Introduction
The management of moderate to severe pain in cancer patients is based on opioid analgesics therapy combined with co-analgesics administration and non-pharmacological measures application depending on the type of pain and cancer. An essential part of palliative care is appropriate other symptoms treatment, psychosocial and spiritual support and good communication with the patient and family [1, 2]. However, when a given opioid therapy fails opioid switch (OS) is one of possible methods to achieve satisfactory analgesia without intense adverse effects [3]. The rationale of OS is limited cross-tolerance between opioid analgesics, probable different receptors occupation and differences in pharmacodynamics and pharmacokinetics [4]. It is estimated that approximately 60-90% of patients benefit from changing opioids [5]. Opioid switch is indicated when pain is not relieved in spite of escalating opioid doses. In most cases, however, severe adverse effects of opioids are indication for OS [6]. There are no clear guidelines which opioids are best for OS [7]. Methadone seems to be effective when morphine or other opioids fails [8]. However, methadone displays complex pharmacokinetics and its dosing needs significant expertise [9]. Moreover, QT prolongation may lead in some patients to increased risk of arrhythmia [10]. One of the commonly used opioids for moderate to severe pain is oxycodone. A limited clinical experience in switching from high doses of morphine to oxycodone exists. In this scenario problems encountered by clinicians might be choosing an appropriate starting oxycodone dose that provides satisfactory analgesia and tolerable adverse effects. The aim of this case report is to depict a patient with disseminated cancer of unknown primary site who was successfully switched from high dose of controlled-release (CR) morphine to CR oxycodone. Case report
A 71-year-old man was admitted to home hospice due to the progression of cancer. In March 2010 on a computed tomography (CT) scan a cervical tumour (50 mm × 60 mm) with infiltration of the internal jugular vein and common cervical artery was diagnosed. A biopsy revealed squamous cell carcinoma keratodes G1. However, other investigations such as chest x-ray, abdominal ultrasound and laboratory test results were normal and the primary tumour site was unknown. In April 2010 the patient underwent a short course of palliative radiotherapy with a total dose of 30 Gy in ten fractions.
As moderate pain appeared the patient received NSAIDs with increasing doses of CR tramadol up two 150 mg twice daily prescribed by a family physician. In May 2010 the patient was admitted to home hospice due to progressive cachexia and severe pain located in the neck radiating to the occipital region. Tramadol was stopped and substituted with transdermal fentanyl (TF) 25 g/h with amitriptyline 25 mg and diclofenac 100 mg once daily, which provided good analgesia.
In June 2010 positron emission tomography (PET) scan unveiled hyper metabolic cervical lymph nodes and dorsal muscles and numerous active metabolic lesions in the left lung, occipital bone and thoracic spine (Th2). In August 2010 scintigraphy revealed additional lesions in occipital bone, spine (C2 and Th2), and in the middle of clavicle. An -ray unveiled a narrowing space Th1/Th2, atrophy of Th2, compression fracture of Th7, osteoporosis and spondyloarthrosis. Due to pain a single dose (6 Gy) of radiotherapy on the field C2-Th2 was administered and TF dose was increased to 50 g/h and amitryptyline to 50 mg once daily. For a few months pain was effectively controlled with rescue doses of oral morphine.
In January 2011 a local dermatitis at the site of TF application intensified in spite changing TF formulations and antihistamines administration. In February 2011 the patient underwent switch from TF to CR morphine (120 mg daily) with immediate-release (IR) rescue morphine 20 mg, metoclopramide 10 mg t.i.d., diclofenac 75 mg b.i.d., dexamethasone 3 mg and pantoprazol 20 mg once daily, lactulose 15 ml t.i.d. and pamidronate 90 mg every 4 weeks. In scintigraphy new lesions in the whole spine and ribs appeared. The general patient condition deteriorated, morphine dose was increased to 180 mg daily and carbamazepine was added 200 mg o.i.d. then b.i.d.
In April 2011 due to severe pain (NRS 8) a single dose of 6 Gy on C3-Th5 and after 3 weeks doses of 6 Gy on Th4-Th7 and L3-L5 fields were administered. Morphine dose was increased to 240 mg daily (40 mg for breakthrough pain). The patient also received diclofenac 75 mg b.i.d., dexamethasone 2 mg b.i.d., pamidronate 90 mg every 4 weeks, amitryptyline 50 mg before sleep, carbamazepine CR 200 mg b.i.d., pantoprazol 40 mg o.i.d., alprazolam 0.25 mg, metoclopramide 10 mg and lactulose 15 ml (all t.i.d.) and rectal enemas (bowel movement once or twice a week).
