Subglottis stenosis in Wegener’s granulomatosis

Ziarniniakowatość Wegenera (ZW) jest chorobą systemową, której istotą jest zapalenie naczyń krwionośnych o nieznanej etiologii. Chorobę definiują kryteria patomorfologiczne:
• zapalenie naczyń drobnych i średniego kalibru, tętniczych i żylnych,
• zapalenie ziarniniakowe dróg oddechowych,
• kłębkowe zapalenie nerek [1].
Ziarniniakowatość Wegenera jest chorobą rzadką, zapadalność na nią w Europie ocenia się na 5–10,65 przypadków na milion, a chorobowość od 24 przypadków na milion we Francji, 42–58 w Niemczech, 95 w Norwegii, 109 w Wielkiej Brytanii do 157 w Szwecji [2]. Występuje jednakowo często u obu płci (w największej zbadanej 701-osobowej grupie było 56% kobiet). Wiek, w którym rozpoznawano chorobę, mieścił się w przedziale 8–86 lat, najczęściej między 45. a 65. rokiem życia, przy czym u kobiet chorobę rozpoznawano w młodszym wieku [3]. Według wcześniejszych prac wiek rozpoznania choroby wynosił ok. 44 lata, z przewagą mężczyzn 2 : 1 [4].
W patogenezie ZW główną rolę odgrywają pobudzone granulocyty obojętnochłonne (PMN) oraz przeciwciała skierowane przeciw enzymom proteolitycznym (proteazie seryny i mieloperoksydazie) zawartym w ziarnistościach cytoplazmatycznych neutrofilów (antineutrophil cytoplasmatic antibody – ANCA), mechanizmy komórkowe [przewaga limfocytów Th1 z nadprodukcją interferonu γ i czynnika martwicy nowotworów a (tu-mour necrosis factor a – TNF-α) we wstępnej fazie, a następnie przewaga Th2], a także uszkodzenie śródbłonka z zaburzeniami jego funkcji [5, 6].
Histologicznymi objawami zaburzeń immunologicznych są zapalenie ziarniniakowe i uogólnione zapalenie naczyń. Pierwszym etapem patologicznym jest gromadzenie się pobudzonych granulocytów, które ulegają apoptozie, degranulacji i lizie w podścielisku narządu. Powstaje mikroropień, wokół którego gromadzą się dalsze granulocyty obojętnochłonne – powstaje makroropień, z martwicą w środku. Wokół martwicy ogniskowej gromadzą się histiocyty i komórki olbrzymie, tworząc ziarniniak o rozmytych granicach [7, 8]. Zarówno martwica ogniskowa, jak i ogniskowe zwyrodnienie włóknikowate (wcześniejsza faza choroby) powstają niezależnie od zajęcia samych naczyń (późniejsza faza), stanowiąc oddzielną cechę patergicznej ziarniniakowatości, oraz są charakterystycznym i wystarczającym komponentem do ustalenia ostatecznego rozpoznania ZW [7, 9].
Klinicznym potwierdzeniem dwufazowości ZW zarówno w mechanizmach patogenezy, jak i w obrazie patomorfologicznym jest obraz kliniczny. U 1/3 chorych objawy dotyczą jednego narządu, bez współistnienia objawów systemowych. Zwykle zmiany są zlokalizowane w: nosie, nosogardle, zatokach przynosowych, uchu środkowym, krtani, obrębie oka i/lub oczodołu. Zmiany o typie owrzodzenia, martwica błon śluzowych oraz skóry mogą wyprzedzić o miesiące, a nawet lata objawy uogólnionego zapalenia naczyń. Są one klinicznym objawem ziarniniakowatości zapalnej, prawdopodobnie związanej z aktywnością limfocytów Th1.
