Statins – hope for effective treatment of endometriosis?

Endometrioza, definiowana jako obecność błony śluzowej endometrium wraz ze zrębem poza pierwotnym miejscem lokalizacji, jest częstą chorobą ginekologiczną występującą u 10–15% kobiet w wieku rozrodczym [1–3]. U kobiet cierpiących z powodu niepłodności częstość występowania jest wyższa i wynosi 50–60% [4, 5]. Dolegliwości zgłaszane przez pacjentki to przede wszystkim przewlekłe bóle w miednicy mniejszej niezwiązane z miesiączką, bolesne miesiączki i bolesne współżycie. Pełnoobjawowa endometrioza znacznie pogarsza komfort życia fizycznego i psychicznego [2–4].
Mechanizm powstawania tego schorzenia nie jest dotychczas wyjaśniony. Obecnie za najbardziej prawdopodobną uznaje się teorię wstecznego odpływu krwi miesiączkowej, z następowym wszczepianiem się komórek endometrialnych w otrzewną [1–3]. Niektórzy autorzy wysuwają pogląd, że zaburzenia lokalnych reakcji immunologicznych w otrzewnej sprzyjają implantacji i rozwojowi endometrium ektopowego [5–8]. Nieprawidłowości te obejmują ekspresję cząsteczek adhezyjnych, sieć chemokin i cytokin oraz odpowiedź komórkową. Zaburzenia homeostazy immunologicznej mogą ułatwiać wszczepianie, proliferację i angiogenezę tkanki endometrialnej, jednocześnie zaburzając mechanizmy rozrodu [6]. Pojawiają się również opinie mówiące o autoimmunizacyjnym charakterze endometriozy [9, 10], gdyż spełnia ona kilka kryteriów charakterystycznych dla chorób autoimmunizacyjnych – wytwarzanie autoprzeciwciał (przeciwko endometrium, jajnikom, fosfolipidom, histonom) oraz współwystępowanie innych chorób autoimmunizacyjnych, np. tocznia trzewnego, reumatoidalnego zapalenia stawów, nawykowych poronień uwarunkowanych immunologicznie [5]. Obecność przeciwciał może wskazywać na uogólniony zespół autoimmunologiczny. Wysunięto hipotezę, że ich obecność może utrudniać rozpoznawanie endometrium ektopowego przez komórki T-cytotoksyczne i T-pomocnicze, w wyniku zablokowania miejsc receptorowych. Inna hipoteza podaje, że autoprzeciwciała powstają w wyniku nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na endometrium ektopowe, zmienione przez proces zapalny.
W patogenezie endometriozy stwierdzono zaburzenia odporności naturalnej i nabytej – humoralnej i komórkowej. Zaburzenia odpowiedzi humoralnej obejmują syntezę nieprawidłowych przeciwciał skierowanych przeciwko komórkom endometrium, komórkom jajników, fosfolipidom i histonom. Zmniejszona cytotoksyczność komórek NK, zaburzenia ilościowe pomiędzy komórkami CD4 i CD8 oraz nieprawidłowa trasformacja limfocytów B należą do zaburzeń odpowiedzi komórkowej [9, 11].
Wielu autorów zwraca uwagę na udział miejscowej reakcji zapalnej w rozwoju endometriozy, ze szczególną rolą makrofagów płynu otrzewnowego. Produkowane przez nie cytokiny i czynniki wzrostu działają na inne elementy morfotyczne, sprzyjając wszczepieniu ektopowemu, proliferacji i angiogenezie [6].
Złożona i niejasna do końca etiologia endometriozy powoduje również trudności terapeutyczne. Po potwierdzeniu histopatologicznym materiału uzyskanego w trakcie laparoskopii, następuje dalsze leczenie farmakologiczne, wykorzystujące terapię estrogenowo-progesteronową, progestageny, analogi GnRh oraz danazol. Nawrót dolegliwości i pogorszenie komfortu życia krótko po zakończenia leczenia, zmusza do poszukiwania nowych, bardziej skutecznych metod leczenia – inhibitorów aromatazy, selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych, grupy immunomodulatorów, środków hamujących czynniki prozapalne [12].