His main complain was severe pain (NRS 6-8) in cervical and thoracic spine, depicted as dull, with burning and tingling, intensifying on head and shoulder movements but also without any factors. The general patient condition was poor with significant cachexia, most of the time spend in bed but able to walk at home. Laboratory tests normal (creatinine, electrolytes, blood count) with moderate haemoglobin level 10 g%. Pain was non-responsive to morphine and adjuvants. Regular CR morphine (240 mg daily) was stopped and CR oxycodone started. Morphine to oxycodone dose ratio used in this patient was 4 : 3 indicating the dose of CR oxycodone 180 mg daily; the dose was reduced by 10%, to the starting CR oxycodone daily dose 160 mg (80 mg twice daily). Analgesia was satisfactory (NRS 3-4) with on average one rescue dose of IR morphine 30 mg per day for 6 weeks with improvement in well-being and bowel movements; lactulose and alax (a combination of stimulant herbs in one tablet) were administered with no need of rectal enema. After that period pain intensified and CR oxycodone dose was increased to 100 mg twice daily providing again satisfactory analgesia. No significant adverse effects were present during oxycodone therapy. The patient continued his regimen until seizure episode appearance due to brain metastases and referral to a hospital for further treatment. Discussion
This case report is an example of successful switch from high dose of CR morphine to CR oxycodone during the care of a patient with advanced cancer with unknown primary site and severe pain due to tumour infiltration of cervical and thoracic spine. Pain was associated with local tumour invasion and had mixture bone and neuropathic elements. First, it was necessary to switch from TF to CR morphine due to intense local dermatitis [11]. However, pain did not respond to morphine and adjuvants. The next switch from morphine to oxycodone allowed achieving satisfactory analgesia and less constipation. Oxycodone analgesic efficacy may be associated with its action on opioid receptors [12]. Another explanation may be oxycodone quicker crossing blood-brain barrier [13] and lack of metabolites such as morphine3-glucuronide that may be responsible for ineffective morphine analgesia [14].
Oral oxycodone is step III analgesic ladder opioid recommended by the EAPC (European Association for Palliative Care) as the first choice for moderate to severe pain in cancer patients along with oral morphine and oral hydromorphone [15]. Oxycodone may be also the first opioid administered to opioid-naive patients [16] or used in patients unsuccessfully treated with weak opioids [17]. Oxycodone is also effective in OS when morphine [18] and buprenorphine fails [19].
Few studies considered high doses of oxycodone in cancer pain. Mercadante et al. [20] prescribed CR oxycodone in 212 patients for background analgesia. 129 patients received the dose of less than 120 mg per day (group 1), 43 patients received the dose of 120 to 240 mg daily (group 2) and 40 patients received the dose over 240 mg per day (group 3). Overall, the mean daily dose of oral oxycodone was 141 ±167 mg (range 10-960 mg). The mean daily dose of oral oxycodone was 48.4 ±25 mg, 156.5 ±30.5 mg and 435 ±196 mg in group 1, 2 and 3, respectively. No differences in gender, primary diagnosis and pain mechanism were found. Doses were significantly lower in older patients (p < 0.0005). The mean pain intensity was 2.9 ±1.9; adverse effects were of mild intensity and not related to oxycodone doses. High doses of oxycodone were safe and effective.
Bercovitch and Adunsky [21] retrospectively compared high and low CR oxycodone in 97 consecutive patients with cancer pain. Only 18 (18.55%) patients were treated with a high dose of CR oxycodone (mean 231.1 mg per day). The daily mean CR oxycodone dose was 78.6 mg for all patients. Apart from patients with painful bone metastases who consumed higher oxycodone doses (p = 0.008), a correlation was not found between demographic parameters and the dose range. No differences were observed in sleep quality and mood as a factor of CR oxycodone doses. Survival was not related with CR oxycodone doses. However, patients that were treated with higher CR oxycodone doses maintained Karnofsky scores higher than 40 points most of the time in comparison to patients receiving low dose CR oxycodone. The use of high dose CR oxycodone was safe and efficient and unrelated with shorter survival.
Ferrarese et al. [22] investigated the role and tolerability of high-dose (over 160 mg per day) CR oxycodone for the treatment of cancer (207 patients) and non-cancer pain (20 patients) in a multi-center Italian study. Pain was poorly controlled at baseline with only 18.1% of patients reporting adequate pain relief (NRS < 3.5). All other patients reported uncontrolled pain, with an average NRS of 7.81. At baseline, 47.89% patients had been in pain for up to 3 months, 32.82% for 3-6 months, and 19.19% for more than 6 months. Patients were switched to CR oxycodone monotherapy. The initial dose was individualized for each patient and titrated over 3-4 days until effective analgesia was achieved. Treatment was continued for an average of 37.24 days. The mean NRS (2.85) was obtained with an average CR oxycodone dose of 221.84 mg per day. Typical adverse effects of opioids (constipation, nausea and vomiting) were recorded in 39.64% patients receiving high-dose CR oxycodone and diminished after the first week of treatment and did not cause withdrawal from the study. High-dose CR oxycodone effectively treated moderate to severe cancer and non-cancer pain.
We used oxycodone to morphine dose ratio 3 : 4 as indicated for morphine to oxycodone switch in a clinical study [23], which was successful providing satisfactory analgesia and good tolerance of the treatment. However, the equivalent dose ratio between oral oxycodone and oral morphine may differ from 1 : 1 to 2.3 : 1 [24, 25]. The oral oxycodone to oral morphine ratio may also depend which opioid is given first: when morphine is given first and then switched to oxycodone it is 3 : 4 and when oxycodone is administered first and then switched to morphine it is 2 : 3. In this randomised, double-blind cross-over study the daily doses of morphine and oxycodone after titration were 180 and 123 mg, respectively [23]. As in Poland oxycodone is available only in oral CR formulations, we have to use IR morphine as rescue medication. However, this approach was successful in patients treated with CR oxycodone [26] and our patient received only one daily rescue dose of morphine, which indicates satisfactory analgesia.
