The application of transdermal buprenorphine in the treatment of chronic cancer pain

Wprowadzenie i cel pracy
Ból jest jednym z najczęstszych objawów choroby nowotworowej. Dotyczy 18–50% ogółu chorych na nowotwory złośliwe i prawie 75% pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową [1, 2]. Około 40–50% osób zgłaszających ból nowotworowy określa jego natężenie jako średnie lub duże, a 25–30% jako bardzo duże [1]. Pomimo ciągłego doskonalenia metod farmakologicznego leczenia bólu, w tej grupie chorych z różnych przyczyn efektywność działań analgetycznych pozostaje nadal niewystarczająca.
Obecnie jedna z często wybieranych form leczenia bólu nowotworowego to podawanie leków drogą przezskórną, w postaci preparatów o stałej szybkości uwalniania leku do krwiobiegu. Ta droga podawania jest szczególnie polecana w przypadkach utrudnionego połykania ze względu na bezpośredni efekt obecności guza nowotworowego lub też z powodu występowania dysfagii, nudności i/lub wymiotów [3]. Także u chorych bez zaburzeń połykania przezskórne podawanie leków bywa często postępowaniem z wyboru, związanym z minimalizacją objawów niepożądanych [3].
Buprenorfina to półsyntetyczny, silny lek opioidowy dostępny od ponad 30 lat. W terapii bólu nowotworowego o średnim i dużym natężeniu przeważnie stosuje się jednak inne silne opioidy [1, 2, 4]. Częstość wykorzystywania buprenorfiny u pacjentów z tej grupy wydaje się być zbyt mała w odniesieniu do jej faktycznych właściwości [1]. Wbrew początkowym sugestiom mówiącym o występowaniu efektu pułapowego po zastosowaniu tego leku, dzięki badaniom in vitro ustalono, że w dawkach stosowanych w leczeniu bólu u ludzi zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego [1, 2].
Korzystny profil farmakokinetyczny, w połączeniu z brakiem konieczności modyfikacji dawek u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek, oraz zmniejszone ryzyko wywołania depresji oddechowej w porównaniu z innymi silnymi opioidami czynią z buprenorfiny cenną alternatywę dla dużej grupy chorych wymagających terapii silnymi opioidami [2]. Buprenorfina w dawkach stosowanych w analgezji jest obojętna dla systemu immunologicznego [5]. Rzadko powoduje zjawisko tolerancji, co potwierdzono również w długoterminowym, otwartym badaniu obserwacyjnym [4]. Powyższe właściwości wydają się być bardzo korzystne dla chorych wymagających przewlekłej terapii silnymi opioidami, zwłaszcza tych, u których stosowane jest intensywne leczenie onkologiczne.
Według stanowiska panelu ekspertów, powołanego w Marsylii w listopadzie 2007 r. w celu oceny stosowania buprenorfiny podawanej przezskórnie w praktyce klinicznej, lek ten cechuje się m.in.: udokumentowaną i przewidywalną skutecznością, działaniem hamującym hiperalgezję, skutecznością w bólu neuropatycznym, korzystnym profilem bezpieczeństwa, małym ryzykiem wystąpienia depresji ośrodka oddechowego, łatwością podawania i wygodą stosowania [1].
Skuteczność buprenorfiny stosowanej przezskórnie w terapii bólu nowotworowego potwierdzono w licznych badaniach klinicznych [4, 6, 7]. Dalsze próby kliniczne, prowadzone w wyselekcjonowanych grupach chorych, mogą w pełni określić wielokierunkowe efekty stosowania tego leku [8–10].
Celem pracy była ocena skuteczności i tolerancji buprenorfiny podawanej przezskórnie w leczeniu bólu nowotworowego o średnim i dużym nasileniu.

Materiał i metody
Badaniem objęto grupę 74 pacjentów w wieku 40–89 lat (mediana 64,39 ±11,85 roku), mieszkańców Łodzi, z przewlekłym bólem nowotworowym, będących pod opieką poradni medycyny paliatywnej oraz hospicjum domowego. Strukturę rozpoznań w badanej grupie przedstawiono w tab. 1.
Do leczenia bólu stosowano buprenorfinę podawaną przezskórnie. Do terapii uzupełniającej wykorzystywano buprenorfinę podjęzykową, morfinę, tramadol i paracetamol (tab. 2.).
Efekt działania przeciwbólowego oceniano za pomocą trzypunktowej skali oceny werbalnej, klasyfikując go do następujących trzech kategorii: brak efektu przeciwbólowego, efekt mierny i dobry efekt przeciwbólowy.
Wyniki opracowano przy użyciu programu CSS Statistica. Poziom istotności przyjęto jako p < 0,05.

