4. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-12.


5. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: 1465-77.


6. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G; EStrogen and THromboEmbolism Risk Study Group. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003; 362: 428-32.


7. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008; 336: 1227-31.


8. Olié V, Canonico M, Scarabin PY. Risk of venous thrombosis with oral versus transdermal estrogen therapy among postmenopausal women. Curr Opin Hematol 2010; 17: 457-63.


9. Canonico M, Fournier A, Carcaillon L, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 340-5.


10. Laliberté F, Dea K, Duh MS, et al. Does the route of administration for estrogen hormone therapy impact the risk of venous thromboembolism? Estradiol transdermal system versus oral estrogen-only hormone therapy. Menopause 2011; 18: 1052-9.


11. Schneider C, Jick SS, Meier CR. Risk of cardiovascular outcomes in users of estradiol/dydrogesterone or other HRT preparations. Climacteric 2009; 12: 445-53.


12. Renoux C, Dell’Aniello S, Suissa S. Hormone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: a population-based study.

J Thromb Haemost 2010; 8: 979-86.


13. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995; 273: 199-208.


14. Paszkowski T, Jarząbek A. Effect of postmenopausal hormonal therapy based on transdermal estradiol and vaginal progesterone on blood serum lipid profile. Pol J Gynecol Invest 2005; 8: 19-22.


15. Paszkowski T. Hormonalna terapia zastępcza oparta na podawaniu 17-beta-estradiolu przezskórnie i mikronizowanego progesteronu – ocena skuteczności i tolerancji. Przegl Menopauz 2003; 3: 61-6.


16. Söderqvist G, Murkes D, Lundström E, Leifland K. Different effects between percutaneous estradiol/oral progesterone and oral conjugated equine estrogens/medroxyprogesterone acetate on mammographic breast density. Climacteric 2011; 14 suppl 1: 63.


17. North American Menopause Society Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2010; 17: 242-55.


18. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 (7 Suppl 1): s1-66.


19. Sturdee DW, Pines A; International Menopause Society Writing Group, et al. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011; 14: 302-20.


20. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: 103-11.


21. Fournier A, Fabre A, Mesrine S, et al. Use of different postmenopausal hormone therapies and risk of histology- and hormone receptor-defined invasive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1260-8.


22. Pertyński T, Stetkiewicz T, Sobczuk A, Stefańczyk L. Ocena wpływu mikronizowanego progesteronu na gęstość gruczołu sutkowego. Przegl Menopauz 2004; 2: 45-50.


23. Xiangyan R, Mueck A, Neubauer H, et al. The effect of progesterone and synthetic progestins on the proliferation of human breast cancer expressing a membrane-bound progesterone receptor. Climacteric 2011; 14 suppl 1: 65.


25. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie miejsca progesteronu we współczesnej ginekologii

i położnictwie. Przegl Menopauz 2004; 6: 15-7.


26. Tremollieres F, Brincat M, Erel CT, et al. EMAS position statement: Managing menopausal women with a personal or family history of VTE. Maturitas 2011; 69: 195-8.