After switch to oxycodone constipation intensity decreased. Although comparative studies do not show much difference between morphine and oxycodone with respect to gastrointestinal adverse effects [24], in some studies nausea and vomiting were less common with oxycodone [23, 26] and oxycodone induced more constipation [23]. The change in constipation intensity in our patient might be attributed to addition of alax tablet to lactulose regimen and individual toleration to morphine and oxycodone gastrointestinal adverse effects. Although in our patient OS from morphine to oxycodone was successful other treatment options might be considered. A change from oral to subcutaneous or intravenous of morphine administration route may be used [27]. Other possibilities include a switch from carbamazepine to gabapentin or pregabalin, which do not interact with morphine metabolism, systemic or local use of lignocaine alone or in combination with corticosteroids injection and addition of subanesthetic doses of ketamine to morphine [28].
To conclude successful and safe switch from high dose of CR oral morphine to oral CR oxycodone is feasible. Although OS is usually performed at in-patient units in the patient depicted OS was safely conducted at home with constant monitoring and our patient received only one rescue dose of morphine per day, which indicates satisfacory analgesia. References
1. Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al.; Expert Working Group of the Research Network of the European Association for Palliative Care. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: 587-93.
2. Krajnik M, Wordliczek J, Dobrogowski J. Standardy leczenia bólu u chorego na nowotwór. Terapia 2010; 248-249: 3-9.
3. de Stoutz ND, Bruera E, Suarez-Almazor M. Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancer patients. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 378-84.
4. Hardy JR, Quigley C, Ross JR. Opioid rotation. In: Opioids in Cancer Pain. Davis MP, Glare P, Quigley C, Hardy JR (eds.). 2nd edition. Oxford University Press, Oxford 2009; pp. 301-12.
5. Mercadante S. Opioid rotation for cancer pain: rationale and clinical aspects. Cancer 1999; 86: 1856-66.
6. Mercadante S, Bruera E. Opioid switching: a systematic and critical review. Cancer Treat Rev 2006; 32: 304-15.
7. Leppert W. Postępy w leczeniu farmakologicznym bólu nowotworowego analgetykami opioidowymi. Wspolczesna Onkol 2009; 13: 66-73.
8. Leppert W. The role of methadone in cancer pain treatment – a review. Int J Clin Pract 2009; 63: 1095-109.
9. Ripamonti C, Groff L, Brunelli C, Polastri D, Stavrakis A, De Conno F. Switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain: what is the equianalgesic dose ratio? J Clin Oncol 1998; 16: 3216-21.
10. Leppert W. Methadone cardiotoxicity in pain management – an important issue for clinicians. Clinical medicine insights. Therapeutics 2010; 2: 1-6.
11. Schmid-Grendelmeier P, Pokorny R, Gasser UE, Richarz U. A comparison of the skin irritation potential of transdermal fentanyl versus transdermal buprenorphine in middle-aged to elderly healthy volunteers. Curr Med Res Opin 2006; 22: 501-9.
12. Khotib J, Narita M, Suzuki M, Yajima Y, Suzuki T. Functional interaction among opioid receptor types: up-regulation of - and -opioid receptor functions after repeated stimulation of -opioid receptors. Neuropharmacology 2004; 46: 531-40.
13. Boström E, Simonsson US, Hammarlund-Udenaes M. In vivo blood-brain barrier transport of oxycodone in the rat: indications for active influx and implications for pharmacokinetics/pharmacodynamics. Drug Metab Dispos 2006; 34: 1624-31.
14. Flemming K. The use of morphine to treat cancer-related pain: a synthesis of quantitative and qualitative research. J Pain Symptom Manage 2010; 39: 139-54.
15. King SJ, Reid C, Forbes K, Hanks G. A systematic review of oxycodone in the management of cancer pain. Palliat Med 2011; 25: 454-70.
16. Tessaro L, Bandieri E, Costa G, Fornasier G, Iorno V, Pizza C, Pastacaldi G, Micheletto G. Use of oxycodone controlled-release immediately after NSAIDs: a new approach to obtain good pain control. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 113-21.
17. Leppert W. Role of oxycodone and oxycodone/naloxone in cancer pain management. Pharmacol Rep 2010; 62: 578-91.
18. Riley J, Ross JR, Rutter D, Wells AU, Goller K, du Bois R, Welsh K. No pain relief with morphine? Individual variation in sensitivity to morphine and the need to switch to an alternative opioid in cancer patients. Support Care Cancer 2006; 14: 56-64.
19. Leppert W. Successful switch from transdermal buprenorphine to oral controlled-release oxycodone in a patient with locally advanced prostate cancer: a case report and review of the literature. Wspolczesna Onkol 2011; 15: 186-9.
20. Mercadante S, Ferrera P, David F, Casuccio A. The use of high doses of oxycodone in an acute palliative care unit. Am J Hosp Palliat Med 2011; 24: 242-4.
21. Bercovitch M, Adunsky A. High dose controlled-release oxycodone in hospice care. J Pain Palliat Care Pharmacother 2006; 20: 33-9.