Wyniki
W badanej grupie (74 chorych) było 27 kobiet (36,49%) i 47 mężczyzn (63,51%) (p < 0,01). U pacjentów stosowano buprenorfinę podawaną przez-skórnie w dawkach 35–105 µg/godz. przez 7–401 dni (50,74 ±57,73). U wszystkich chorych zaobserwowano zmniejszenie nasilenia bólu (ryc. 1.), a efekt przeciwbólowy leku oceniono jako dobry u 60 (81,08%) i mierny u 14 osób (18,92%) (p < 0,001).
W obserwowanej grupie bóle przebijające leczono za pomocą tramadolu i paracetamolu, który był zlecany w przypadku chorych stosujących Transtec 35 µg/godz. Chorzy leczeni wyższymi dawkami buprenorfiny podawanej przezskórnie otrzymywali buprenorfinę podjęzykową lub morfinę w postaci tabletek albo ampułek podawanych podskórnie (tab. 2.).
Profilaktyki przeciwzaparciowej wymagało 21 osób (28,38%), u żadnego z chorych nie stosowano postępowania inwazyjnego w postaci wlewek doodbytniczych.
Nudności wystąpiły u 5 (6,77%), a wymioty u 2 chorych (2,70%). Wszyscy badani, u których pojawiły się nudności i wymioty, byli leczeni doraźnie buprenorfiną w postaci podjęzykowej. Nudności i wymioty ustąpiły po lekach przeciwwymiotnych u 4 chorych (5,41%), 1 pacjentka (1,36%) wymagała odstawienia leku. U 3 badanych stwierdzono skórne odczyny uczuleniowe (4,05%), a u jednego z nadmierną potliwością skóry – tendencję do odklejania się plastrów (1,36%). Nie obserwowano innych powikłań związanych ze stosowaną terapią. Częstość występowania objawów niepożądanych przedstawiono w tab. 3. oraz na ryc. 2.

Omówienie
Pozytywny efekt przeciwbólowy buprenorfiny podawanej przezskórnie opisywano wielokrotnie. W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów leczonych w 140 ośrodkach hematologiczno-onkologicznych Schmitz i wsp. uzyskali dobry efekt leczenia bólu nowotworowego tym lekiem u ponad 65% chorych, w porównaniu z 2% chorych wskazujących na lepszy efekt uprzednio stosowanej terapii przeciwbólowej. Ze względu na niesatysfakcjonujący efekt leczenia, w cytowanym badaniu ze stosowania buprenorfiny zrezygnowano u 6,6% chorych [2].
Celem innego badania była ocena długoterminowej skuteczności i tolerancji buprenorfiny podawanej przezskórnie u pacjentów skarżących się na przewlekły ból, których zakwalifikowano z wcześ-niejszych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyło 239 pacjentów. Efekt przeciwbólowy oceniano za pomocą czteropunktowej skali oceny werbalnej, klasyfikując go do następujących czterech kategorii: niezadowalający efekt przeciwbólowy, zadowalający efekt przeciwbólowy, dobry efekt przeciwbólowy i całkowite ustąpienie bólu. Spośród osób uczestniczących w badaniu, 86,6% po zastosowaniu buprenorfiny podawanej przezskórnie ustąpienie bólu określiło jako minimalnie satysfakcjonujące [4].
W obserwowanej grupie połączeniu buprenorfiny podawanej przezskórnie z innymi lekami stosowanymi z powodu bólów przebijających nie towarzyszyły dodatkowe objawy niepożądane. W badaniu Camba i wsp. obserwowano korzystny efekt z łącznego stosowania buprenorfiny podawanej przez-skórnie z tramadolem i paracetamolem [11].
Użycie buprenorfiny podawanej przezskórnie i morfiny podawanej doustnie u pacjentów z bólem przewlekłym w badaniu González-Escalada i Grupy Badawczej nad Opioidami z Hiszpańskiego Towarzystwa Badania Bólu wykazało skuteczność analgetyczną podobną do równoważnych dawek analgetycznych morfiny podawanej doustnie. Zastąpienie morfiny doustnej przez plaster z buprenorfiną nie spowodowało ponownego wystąpienia bólu. Morfina podawana doraźnie była również skuteczna i dobrze tolerowana przez pacjentów [12].
W badaniu Sittl i wsp. stwierdzono wykorzystywanie mniejszych dawek doustnej morfiny u chorych leczonych buprenorfiną podawaną przezskórnie w porównaniu z dawkami morfiny doustnej koniecznymi w przypadku osób leczonych proporcjonalnymi dawkami fentanylu [3].
Częstość objawów niepożądanych w obserwowanej grupie, w odniesieniu do nudności, wymiotów oraz odczynów skórnych, była porównywalna z obserwowanymi w innych badaniach [4, 8].
Liczba zaparć u chorych leczonych buprenorfiną podawaną przezskórnie była porównywalna z częstością zaparć w populacji ludzi zdrowych. Należy podkreślić, że w grupie stosującej buprenorfinę 14% badanych otrzymywało również morfinę. U chorych występowały także inne czynniki ryzyka wystąpienia zaparć, takie jak zaawansowana choroba nowotworowa, ograniczona mobilność i średni wiek chorych ok. 65 lat [13].

