Genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer susceptibility

WSTĘP

W ostatnich kilku latach coraz więcej uwagi poświęca się testom genetycznym, służącym ocenie ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe. W krajach wysoce rozwiniętych stają się one częścią standardowego postępowania onkologicznego. Dotyczy to szczególnie oceny ryzyka zachorowania na dziedziczną postać raka piersi i jajnika.



Niepokojące są dane statystyczne stwierdzające, że w Polsce nowotwory złośliwe piersi i jajnika stanowią najczęstszą przyczynę zgonów wśród kobiet. Współczynniki umieralności z powodu nowotworów złośliwych piersi u kobiet wzrastają we wszystkich grupach wiekowych oraz w kolejnych kohortach urodzeniowych. W grupie wiekowej 25-29 lat współczynnik umieralności jest niski (poniżej 1/100 tys.). Począwszy od grupy 30-34 lata notuje się wzrost umieralności w zależności od wieku. Współczynniki umieralności są największe w najstarszych grupach wiekowych, czyli wśród kobiet powyżej 65. roku życia. Współczynniki umieralności z powodu nowotworów złośliwych jajnika wzrastają u kobiet po 45. roku życia. Okazuje się, że umieralność z powodu nowotworów złośliwych jajnika u kobiet w tym samym wieku, lecz urodzonych w różnych latach kalendarzowych zwiększa się w większości grup wiekowych wraz z przesuwaniem się do młodszych kohort urodzeniowych [1].



MUTACJE W GENACH BRCA1 I BRCA2 JAKO PRZYCZYNA DZIEDZICZNEGO RAKA PIERSI I JAJNIKA

Prowadzone obecnie badania genetycznych predyspozycji do zachorowania na nowotwory odnoszą się do przypadków dziedzicznych. Szacuje się, że za ok. 5-10 proc. przypadków raka piersi [2] i ok. 5-10 proc. przypadków raka jajnika [3] odpowiedzialne są mutacje odziedziczone. Kluczowymi genami, związanymi z dziedziczną formą raka piersi i jajnika są: BRCA1 i BRCA2 [4, 5]. Mutacje w tych genach znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia raka piersi oraz predysponują do rozwoju nowotworu w młodości. Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że mutacje w genie BRCA1 odpowiadają za ok. 45 proc. dziedzicznych form raka piersi w rodzinach, w których wystąpiły tylko przypadki nowotworów piersi i za 75 proc. nowotworów piersi w rodzinach, w których występowały także nowotwory jajników. Dotychczas wykazano, że dziedziczenie mutacji w tymże genie zwiększa ryzyko zachorowania na raka piersi do 59 proc. przed 50. rokiem życia i do 82 proc. przed 70. rokiem życia oraz odpowiednio do 16 proc. i 40 proc. w przypadku raka jajników. Jednakże mutacje w genie BRCA1 powodują także wzrost ryzyka zachorowania na nowotwór okrężnicy i prostaty [6].



Badania dotyczące genu BRCA2 wskazują, że mutacje w tym genie odpowiedzialne są za 35-45 proc. uwarunkowanych dziedzicznie nowotworów piersi u kobiet. Mutacje te zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi do 85 proc., na raka jajnika zaś - do 15-20 proc. Zmiany w tym genie powodują również ryzyko rozwoju nowotworu sutka u mężczyzn wynoszące 5-10 proc. i odpowiadają zarazem za zwiększenie ryzyka wystąpienia raka prostaty i krtani [6].



Większość dziedzicznych przypadków raka jajnika ma powiązania z mutacjami w genach BRCA1 i BRCA2. Dotychczas opisano 3 zespoły związane z dziedziczną predyspozycją do zachorowania na raka jajnika:

I. Zespół dziedzicznego miejscowo-specyficznego raka jajników związany z chromosomem 17(17q12-21) gdzie znajduje się locus dla genu BRCA1, obejmujący 10-20 proc. rodzin z dziedziczną formą raka jajnika [7].

II. Zespół dziedzicznego raka piersi i raka jajnika uwarunkowany przez mutacje w genie BRCA1 lub mutacje w genie BRCA2, zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 13(13q12-13), odpowiadający za ok. 80 przypadków dziedzicznego raka jajnika [8].

III. Zespół Lynch II, w którym istotne są mutacje w następujących genach:

- hMSH 2(2p21-22) - odpowiedzialne za 60 proc. przypadków,

- hMLH 1(3p21.3) - odpowiedzialne za 30 proc. przypadków,

- hPMS1 (2q31-33) - odpowiedzialne za 10 proc. przypadków,

- hPMS2 (7p22) - odpowiedzialne za 10 proc. przypadków.