22. Ferrarese F, Becchimanzi G, Bernardo M, et al. Pain treatment with high-dose, controlled-release oxycodone: an Italian perspective. Ther Clin Risk Manag 2008; 4: 665-71.
23. Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997; 73: 37-45.
24. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z, Babul N, Ford I. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998; 16: 3222-9.
25. Shaheen PE, Walsh D, Lasheen W, Davis MP, Lagman RL. Opioid equianalgesic tables: are they all equally dangerous? J Pain Symptom Manage 2009; 38: 409-17.
26. Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. Br J Cancer 2003; 89: 2027-30.
27. Enting RH, Oldenmenger WH, van der Rijt CC, Wilms EB, Elfrink EJ, Elswijk I, Sillevis Smitt PA. A prospective study evaluating the response of patients with unrelieved cancer pain to parenteral opioids. Cancer 2002; 94: 3049-3056.
28. Leppert W. Pain management in patients with cancer: focus on opioid analgesics. Curr Pain Headache Rep 2011; 15: 271-9. Address for correspondence
Wojciech Leppert
Chair and Department of Palliative Medicine
Poznan University of Medical Sciences
Osiedle Rusa 25 A
61-245 Poznań, Poland
tel./fax: +48 61 873 83 03
e-mail: wojciechleppert@wp.pl
Wprowadzenie – zamiana opioidów
Leczenie bólu o nasileniu średnim do dużego u pacjentów chorujących na nowotwory opiera się na podawaniu opioidowych leków przeciwbólowych, stosowanych w skojarzeniu z koanalgetykami oraz środkami niefarmakologicznymi – w zależności od rodzaju bólu oraz typu nowotworu. Kluczowymi elementami opieki paliatywnej są także: właściwe leczenie pozostałych objawów, wsparcie psychospołeczne i duchowe, a także dobra komunikacja z pacjentem i jego rodziną [1, 2]. W przypadku, gdy terapia opioidami nie przynosi pożądanego skutku, jedną z metod skutecznego zmniejszania nasilenia bólu, która nie powoduje zwiększenia liczby działań niepożądanych, jest zamiana opioidów (opioid switch – OS) [3]. Skuteczność OS wiąże się ze zjawiskiem niepełnej tolerancji krzyżowej między analgetykami opioidowymi, prawdopodobnymi różnicami w powinowactwie receptorowym, a także odmiennością w zakresie farmakodynamiki i farmakokinetyki [4]. Szacuje się, że zamiana leków opioidowych przynosi korzyści u ok. 60–90% pacjentów [5]. Zamianę opioidów zaleca się wówczas, gdy u pacjenta nie można osiągnąć uśmierzenia bólu pomimo kolejnego zwiększania dawek opioidów. W większości przypadków jednak głównym wskazaniem do OS są ciężkie działania niepożądane towarzyszące stosowaniu środków opioidowych [6]. Nie ma jasnych wytycznych precyzujących, które opioidy są najbardziej odpowiednie w OS [7]. Metadon jest środkiem skutecznym w razie braku działania morfiny lub innych opioidów [8]. Ze względu na złożoną farmakokinetykę, dawkowanie metadonu wymaga jednak dużego doświadczenia w leczeniu bólu [9]. Wydłużenie odstępu QT u niektórych pacjentów może ponadto zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii [10]. Jednym z opioidów najczęściej stosowanych w zwalczaniu bólu o natężeniu średnim do dużego jest oksykodon. Brakuje jednak szczegółowych danych klinicznych dotyczących zamiany morfiny stosowanej w wysokich dawkach na oksykodon. W tym scenariuszu klinicyści mogą jednak napotykać trudności z dobraniem odpowiedniego schematu dawkowania oksykodonu, który z jednej strony zapewniłby skuteczne uśmierzenie bólu, a z drugiej gwarantowałby bezpieczeństwo terapii pod względem tolerancji działań niepożądanych. Niniejszy opis przypadku dotyczy pacjenta z zaawansowanym nowotworem o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym, u którego pomyślnie zmieniono podawaną w wysokich dawkach morfinę o kontrolowanym uwalnianiu (CR) na oksykodon CR. Opis przypadku
Mężczyznę, 71 lat, przyjęto do hospicjum domowego ze względu na progresję nowotworu. W marcu 2010 r. w badaniu tomograficznym u pacjenta rozpoznano guza szyi (o wymiarach 50 mm × 60 mm) naciekającego w kierunku żyły szyjnej wewnętrznej oraz tętnicy szyjnej wspólnej. Na podstawie biopsji stwierdzono, że jest to rak płaskonabłonkowy, rogowaciejący (G1). Wyniki innych badań (RTG klatki piersiowej, ultrasonografia jamy brzusznej) oraz wyniki analiz laboratoryjnych mieściły się jednak w granicach normy. Nie udało się także ustalić lokalizacji guza pierwotnego. W kwietniu 2010 r. pacjenta poddano krótkiemu cyklowi radioterapii paliatywnej w dawce całkowitej 30 Gy w 10 frakcjach.