Wnioski
1. W obserwowanej grupie buprenorfina podawana przezskórnie pozwalała na dobrą kontrolę bólu.
2. Lek był dobrze tolerowany, a nieliczne objawy niepożądane miały niewielkie nasilenie.
3. Nie stwierdzono pojawienia się dodatkowych działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwbólowych.

Piśmiennictwo
1. Pergolizzi J.V., Mercadante S., Echaburu A.V. i wsp. The role of transdermal buprenorphine in the treatment of cancer pain: an expert panel consensus. Curr Med Res Opin 2009; 25: 1517-1528.
2. Schmitz S., Bruch H.R., Hagen-Aukamp C. Transdermal buprenorphine in patients with cancer-related pain in oncological practice. J App Ther Res 2008; 6: 20-31.
3. Sittl R., Likar R., Poulsen-Nautrup B. Equipotent doses of transdermal fentanyl and transdermal buprenorphine in patients with cancer and non cancer pain: results of the retrospective cohort study. Clin Ther 2005; 27: 25-37.
4. Likar R., Kyser H., Sittl R. Long term treatment of chronic pain with transdermal buprenorphine. Results of open-label multicentre follow up study. Clin Ther 2006; 28: 943-952.
5. Sacerdote P. Opioids and the immune system. Palliat Med 2006; 20 (Suppl 1): S9-15.
6. Sittl R., Nuijten M., Poulsen-Nautrup B. Patterns of dosage changes with transdermal buprenorphine and transdermal fentanyl for the treatment of noncancer and cancer pain: a retrospective data analysis in Germany. Clin Ther 2006; 28: 1144-1154.
7. Sorge J., Sittl R. Transdermal buprenorphine in the treatment of chronic pain: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled study. Clin Ther 2004; 26: 1808-1820.
8. Muriel Villoria C., Pérez-Castejón Garrote J.M., Sánchez Magro I. i wsp. Effectiveness and safety of transdermal buprenorphine for chronic pain treatment in the elderly: a prospective observational study. Med Clin 2007; 128: 204-210.
9. Pace M.C., Passavanti M.B., Grella E. i wsp. Buprenorphine in long-term control of chronic pain in cancer patients. Frontiers in Bioscience 2007; 12: 1291-1299.
10. Koltzenburg M., Pokorny R., Gasser U.E. i wsp. Differential sensitivity of three experimental pain models in detecting the analgesic effects of transdermal fentanyl and buprenorphine. Pain 2006; 126: 165-174.
11. Camba M.A., Rodríguez-López M.J., Muriel C. Buprenorphine TDS in the treatment of chronic nociceptive, neuropathic and cancer-related pain. J App Ther Res 2007; 6: 3-13.
12. Gonzalez-Escalada JR.; The Opioid Study Group of the Spanish Pain Society. Use of buprenorphine and oral morphine in patient with chronic pain. Rev Soc Esp Dolor 2004; Suppl V: 3-10.
13. Sykes N. The pathogenesis of constipation. J Support Oncol 2006; 4: 213-218.