Ryzyko wystąpienia raka jajnika w przypadku tego zespołu szacowane jest ogólnie na ok. 10 proc. rodzin [9].



TESTY GENETYCZNE W OCENIE PREDYSPOZYCJI DO ZACHOROWANIA
NA RAKA PIERSI I JAJNIKA

Na podstawie powyższych danych łatwo zauważyć, jak istotne może być wprowadzenie testów genetycznych do dalszych badań nad dziedziczną formą nowotworów piersi i jajnika. Celem testu genetycznego obejmującego analizę genów BRCA1 i BRCA2 jest określenie dziedzicznych predyspozycji do zachorowań na raka piersi, jajnika i innych narządów. Test ten adresowany jest głównie do:

1) kobiet, szczególnie młodych, u których stwierdzono raka piersi lub jajnika,

2) kobiet z rodzinną historią raka piersi lub jajników,

3) krewnych nosicielek mutacji w tych genach oraz

4) mężczyzn z rakiem piersi lub prostaty i ich krewnych [6].



Testy pozwalające wykryć dziedziczne predyspozycje do zachorowań na raka sutka i jajnika zostały opracowane przez lekarzy z zespołu prof. J. Lubińskiego z Zakładu Genetyki i Patomorfologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Jednak zanim przystąpi się do wykonania testu genetycznego należy ustalić dane rodowodowo-kliniczne. W tym celu pacjent wypełnia odpowiednio przygotowaną ankietę, zawierającą pytania o choroby nowotworowe przebyte przez krewnych. Po wypełnieniu ankiety kwalifikację do wykonania testów genetycznych przeprowadza lekarz, po rozmowie z pacjentem i wyrażeniu przez niego zgody na badania. Należy podkreślić, że lekarz nie może namawiać pacjenta na przeprowadzenie badań - ma to być dobrowolna, w pełni uświadomiona decyzja samego pacjenta. W tym miejscu mogą pojawić się problemy natury psychologicznej. Lekarze często spotykają się z lękiem i poczuciem winy u osób, które konsultują. Boją się one dowiedzieć, że mogą zachorować na nowotwór. Obawiają się, czy będą potrafiły normalnie funkcjonować ze świadomością, że oni sami lub członkowie ich rodziny są w grupie osób o podwyższonym ryzyku zachorowania. Niepewni są także reakcji ze strony otoczenia. Obawiają się braku zrozumienia oraz zmian relacji rodzinnych, towarzyskich i ewentualnie zawodowych [10]. Dlatego też ze względu na dobro pacjenta i pozostałych członków rodziny lekarz prowadzący powinien dokładnie wyjaśnić zainteresowanym, w jakim celu wykonywane są tego rodzaju testy i czemu mają służyć. Zadaniem lekarza jest także wyłonienie osób, dla których wynik testu może być zbyt obciążający. Ze względu na ich dobro powinny one być z takich badań wyłączone.

Zespół prof. J. Lubińskiego proponuje przykładowy sposób typowania rodzin do przeprowadzenia testów genetycznych [11]. Według tego schematu, jeżeli w rodzinie wystąpił jeden przypadek raka, to powinien on być rozpoznany:

a) jako rak piersi - przed 35. rokiem życia,

b) jako rak piersi u mężczyzny w rodzinie,

c) jako rak rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty,

d) jako rak piersi i jajnika u jednej osoby w dowolnym wieku,

e) jako obustronny rak piersi, przy czym jeden z nich musi być rozpoznany przed 50. rokiem życia.



W momencie stwierdzenia dwóch przypadków w rodzinie może to być:

a) jeden rak piesi rozpoznany przed 50. rokiem życia,

b) jeden rak jajnika rozpoznany w dowolnym wieku wśród krewnych I^o,

c) dwa raki piersi (rozpoznane przed 50. rokiem życia) albo dwa raki jajnika (rozpoznane w dowolnym wieku) wśród krewnych I lub II^o w linii męskiej.



Przy występowaniu 3 przypadków w rodzinie:

a) mogą to być trzy raki piersi lub trzy raki jajnika rozpoznane w dowolnym wieku, ale u osób z tej samej strony rodziny,

b) może być to jeden rak piersi lub jajnika rozpoznany u krewnego I lub II^o w linii męskiej (w stosunku do dwóch pozostałych raków).