W najnowszych badaniach podjęto próby użycia statyn do zahamowania wzrostu endometrium [13–15]. Dotychczasowe badania nie są liczne, ale ich wyniki są obiecujące, stwarzają nowe perspektywy terapeutyczne.
Wśród korzystnych działań statyn, zależnych od mechanizmów nielipidowych wymienia się modyfikację czynności śródbłonka, stabilizację blaszki miażdżycowej, działania antyoksydacyjne, przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe oraz hamujące angiogenezę [16]. Statyny są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Do grupy tych leków zalicza się:
• simwastatynę,
• lowastatynę,
• prawastatynę,
• fluwastatynę,
• atorwastatynę.
Mechanizm działania polega na zmniejszeniu wątrobowej biosyntezy cholesterolu. Nieaktywny farmakologicznie lakton ulega hydrolizie do odpowiedniego b-hydroksykwasu. Ten główny metabolit kompetycyjnie i odwracalnie hamuje reduktazę 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA), enzymu odpowiedzialnego za początkowy etap biosyntezy cholesterolu – przekształcenie HMG-CoA do kwasu mewalonowego. Zmniejszenie biosyntezy cholesterolu powoduje aktywację wątrobowych i innych receptorów LDL, co prowadzi do zwiększenia katabolizmu cholesterolu LDL. Statyny zmniejszają stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i VLDL-cholesterolu i trójglicerydów oraz apolipoproteiny B we krwi; zwiększają natomiast stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego są szybko metabolizowane w wątrobie (tzw. efekt pierwszego przejścia), przez co dostępność leku w krążeniu ogólnym jest niewielka. Mniej niż 5% dawki doustnej występuje w krążeniu w postaci aktywnego metabolitu. Statyny i ich metabolity wiążą się z białkami osocza w 95%. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora we krwi występuje po upływie 1–2 godz. Statyny i ich metabolity są wydalane głównie z żółcią. Okres półtrwania inhibitorów reduktazy HMG-CoA wynosi ok. 2 godz.
Statyny zmniejszają objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz potrzebę zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych [17, 18]. Stosowane są w leczeniu choroby niedokrwiennej serca, z towarzyszącą cholesterolemią lub bez towarzyszącej hipercholesterolemii w celu zmniejszenia ogólnej śmiertelności, ryzyka zgonu z przyczyn wieńcowych, ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i przemijającego napadu niedokrwiennego, zwolnienia postępu procesu miażdżycowego w naczyniach wieńcowych, w tym spowolnienia procesu powstawania nowych zmian miażdżycowych i zamykania się światła naczyń wieńcowych. Wskazane, jako uzupełnienie diety niskotłuszczowej u chorych z hipercholesterolemią pierwotną, hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną i homozygotyczną oraz hiperlipidemią mieszaną, gdy dieta i inne metody postępowania niefarmakologicznego są niewystarczające.
Esfandiari i wsp. [13] badali wpływ statyn na angiogenezę i proliferację ludzkich komórek zrębu endometrium in vitro. Wykazali, że lowastatyna skutecznie hamuje proliferację komórek zrębu ludzkiego endometrium i nowotworzenie naczyń krwionośnych w badanych grupach w sposób zależny od stężenia. W grupie, w której endometrium zostało poddane działaniu 5 i 10 µM lowastatyny, zaobserwowano zniesienie angiogenezy i zahamowanie proliferacji komórek zrębu. Przy stężeniu 1µM lowastatyny, nowotworzenie naczyń ulegało zmniejszeniu, natomiast proliferacja nie ulegała zmianie. Na podstawie badań własnych autorzy uważają, że w patomechanizmie powstawania endometriozy biorą udział mechanizmy proliferacji, naciekania i angiogenezy endometrium ektopowego niż metaplazji komórek nabłonka. Lowastatyna jest silnym inhibitorem ekspresji naczyniowo-środnabłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF), co jest przyczyną zahamowania angiogenezy. Badacze sugerują, że podawanie statyn w okresie krwawienia miesiączkowego może hamować rozwój endometriozy poprzez supresję angiogenezy i proliferację komórek zrębu [14].