Przejście ze stadium wstępnego do uogólnionego choroby (związanej z aktywnością Th2) manifestuje się w postaci objawów ogólnych (gorączka, poty nocne, utrata masy ciała, bóle mięśniowe i stawowe). Objawami będącymi bezpośrednim wynikiem zapalenia naczyń są: zaczerwienienie i nastrzyknięcie naczyń spojówek, twardówki lub nadtwardówki, wyczuwalne wyniosłe zaczerwienienia i przebarwienia na skórze (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń), a także owrzodzenia. Pełnoobjawowy zespół ZW obejmuje zapalenie naczyń włosowatych nerek w postaci segmentarnego lub rozsianego zapalenia kłębków nerkowych prowadzącego do oligonurii lub anurii. Zapalenie naczyń włosowatych płuc manifestuje się natomiast jako krwawienie pęcherzykowe [10].
Klasyczna postać ZW cechuje się objawami ze strony górnych dróg oddechowych (uporczywa niedrożność nosa, ropne zapalenie zatok, krwawienie z nosa, zapadnięcie grzbietu nosa, zapalenie ucha środkowego z niedosłuchem), płuc (przede wszystkim w obrazie radiologicznym: guzki i guzy lite lub z rozpadem, pojedyncze lub mnogie, jamy z płynem lub bez, zacienienia miąższowe o zmiennej lokalizacji, zacienienia o typie matowej szyby – będące objawem krwawienia do pęcherzyków płucnych) oraz niewydolnością nerek o różnym stopniu nasilenia. Oprócz tych trzech narządów zapalenie naczyń może dotyczyć każdego innego organu, m.in. skóry, narządu wzroku, stawów, ośrodkowego układu nerwowego [4].
U 16–23% chorych na ZW występuje podgłośniowe zwężenie tchawicy (PZT), które może być pierwszym objawem tego schorzenia lub wystąpić razem z innymi objawami wielonarządowymi, a także w czasie remisji objawów z innych narządów [3, 11–14]. Nie wiadomo, dlaczego proces chorobowy preferuje tę część dróg oddechowych. Zwężenie podgłośniowe występuje 5 razy częściej, gdy choroba rozpoczyna się w dzieciństwie niż u dorosłych [13, 14].
Objawami PZT są: duszność (80%), chrypka (60%), kaszel (40%), ból (10%), stridor, świsty oraz zmiana fonacji głosu [12]. Objawy te same w sobie rzadko sugerują właściwe rozpoznanie, mimo przeprowadzenia wziernikowania krtani i tchawicy przy użyciu sztywnych lub giętkich endoskopów [15].
Rozpoznanie ZW jest bardzo trudne, zwłaszcza gdy zmiany dotyczą tylko jednego narządu. Do narządów, które bywają zajęte jako pojedyncze, należy okolica podgłośniowa tchawicy (obok narządu wzroku czy pojedynczego guzka – guza w płucu).
Jedynym sposobem uwzględnienia ZW w rozpoznaniu jest badanie patomorfologiczne wycinka pobranego z ogniska w narządzie zajętym przez proces chorobowy (m.in. z ziarniny zwężającej drogi oddechowe). Podgłośniowe zwężenie tchawicy rozpoznaje się na etapie zapalenia ziarniniakowego z owrzodzeniami lub zwłóknienia z bliznami. Obraz patomorfologiczny (obecność martwicy, ziarniniaków zapalnych i zapalenia naczyń), mimo że charakterystyczny, nie jest swoisty dla ZW. Obecność martwicy i zapalenia naczyń zawsze będzie wymagała różnicowania z gruźlicą – chorobą częstszą w populacji niż ZW, a także z innymi chorobami infekcyjnymi, chorobami należącymi do układowych zapaleń naczyń oraz chorobami nowotworowymi [8]. Dopiero pojawienie się objawów ze strony innych narządów (zwłaszcza charakterystycznych zmian w obrazie radiologicznym płuc) lub objawów ogólnych z obecnością ANCA naprowadza na ostateczne rozpoznanie. Do objawów ogólnych najczęściej zgłaszanych przez chorych należą: zmęczenie (61%), gorączka (30%) i utrata masy ciała (3%).
Podejrzenie ZW na etapie zajęcia jednego narządu sprawia trudności w optymalnym postępowaniu, ponieważ nigdy nie wiadomo, czy jednonarządowa choroba będzie stabilna czy będzie rozwijać się powoli i podstępnie, czy bardzo gwałtownie doprowadzi do zagrożenia życia.