W początkowej fazie leczenia pacjent przyjmował niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz zapisany przez lekarza rodzinnego tramadol CR w coraz większych dawkach (maks. 150 mg dwa razy na dobę). W maju 2010 r. pacjent został przyjęty do hospicjum domowego z uwagi na postępujące wyniszczenie oraz silny ból umiejscowiony w obrębie szyi i promieniujący do okolicy potylicznej. Leczenie tramadolem odstawiono i wdrożono przezskórnie podawany fentanyl (TF) w dawce 25 g/h w skojarzeniu z amitryptyliną 25 mg oraz diklofenakiem 100 mg raz na dobę. Uzyskano zadowalający efekt przeciwbólowy.
W czerwcu 2010 r. badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (positron emission tomography – PET) uwidoczniło zmiany hipermetaboliczne w obrębie węzłów chłonnych szyi oraz mięśni grzbietowych, a także liczne aktywne metabolicznie zmiany w lewym płucu, kości potylicznej i piersiowym odcinku kręgosłupa (Th2). W badaniu scyntygraficznym przeprowadzonym w sierpniu 2010 r. stwierdzono obecność kolejnych zmian w kości potylicznej, kręgosłupie (w odcinkach C2 i Th2) oraz środkowej części obojczyka. Na rentgenogramie uwidoczniono zwężenie przestrzeni międzytrzonowej Th1/Th2, zmiany zanikowe w odcinku Th2, złamanie kompresyjne w odcinku Th7, osteoporozę i chorobę zwyrodnieniową kręgosłupa. Ze względu na dolegliwości bólowe zastosowano pojedynczą dawkę (6 Gy) radioterapii w polu C2–Th2. Dawkę TF zwiększono do 50 g/h, a dawkowanie amitryptyliny do 50 mg raz na dobę. Przez kolejne kilka miesięcy ból był skutecznie leczony dawkami ratunkowymi doustnej morfiny.
W styczniu 2011 r., pomimo zmiany preparatu TF oraz podawania leków przeciwhistaminowych, u pacjenta zaobserwowano nasilenie lokalnych zmian skórnych w miejscu aplikacji TF. W lutym 2011 r. u chorego zmieniono leczenie z TF na morfinę CR (w dawce 120 mg na dobę) oraz morfinę o natychmiastowym uwalnianiu (IR) w dawkach ratowniczych 20 mg, metoklopramid 10 mg trzy razy dziennie, diklofenak 75 mg dwa razy dziennie, deksametazon 3 mg oraz pantoprazol 20 mg raz na dobę, laktulozę 15 ml trzy razy dziennie i pamidronat 90 mg co 4 tygodnie. W badaniu scyntygraficznym zidentyfikowano nowe zmiany w obrębie całego kręgosłupa i żeber. Ogólny stan pacjenta uległ pogorszeniu. Dawkę dobową morfiny zwiększono do 180 mg, a także wprowadzono karbamazepinę 200 mg – początkowo raz, a następnie dwa razy dziennie.
W kwietniu 2011 r., z powodu silnego bólu (NRS 8) zastosowano pojedynczą dawkę 6 Gy w polu C3–Th5, a po upływie 3 tygodni kolejne dawki 6 Gy w polach Th4–Th7 i L3–L5. Dawkę morfiny zwiększono do 240 mg na dobę (40 mg w przypadku bólu przebijającego). Pacjentowi podawano również diklofenak w dawce 75 mg dwa razy dziennie, deksametazon w dawce 2 mg dwa razy dziennie, pamidronat w dawce 90 mg co 4 tygodnie, 50 mg amitryptyliny przed snem, karbamazepinę CR w dawce 200 mg dwa razy dziennie, pantoprazol w dawce 40 mg raz dziennie, 0,25 mg alprazolamu, 10 mg metoklopramidu oraz 15 ml laktulozy (wszystkie leki trzy razy dziennie), stosowano także wlewy doodbytnicze (wypróżnienia występowały raz lub dwa razy w tygodniu).