Piotrowski i wsp. [14] badali wpływ mewastatyny i simwastatyny na komórki zrębu endometrium. Stwierdzili hamujący wpływ statyn na syntezę DNA i liczbę komórek w sposób zależny od dawki. Zahamowanie fosforylacji kinazy proteinowej 3/1 aktywowanej mitogenem (MAPK3/1) prowadzi do zmniejszenia jej aktywacji i w konsekwencji hamuje proliferację komórek zrębu endometrium.
Atorwastatyna, w zależności od wielkości dawki i drogi podania, prowadzi do zmniejszenia średnicy wszczepów endometrialnych na otrzewnej i poziomu VEGF w płynie otrzewnowym u szczurów [15].
Opisane badania były przeprowadzone in vitro lub na modelach zwierzęcych. Uzyskane wyniki w postaci zahamowania angiogenezy i proliferacji komórek zrębu endometrium, w zależności od dawki statyn i drogi podania leku (doustnie czy podskórnie), stwarzają nowe możliwości w leczeniu endometriozy. Statyny mają mało objawów ubocznych, a dodatkowo nie upośledzają płodności, co ma znaczenie przy planowaniu ciąży u kobiet cierpiących dodatkowo z powodu niepłodności. Zastosowanie nowych schematów terapeutycznych w leczeniu endometriozy wymaga dalszych badań, w tym również z udziałem ludzi.

Piśmiennictwo

1. Child TJ, Tan SL. Endometriosis aetiology, pathogenesis and treatment. Drugs 2001; 61: 1735-50.

2. Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24: 235-58.
3. Olive DL, Schwartz LB. Endometriosis. N Engl J Med 1993, 328: 1759-69.
4. Wheeler JM. Epidemiology of endometriosis-associated infertility. J Reprod Med 1989; 34: 41-6.
5. Dmowski W, Lesniewicz R, Rana N, et al. Changing trends in the diagnosis of endometriosis: a comparative study of women with pelvic endometriosis presenting with chronic pelvic pain or infertility. Fertil Steril 1997; 67: 238-43.
6. Dmowski W, Gebel H, Braun D. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159: 7-14.
7. Nielsen J, Holm TL, Claesson MH. CD4+CD25+ regulatory T cells: II Origin, disease models and clinical aspects. APMIS 2004; 112: 642-50.
8. Oral E, Arici A. Pathogenesis of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24: 219-33.
9. Matarese G, De Placido G, Nikas Y, et al. Pathogenesis of endometriosis: natural immunity dtsfunction or autoimmune disease? Trends Mol Med 2003; 9: 223-8.
10. Weed JC, Arquembourg PC. Endometriosis: can it produce an autoimmune response resulting infertility. Clin Obstet Gynecol 1980; 23: 885-9.
11. Górski J, Szyłło K, Banasik M, et al. CD4+, CD8+ and CD4+CD25+ T lymphocytes in peripheral blood and peritoneal fluid of women with endometriosis – preliminary report. Arch Med Sci 2007; 3: 37-42.
12. Szyłło K, Górski J, Tchórzewski H. Perspectives of endometriosis treatment. Pol Merkuriusz Lek 2005; 19: 855-8.
13. Esfandiari N, Khazaei M, Ai J, et al. Effect of a statin on an in vitro model of endometriosis. Fertil Steril 2007; 87: 257-62.
14. Piotrowski PC, Kwintkiewicz J, Rzepczynska IJ, et al. Statins inhibit growth of human endometrial stromal cells independently of cholesterol availability. Biol Reprod 2006; 75: 107-11.
15. Oktem M, Esinler I, Eroglu D, et al. High-dose atorvastatin causes regression of endometriotic implants: a rat model. Hum Reprod 2007; 22: 1474-80.
16. Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1712-9.
17. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.
18. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005-16.