Z pracy Abdou i wsp. (analiza danych 701 chorych) wynika, że – mimo dominowania w obrazie klinicznym objawów ze strony górnych dróg oddechowych (zapalenie zatok – 68%, niedrożność nosa – 51%, zapalenie ucha – 43%) – rozpoznanie najczęściej ustalali reumatolodzy – 32%, a laryngolodzy w 11% przypadków. Podobnie, objawy ze strony płuc były obecne u 62% chorych, a pulmonolodzy ustalili rozpoznanie w 19% przypadków. Przed postawieniem ostatecznej diagnozy 59% chorych było konsultowanych przez 3 specjalistów [3].
Leczenie zależy od rozległości i aktywności procesu w momencie rozpoznania choroby. Europejska Grupa Zapaleń Naczyń (European Vasculitis Study Group – EUVAS) zaproponowała subklasyfikację według aktywności i rozległości choroby, która jest podstawą do podjęcia odpowiedniego postępowania:
• postać zlokalizowana – zajmuje jeden narząd, zwykle górne drogi oddechowe, bez objawów ogólnych, ANCA ±,
• wczesna postać systemowa – może być zajęty każdy narząd z wyjątkiem nerek, bez zagrożenia niewydolnością narządową, z objawami ogólnymi, ANCA ±,
• postać uogólniona – objawy zagrożenia życia lub zajęcie nerek z kreatyniną < 500 mM z objawami ogólnymi i obecnością ANCA,
• postać ciężka z niewydolnością narządową – zwykle z niewydolnością nerek z kreatyniną > 500 mM, z objawami ogólnymi i obecnością ANCA,
• postać niereagująca na leczenie – postępujące objawy, mimo leczenia z objawami ogólnymi, ANCA ± [16, 17].
Leczenie ZW polega na stosowaniu skojarzenia kortykoterapii z immunosupresją, najczęściej z endo- ksanem. Terapia zależy od zaklasyfikowania chorego do którejś z powyższych podgrup klinicznych.
Chorych, u których rozpoznano chorobę jednonarządową, bez objawów ogólnych należy leczyć prednizonem i metotreksatem lub cyklofosfamidem, jeżeli tym jedynym narządem jest gałka oczna. U pacjentów z chorobą uogólnioną (kreatynina 300–500 mM) należy zastosować leczenie standardowe, tzn. prednizon w dawce 1 mg/ kg m.c. i cyklofosfamid w dawce 2 mg/kg m.c./dobę doustnie. U chorych, u których choroba przebiega burzliwie, terapię należy rozpocząć od podania metyloprednizolonu dożylnie w dawce 500–1000 mg/dobę w dniach 1., 3., 5., stosując jednocześnie powyższe leczenie standardowe. Objawy niewydolności nerek (kreatynina > 500 mM) mogą wymagać zastosowania plazmaferezy. Rzadko zdarzają się przypadki oporne na terapię standardową – wtedy podejmuje się próby leczenia alternatywnego – immunoglobuliną G w dawce 0,5 g/kg m.c./dobę przez 4 kolejne dni, globuliną antylimfocytarną, interferonem a, rituksymabem i anty-TNF [17].
Leczenie to może być bezskuteczne w przypadku chorych na PZT, nawet gdy ustępują objawy ogólne i zmiany w innych narządach [18]. Spośród metod udrażniających zwężenia podstrunowe do niedawna najczęściej stosowano mechaniczne poszerzanie światła tchawicy – jednak nie powodowało to trwałej poprawy, zdarzały się bowiem nawroty. Skuteczniejszą metodą była laseroterapia Nd-YAG, która umożliwiała resekowanie ziarniny przez bronchofiberoskop. Elementem ograniczającym tę metodę jest jednak długość odcinka zwężonego. W tych przypadkach stosowano endoprotezowanie tchawicy [15]. Jeżeli za pomocą powyższych metod nie uzyskiwano poprawy, wykonywano tracheostomię.