Pacjent skarżył się głównie na silny ból (NRS 6–8) zlokalizowany w odcinku szyjnym i piersiowym kręgosłupa. Ból opisywany był jako tępy, z towarzyszącym pieczeniem i mrowieniem, nasilający się przy ruchach głową i ramionami, jednak odczuwany także w bezruchu. Stan ogólny pacjenta był ciężki, ze znacznym wyniszczeniem. Większość czasu pacjent spędzał w łóżku, jednak był również w stanie poruszać się po domu. Wyniki analiz laboratoryjnych (kreatynina, elektrolity, morfologia krwi) mieściły się w granicach normy. Średni poziom hemoglobiny wynosił 10 g%. Ból był oporny na leczenie morfiną i lekami adiuwantowymi. Regularnie podawaną morfinę CR (240 mg na dobę) odstawiono i wdrożono leczenie oksykodonem CR. Przy zmianie leczenia przyjęto stosunek morfiny do oksykodonu 4 : 3, co dało dawkę dobową oksykodonu CR 180 mg. Dawkę tę obniżono o 10%, uzyskując początkową dawkę dobową oksykodonu CR 160 mg (dwa razy na dobę po 80 mg). Efekt przeciwbólowy był zadowalający (NRS 3–4) przez okres 6 tygodni, przy średnio raz na dobę podawanej dawce ratunkowej morfiny IR 30 mg. Osiągnięto poprawę samopoczucia i przywrócono normalne wypróżnienia (laktuloza i Alax, bez konieczności stosowania wlewów doodbytniczych). Po upływie tego okresu ból się nasilił, w związku z czym dawkę oksykodonu CR zwiększono do 100 mg dwa razy na dobę, po raz kolejny osiągając zadowalające uśmierzenie bólu. Podczas leczenia oksykodonem nie odnotowano ciężkich działań niepożądanych. Pacjent kontynuował ustalony schemat leczenia aż do wystąpienia epizodu drgawkowego wywołanego przerzutami nowotworowymi do mózgu i skierowania pacjenta do szpitala w celu dalszego leczenia. Dyskusja
Niniejszy opis przypadku dotyczy pacjenta, u którego pomyślnie zmieniono leczenie ze stosowanej w wysokich dawkach morfiny CR na oksykodon CR. Opisane są także inne trudności, jakie pojawiły się w trakcie opieki nad pacjentem z zaawansowanym nowotworem o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym i silnymi dolegliwościami bólowymi na skutek naciekania przez guz odcinka szyjnego i piersiowego kręgosłupa. Ból był związany z lokalną obecnością guza i łączył w sobie elementy bólu kostnego i neuropatycznego. W pierwszej kolejności, ze względu na nasilenie lokalnych zmian skórnych, leczenie TF zamieniono na morfinę CR [11]. Ból okazał się jednak oporny na morfinę i stosowane leki adiuwantowe. Kolejna zmiana leczenia, z morfiny na oksykodon, pozwoliła natomiast na osiągnięcie zadowalającego uśmierzenia dolegliwości bólowych oraz lepszej kontroli zaparć. Lepsze działanie przeciwbólowe oksykodonu w porównaniu z morfiną może się wiązać z trybem oddziaływania oksykodonu na receptory opioidowe [12]. Innym wyjaśnieniem może być szybsze przenikanie oksykodonu przez barierę krew–mózg [13] oraz brak metabolitów, takich jak np. morfino-3-glukuronian, który może odpowiadać za brak zadowalającego działania przeciwbólowego morfiny [14].
Doustny oksykodon jest lekiem przeciwbólowym z grupy opioidów, sklasyfikowanym na III stopniu drabiny analgetycznej, zalecanym przez Europejskie Stowarzyszenie Opieki Paliatywnej (European Association for Palliative Care – EAPC) jako opioid pierwszego wyboru w leczeniu bólu o umiarkowanym do silnego natężenia u pacjentów z nowotworami, obok doustnej morfiny i doustnego hydromorfonu [15]. Oksykodon może być również stosowany jako pierwszy opioid u pacjentów uprzednio nieleczonych tymi lekami [16] bądź leczonych słabymi opioidami przy braku efektu [17]. Oksykodon jest również skuteczny w OS, gdy zawodzi morfina [18] i buprenorfina [19].
Jak dotąd niewiele badań dotyczyło stosowania oksykodonu w wysokich dawkach w leczeniu bólu nowotworowego. W badaniu Mercadante i wsp. [20] oksykodon CR przepisano 212 pacjentom jako podstawowy lek przeciwbólowy. Ogółem 129 pacjentów otrzymywało dawkę dobową poniżej 120 mg (grupa I), 43 pacjentów – dawkę dobową od 120 do 240 mg (grupa II), a 40 pacjentów – dawkę dobową powyżej 240 mg (grupa III). Średnia dobowa dawka doustnego oksykodonu wynosiła 141 ±167 mg (zakres dawek 10–960 mg). Średnia dobowa dawka doustnego oksykodonu w poszczególnych grupach (I, II i III) wynosiła odpowiednio 48,4 ±25 mg, 156,5 ±30,5 mg oraz 435 ±196 mg. Nie stwierdzono różnic pod względem płci, rozpoznania pierwotnego ani mechanizmu powstawania bólu. Stosowane dawki były znamiennie niższe u starszych pacjentów (p < 0,0005). Średnie nasilenie bólu wynosiło 2,9 ±1,9. Działania niepożądane miały charakter łagodny i nie były związane ze stosowaną dawką oksykodonu. Według autorów oksykodon w dużych dawkach jest lekiem bezpiecznym i skutecznym.
Bercovith i Adunsky [21] przeprowadzili retrospektywną analizę w celu porównania leczenia wysokimi i niskimi dawkami oksykodonu CR u 97 pacjentów z bólem nowotworowym. Jedynie 18 pacjentów (18,55%) leczono wysokimi dawkami oksykodonu CR (średnia dawka dobowa 231,1 mg). Średnia dobowa dawka oksykodonu CR dla wszystkich pacjentów wynosiła 78,6 mg. Poza pacjentami z bolesnymi przerzutami do kości, u których stosowano wyższe dawki oksykodonu (p = 0,008), nie stwierdzono korelacji między danymi demograficznymi a zakresem dawek. Nie zaobserwowano różnic pod względem jakości snu ani samopoczucia jako czynników dawkowania oksykodonu CR. Nie odnotowano również zależności między czasem przeżycia a dawkowaniem oksykodonu CR. U pacjentów otrzymujących większe dawki oksykodonu CR stan ogólny wg skali Karnofsky’ego był jednak przez większą część okresu leczenia wyższy niż 40 punktów – w przeciwieństwie do pacjentów leczonych niskimi dawkami oksykodonu CR. Stosowanie oksykodonu CR w wysokich dawkach jest bezpieczne i skuteczne, a przy tym nie wiąże się z krótszym czasem przeżycia.