CO ROBIĆ PO OTRZYMANIU DODATNIEGO WYNIKU TESTU?

Przeprowadzenie testów genetycznych w wytypowanych rodzinach pozwala na zidentyfikowanie osób obciążonych wysokim ryzykiem wystąpienia dziedzicznej formy raka piersi i jajnika. Osoby takie powinny być objęte specjalnym programem badań prewencyjnych, umożliwiającym jak najwcześniejsze rozpoznanie nowotworu oraz badaniami profilaktycznymi obejmującymi kontrolę ginekologiczną.



U osób ze stwierdzonymi mutacjami w genach BRCA1 lub BRCA2 zalecany jest następujący panel badań i działań profilaktycznych [2, 12, 13]:

I. Zalecenia dla kobiet w rodzinie:

a) przeciwwskazane stosowanie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz hormonalnej terapii zastępczej,

b) samokontrola piersi raz w miesiącu,

c) badania lekarskie piersi od 25.-35. roku życia - raz w roku, powyżej 35. roku życia - raz na 6 mies.,

d) USG piersi od 25. roku życia - raz w roku,

e) mammografia od 25.-35. roku życia - raz w roku naprzemiennie z USG piersi,

f) badanie ginekologiczne od 25. roku życia - co 12 mies.,

g) USG przezpochwowe narządu rodnego + badanie poziomu CA-125 w surowicy od 25.-35. roku życia - co 6-10 mies.,

h) do rozważenia przyjmowanie tamoksifenu, profilaktyczna mastektomia oraz po zakończeniu rozrodu profilaktyczna ooforektomia.

II. Zalecenia dla mężczyzn w rodzinie:

a) badanie urologiczne z USG przezodbytniczym od 50. roku życia - raz w roku,

b) badanie poziomu PSA w surowicy od 50. roku życia - raz w roku.



PODSUMOWANIE

Testy genetyczne zajmują kluczową pozycję w określaniu ryzyka zachorowania na dziedziczną formę raka piersi i jajnika. Korzyść z ich przeprowadzania jest dwojaka. Osoby, u których nie wykrywa się mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 uzyskują informację, że ryzyko zachorowania nie różni się u nich znacząco w porównaniu z resztą populacji. Taka sytuacja często wpływa korzystnie na stan psychiczny zarówno samego pacjenta, jak i członków jego rodziny. Nosiciele mutacji mogą być natomiast objęci specjalnym postępowaniem zapobiegawczym. Należy pamiętać, że testy genetyczne są jedynie częścią kompleksowej opieki nad osobami z rodzin o podwyższonym ryzyku zachorowania na raka piersi i jajnika. Można je wykonywać jedynie u pacjentów, którzy mogą być objęci programem działań zapobiegawczych oraz profesjonalną opieką psychologiczną.



PIŚMIENNICTWO

1. Zatoński W, Tyczyński J (red). Epidemiologia nowotworów złośliwych w Polsce w piętnastoleciu 1980-1994. Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa 1997.
2. Lubiński J, Zajączek S, Kładny J i wsp. Współczesna Onkologia 1997; 1: 5-8.
3. Stawicka M, Godlewski D. Współczesna Onkologia 1997; 3: 17-21.
4. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. Science 1994; 266: 66-71.
5. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al. Nature 1995; 378: 789-792. Errata, In: Nature 1996; 379: 749.
6. Kozłowski P, Sobczak K, Jasińska A i wsp. Współczesna Onkologia 1997; 1: 9-11.
7. Steichen-Gersdorf E, Gallion H, Ford D, et al. Am J Hum Genet 1994; 55: 870-875.
8. Gallion H, Smith S. Semin Surg Oncol 1994; 10: 249-54.
9. Persons R. Cancer 1997; 80: 533-6.
10. Reich E, Ostrer H. Genetic Counseling. In: Breast Cancer, D.F. Roses (red.) Churchill Livingstone, Philadelphia 1999; 653-63.
11. Lubiński J, Górski B, Kurzawski G i wsp. Współczesna Onkologia 2000; 4: 186-9.
12. Godlewski D, Kapuścińska M. Współczesna Onkologia 1997; 1: 12-17.
13. Eisen A, Rebbeck TR, Wood WC, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 1980-95.



ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Wojciech Z. Pawlak

Klinika Onkologii z Poradnią

Centralny Szpital Kliniczny

Wojskowa Akademia Medyczna

ul. Szaserów 128

00-909 Warszawa

e-mail: wojpaw@cskwam.mil.pl