W 1996 r. Langford i wsp. opracowali metodę dotchawiczego leczenia steroidami izolowanych zwężeń podgłośniowych. Terapia ta pozwoliła uniknąć tracheo-stomii, która jest konieczna u około połowy chorych na PZT [12, 14]. Metoda polega na podawaniu długo działających steroidów (octan metyloprednizolonu – depomedrol w dawce 40 mg na zabieg) podśluzówkowo w ścianę tchawicy w czterech miejscach na obwodzie zwężenia. Zabieg zazwyczaj wykonują laryngolodzy za pomocą laryngoskopu. W szpitalu autorki niniejszego opracowania zabieg ten przeprowadzają torakochirurdzy za pomocą sztywnego bronchoskopu. Podawanie preparatu steroidowego w zbliznowaciałą ścianę tchawicy nie jest proste. Zwykle część leku wypływa, ale ocenia się, że ok. 15–20 mg depomedrolu udaje się podać w miejsce blizny. Tuż przed zabiegiem i 24 godz. po zabiegu chory powinien otrzymać antybiotyk szerokospektralny. Do osłony podaje się hydrokortyzon dożylnie w czasie zabiegu i powtarza się iniekcję w 6. i 12. godz. po zabiegu. W celu zapobiegnięcia pourazowemu obrzękowi tchawicy zaleca się jednorazowe podanie preparatu steroidowego (Dexaven w dawce 12 mg) dożylnie podczas zabiegu. Ocenę efektywności przeprowadza się po 3–4 tyg. Można go wtedy powtórzyć. Langford i wsp. w grupie 20 chorych leczonych miejscowo wstrzyknięciami metyloprednizolonu i mechanicznym rozszerzaniem światła tchawicy przez 5 lat utrzymali drożności drzewa tchawiczo-oskrzelowego bez konieczności tracheostomii. U 6 chorych wcześniej poddanych tracheostomii uzyskano udrożnienie zwężonego odcinka. W materiale opracowanym przez Langford i wsp. tracheostomia była konieczna u 10 spośród 18 chorych leczonych immunosupresyjnie. U żadnego chorego poddanego leczeniu dotchawiczemu nie przeprowadzono tego zabiegu. Hoffman i wsp. opublikowali analizę własnej, 21-osobowej, grupy chorych na ZW ze zwężeniem podgłośniowym obserwowanych przez 7 lat. Chorzy byli leczeni miejscowo wg metody Langford i wsp., tzn. ostrzykiwaniem zwężenia metyloprednizolonem i następowym rozszerzaniem go za pomocą zgłębnika Maloneya lub balonowego kateteru Fogarty’ego. U 21 chorych wykonano 64 zabiegi, obserwowano ich 7–87 mies. (średnia 40,6 mies.). Autorzy wyodrębnili dwie grupy – 9 chorych po wcześniejszej instrumentacji (laseroterapia i wielokrotne rozszerzanie sztywnym bronchoskopem) i 12 chorych uprzednio nieleczonych. Chorzy wcześniej nieleczeni wymagali mniejszej liczby zabiegów (2 vs 5) i były one rzadziej konieczne. Żaden z 21 chorych nie wymagał tracheo-stomii. Odnotowano epizody odmy związanej z zabiegami. Autorka uważa metodę Langford za godną polecenia, zwłaszcza chorych, u których nie wykonywano uprzednio zabiegów chirurgicznych w obrębie drzewa tchawiczo-oskrzelowego [18]. Efektywność metody wykazali także Nouraei i wsp. Analizowali losy 18 chorych na ZW z zajęciem tchawicy lub tchawicy i oskrzeli wcześniej nieleczonych systemowo czy miejscowo. Zwężenie oceniono (wg Myer Cottona) na I u 1 chorego, na II u 10 badanych i na III u 7 chorych. Średnia długość zwężenia wynosiła 8 mm. U 18 osób wykonano w sumie 31 zabiegów (od 1 do 4). Efektem leczenia miejscowego była 22-miesięczna remisja, bez konieczności stentowania i wykonywania tracheostomii [19].