Ferrarese i wsp. [22] w wieloośrodkowym badaniu analizowali skuteczność i tolerancję wysokich dawek (ponad 160 mg na dobę) oksykodonu CR w leczeniu bólu nowotworowego (207 pacjentów) i nienowotworowego (20 pacjentów). W punkcie początkowym badania kontrola bólu była niezadowalająca: zaledwie 18,1% pacjentów określiło stopień uśmierzenia bólu jako wystarczający (NRS < 3,5). Pozostali pacjenci zgłaszali brak uśmierzenia bólu (średni wynik w skali NRS 7,81). W punkcie początkowym badania 47,89% uczestników odczuwało ból do 3 miesięcy; 32,82% – od 3 do 6 miesięcy, a 19,19% – od ponad 6 miesięcy. U uczestników badania leczenie zmieniono na oksykodon CR stosowany w monoterapii. Dawkę początkową zindywidualizowano pod kątem poszczególnych pacjentów, a następnie precyzyjnie dostosowywano przez 3–4 dni aż do osiągnięcia skutecznego działania przeciwbólowego. Leczenie kontynuowano przez średnio 37,24 dnia. Średni wynik w skali NRS 2,85 uzyskano dla średniej dobowej dawki oksykodonu CR wynoszącej 221,84 mg. Typowe działania niepożądane wywoływane przez opioidy (zaparcia, nudności i wymioty) odnotowano u 39,64% pacjentów leczonych wysokimi dawkami oksykodonu CR. Ustąpiły one jednak po upływie pierwszego tygodnia leczenia i nie spowodowały wykluczenia pacjentów z dalszego udziału w badaniu. Wysokie dawki oksykodonu CR okazały się skuteczne w leczeniu bólu o podłożu nowotworowym i nienowotworowym o nasileniu średnim do dużego.
W opisywanym przypadku przyjęto stosunek oksykodonu do morfiny 3 : 4, zgodnie ze wskazaniem dotyczącym zamiany leczenia morfiną na oksykodon zawartym w badaniu klinicznym [23], w którym uzyskano korzystne wyniki, tj. zadowalający efekt przeciwbólowy oraz dobrą tolerancję leczenia. Jednak stosunek równoważnych dawek doustnego oksykodonu do doustnej morfiny może się wahać od 1 : 1 do 2,3 : 1 [24, 25]. Stosunek doustnego oksykodonu do doustnej morfiny może być również uzależniony od tego, który opioid stosowany jest pierwszy. Jeżeli opioidem pierwszego rzutu jest morfina, którą następnie zamienia się na oksykodon, stosunek dawek wynosi 3 : 4. Jeżeli natomiast początkowo stosowane jest leczenie oksykodonem, a następnie morfiną, stosunek dawek wynosi 2 : 3. W krzyżowym badaniu z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, dawki dobowe morfiny i oksykodonu po indywidualnym dostosowaniu dawkowania wynosiły odpowiednio 180 mg i 123 mg [23]. Ponieważ w Polsce oksykodon dostępny jest jedynie w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu (CR), w przypadku konieczności podania przeciwbólowych dawek ratujących niezbędne jest zastosowanie morfiny o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Podejście to jednak okazało się skuteczne u pacjentów leczonych oksykodonem CR [26] oraz u opisywanego w niniejszej pracy pacjenta, któremu podawano jedynie jedną dawkę ratunkową morfiny, co wskazuje na zadowalający efekt przeciwbólowy.
Zamiana na oksykodon pozwoliła także na zmniejszenie nasilenia zaparć. Chociaż badania porównawcze nie wykazują znaczących różnic między morfiną a oksykodonem odnośnie do działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego [24], w niektórych badaniach nudności i wymioty występowały rzadziej w leczeniu oksykodonem [23, 26], natomiast częstsze były zaparcia [24]. Złagodzenie zaparć u opisywanego pacjenta mogło być skutkiem wprowadzenia tabletek Alax do stosowanego leczenia laktulozą oraz indywidualną tolerancją przez pacjenta działań niepożądanych powodowanych przez morfinę i oksykodon.
Chociaż w przypadku opisywanego chorego zamiana opioidów okazała się skuteczna, należy rozważyć inne możliwości leczenia. Jedną z nich jest zmiana drogi podania morfiny z doustnej na podskórną lub dożylną [27]. Inne możliwości obejmują zamianę karbamazepiny na gabapentynę lub pregabalinę, które nie wpływają na metabolizm morfiny, systemowe lub miejscowe podanie lignokainy samodzielnie bądź w połączeniu z iniekcją kortykosteroidów oraz dodanie do morfiny subanestetycznych dawek ketaminy [28].
Podsumowując – skuteczna i bezpieczna zamiana leczenia z wysokich dawek doustnej morfiny CR na doustny oksykodon CR jest możliwa. Chociaż OS zwykle przeprowadza się w warunkach szpitalnych, u opisywanego chorego pomyślnie dokonano jej w warunkach domowycg, stale monitorując stan pacjenta. Uzyskano istotną poprawę pod względem działania przeciwbólowego oraz złagodzenie zaparć, a tym samym podniesienie jakości życia. Piśmiennictwo
1. Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al.; Expert Working Group of the Research Network of the European Association for Palliative Care. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: 587-93.