Wydaje się, że można przyjąć, iż kortykoterapia zastosowana w okolicę zwężenia podgłośniowego działa przeciwzapalnie [20] i pozwala uniknąć inwazyjnych procedur, a także niepotrzebnej immunosupresji systemowej.

Piśmiennictwo
1. Liebow AA. The J. Burns Amberson Lecture – pulmonary angiitis and granulomatosis. Am Rev Respir Dis 1973; 108: 1-18.
2. Watts RA, Scott DG. Epidemiology of the vasculitides. Semin Respir Crit Care Med 2004; 25: 455-64.
3. Abdou NI, Kullman GJ, Hoffman GS, et al. Wegener’s granulomatosis: survey of 701 patients in North America. Changes in outcome in the 1990s. J Rheumatol 2002; 29: 309-16.
4. Fauci AS, Haynes BF, Katz P, Wolf SM. Wegener’s granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med 1983; 98: 76-85.
5. Wiatr E. Patogeneza pierwotnych zapaleń naczyń. W: Pierwotne układowe zapalenia naczyń. Wardyn KA, Życińska K (red.). Wyd. Med. Urban & Partner, Wrocław 2004; 23-31.
6. Day CJ, Hewins P, Savage CO. New developments in the patogenesis of ANCA – associated vasculitis. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: S35-48.
7. Fienberg R. A morphologic and immunohistologic study of the evolution of necrotizing palisading granuloma of pathergic (Wegener’s) granulomatosis. Semin Respir Med 1989; 10: 126-32.
8. Langfort R. Patomorfologia pierwotnych zapaleń naczyń. W: Pierwotne układowe zapalenia naczyń. Wardyn KA, Życińska K (red.). Wyd. Med. Urban & Partner, Wrocław 2004; 162-72.
9. Hoffman GS, Specks U. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Arthritis Rheum 1998; 41: 1521-37.
10. Gross WL, Schnabel A, Trabandt A. New perspectives in pulmonary angiitis. From pulmonary angiitis and granulomatosis to ANCA associated vasculitis. Sarcoidosis Vasc Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000; 17: 33-52.
11. Daum TE, Specks U, Colby TV, et al. Tracheobronchial involvement in Wegener’s granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 552-6.
12. Langford CA, Sneller MC, Hallahan CW, et al. Clinical features and therapeutic management of subglottic stenosis in patients with Wegener granulomatosis. Arthritis Rheum 1996; 39: 1754-60.
13. Rottem M, Fauci AS, Hallahan C, et al. Subglottic stenosis in Wegener’s granulomatosis in children and adolescents: clinical presentation and outcome. J Pediatr 1993; 122: 26-31.
14. Rasmussen N. Management of the ear, nose and throat manifestations of Wegener granulomatosis: an otorhinolaryngologist’s perspective. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 3-11.
15. Dobrzyński P. Zajęcie górnych dróg oddechowych. W: Pierwotne układowe zapalenia naczyń. Wardyn KA, Życińska K (red.). Wyd. Med. Urban & Partner, Wrocław 2004; 63-70.
16. Jayne D. How to induce remission in primary systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 293-305.
17. Lapraik C, Watts R, Bacon P, et al.; BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 1615-6.
18. Hoffman GS, Thomas-Golbanov CK, Chan J, et al. Treatment of subglottic stenosis, due to Wegener’s granulomatosis, with intralesional corticosteroids and dilatation. J Rheumatol 2003; 30: 1017-21.
19. Nouraei SA, Obholzer R, Ind PW, et al. Results of endoscopic surgery an intralesional steroid therapy for airway compromise due to tracheobronchial Wegener’s granulomatosis. Thorax 2008; 63: 49-52.
20. Stappaerts I, Van Laer C, Deschepper K, et al. Endoscopic management of severe subglottic stenosis in Wegener’s granulomatosis. Clin Rheumatol 2000; 19: 315-7.

Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Elżbieta Wiatr
Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc
ul. Płocka 26
01-138 Warszawa
e-mail: e.wiatr@igichp.edu.pl