2. Krajnik M, Wordliczek J, Dobrogowski J. Standardy leczenia bólu u chorego na nowotwór. Terapia 2010; 248-249: 3-9.
3. de Stoutz ND, Bruera E, Suarez-Almazor M. Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancer patients. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 378-84.
4. Hardy JR, Quigley C, Ross JR. Opioid rotation. In: Opioids in Cancer Pain. Davis MP, Glare P, Quigley C, Hardy JR (eds.). 2nd edition. Oxford University Press, Oxford 2009; pp. 301-12.
5. Mercadante S. Opioid rotation for cancer pain: rationale and clinical aspects. Cancer 1999; 86: 1856-66.
6. Mercadante S, Bruera E. Opioid switching: a systematic and critical review. Cancer Treat Rev 2006; 32: 304-15.
7. Leppert W. Postępy w leczeniu farmakologicznym bólu nowotworowego analgetykami opioidowymi. Wspolczesna Onkol 2009; 13: 66-73.
8. Leppert W. The role of methadone in cancer pain treatment – a review. Int J Clin Pract 2009; 63: 1095-109.
9. Ripamonti C, Groff L, Brunelli C, Polastri D, Stavrakis A, De Conno F. Switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain: what is the equianalgesic dose ratio? J Clin Oncol 1998; 16: 3216-21.
10. Leppert W. Methadone cardiotoxicity in pain management – an important issue for clinicians. Clinical medicine insights. Therapeutics 2010; 2: 1-6.
11. Schmid-Grendelmeier P, Pokorny R, Gasser UE, Richarz U. A comparison of the skin irritation potential of transdermal fentanyl versus transdermal buprenorphine in middle-aged to elderly healthy volunteers. Curr Med Res Opin 2006; 22: 501-9.
12. Khotib J, Narita M, Suzuki M, Yajima Y, Suzuki T. Functional interaction among opioid receptor types: up-regulation of - and -opioid receptor functions after repeated stimulation of -opioid receptors. Neuropharmacology 2004; 46: 531-40.
13. Boström E, Simonsson US, Hammarlund-Udenaes M. In vivo blood-brain barrier transport of oxycodone in the rat: indications for active influx and implications for pharmacokinetics/pharmacodynamics. Drug Metab Dispos 2006; 34: 1624-31.
14. Flemming K. The use of morphine to treat cancer-related pain: a synthesis of quantitative and qualitative research. J Pain Symptom Manage 2010; 39: 139-54.
15. King SJ, Reid C, Forbes K, Hanks G. A systematic review of oxycodone in the management of cancer pain. Palliat Med 2011; 25: 454-70.
16. Tessaro L, Bandieri E, Costa G, Fornasier G, Iorno V, Pizza C, Pastacaldi G, Micheletto G. Use of oxycodone controlled-release immediately after NSAIDs: a new approach to obtain good pain control. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 113-21.
17. Leppert W. Role of oxycodone and oxycodone/naloxone in cancer pain management. Pharmacol Rep 2010; 62: 578-91.
18. Riley J, Ross JR, Rutter D, Wells AU, Goller K, du Bois R, Welsh K. No pain relief with morphine? Individual variation in sensitivity to morphine and the need to switch to an alternative opioid in cancer patients. Support Care Cancer 2006; 14: 56-64.
19. Leppert W. Successful switch from transdermal buprenorphine to oral controlled-release oxycodone in a patient with locally advanced prostate cancer: a case report and review of the literature. Wspolczesna Onkol 2011; 15: 186-9.
20. Mercadante S, Ferrera P, David F, Casuccio A. The use of high doses of oxycodone in an acute palliative care unit. Am J Hosp Palliat Med 2011; 24: 242-4.
21. Bercovitch M, Adunsky A. High dose controlled-release oxycodone in hospice care. J Pain Palliat Care Pharmacother 2006; 20: 33-9.
22. Ferrarese F, Becchimanzi G, Bernardo M, et al. Pain treatment with high-dose, controlled-release oxycodone: an Italian perspective. Ther Clin Risk Manag 2008; 4: 665-71.
23. Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997; 73: 37-45.
24. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z, Babul N, Ford I. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998; 16: 3222-9.
25. Shaheen PE, Walsh D, Lasheen W, Davis MP, Lagman RL. Opioid equianalgesic tables: are they all equally dangerous? J Pain Symptom Manage 2009; 38: 409-17.
26. Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. Br J Cancer 2003; 89: 2027-30.
27. Enting RH, Oldenmenger WH, van der Rijt CC, Wilms EB, Elfrink EJ, Elswijk I, Sillevis Smitt PA. A prospective study evaluating the response of patients with unrelieved cancer pain to parenteral opioids. Cancer 2002; 94: 3049-56.
28. Leppert W. Pain management in patients with cancer: focus on opioid analgesics. Curr Pain Headache Rep 2011; 15: 271-9. Adres do korespondencji
Wojciech Leppert
Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Osiedle Rusa 25 A
61-245 Poznań, Polska
tel./faks +48 61 873 83 03
e-mail: wojciechleppert@wp.pl
