Wpływ kolejności wystąpienia mutacji na rozwój nowotworów mieloproliferacyjnych
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 03.03.2015
Źródło: Ortmann CA et al. „Effect of Mutation Order on Myeloproliferative Neoplasms.” N Engl J Med 2015;372:601-12.
Nowotwory mieloproliferacyjne (MPN – myeloproliferative neoplasm) to klonalne choroby komórek macierzystych szpiku charakteryzujące się proliferacją jednej lub więcej linii krwiotworzenia. Należą do nich między innymi: czerwienica prawdziwa (PV – polycythemia vera), nadpłytkowość samoistna (ET – essential thrombocythemia) i pierwotna mielofibroza (PMF – primary myelofibrosis).
Najczęściej spotykana mutacją jest mutacja V617F JAK2 (Janus kinase 2), która występuje w 80-90% PV, 35-45% ET oraz 35-45% PMF. JAK2 to cytoplazmatyczna kinaza tyrozynowa będąca elementem szlaku sygnałowego prowadzącego do aktywacji czynników transkrypcyjnych STAT. Mutacje TET2 (tet methylcytosine dioxygenase) odpowiadają za hipermetylację DNA oraz zaburzenia w różnicowaniu komórek i występują w 4-13% MPN. Uważa się, że nowotwory powstają w wyniku akumulacji zaburzeń genetycznych i ich właściwości wynikają ze sumowania się uszkodzeń poszczególnych genów. Autorzy prezentowanej pracy postanowili sprawdzić, czy kolejność wystąpienia poszczególnych mutacji ma wpływ na chorobę nowotworową.
W badaniu u 246 chorych ze stwierdzoną mutacją V617F JAK2 i rozpoznanym nowotworem mieloproloferacyjnym zdiagnozowano obecność mutacji TET2. Z krwi obwodowej wyizolowano hematopoetyczne komórki macierzyste i metodą sekwencjonowania określono typ mutacji. Na podstawie badania kolonii komórek macierzystych i progenitorowych określono kolejność wystąpienia mutacji TET2 i JAK2. Obecność obu mutacji stwierdzono u 24 chorych – 7 z rozpoznaniem ET, 11 z rozpoznaniem PV i 6 z rozpoznaniem PMF. Klony zawierające jedynie pierwszą mutację były liczniejsze u chorych na czerwienicę prawdziwą (p=0,01) i nadpłytkowość samoistną (p=0,02) w porównaniu do pierwotnej mielofibrozy. Mutacja TET2 wystąpiła jako pierwsza u 12 chorych. U pozostałych 12 chorych, u których pierwsza była mutacja JAK2 było większe prawdopodobieństwo zachorowania na PV niż na ET. Wiązało się to również z większym prawdopodobieństwem wystąpienia zakrzepicy oraz większa wrażliwością komórek na zastosowanie ruxolitinibu in vitro. Z kolei wystąpienie jako pierwszej mutacji TET2 powodowało, ze komórki nabywając mutację JAK2 V617F nie wykazywały zwiększonej ekspresji genów związanych z proliferacją, za którą ta mutacja odpowiada.
Przedstawione badanie daje silne podstawy by sadzić, że kolejność wystąpienia mutacji prowadzących do powstania nowotworów mieloproliferacyjnych wpływa na odpowiedź na terapię celowaną, biologię komórek macierzystych i progenitorowych i ich klonalną ewolucję oraz na ryzyko wystąpienia zakrzepicy u chorych.
W badaniu u 246 chorych ze stwierdzoną mutacją V617F JAK2 i rozpoznanym nowotworem mieloproloferacyjnym zdiagnozowano obecność mutacji TET2. Z krwi obwodowej wyizolowano hematopoetyczne komórki macierzyste i metodą sekwencjonowania określono typ mutacji. Na podstawie badania kolonii komórek macierzystych i progenitorowych określono kolejność wystąpienia mutacji TET2 i JAK2. Obecność obu mutacji stwierdzono u 24 chorych – 7 z rozpoznaniem ET, 11 z rozpoznaniem PV i 6 z rozpoznaniem PMF. Klony zawierające jedynie pierwszą mutację były liczniejsze u chorych na czerwienicę prawdziwą (p=0,01) i nadpłytkowość samoistną (p=0,02) w porównaniu do pierwotnej mielofibrozy. Mutacja TET2 wystąpiła jako pierwsza u 12 chorych. U pozostałych 12 chorych, u których pierwsza była mutacja JAK2 było większe prawdopodobieństwo zachorowania na PV niż na ET. Wiązało się to również z większym prawdopodobieństwem wystąpienia zakrzepicy oraz większa wrażliwością komórek na zastosowanie ruxolitinibu in vitro. Z kolei wystąpienie jako pierwszej mutacji TET2 powodowało, ze komórki nabywając mutację JAK2 V617F nie wykazywały zwiększonej ekspresji genów związanych z proliferacją, za którą ta mutacja odpowiada.
Przedstawione badanie daje silne podstawy by sadzić, że kolejność wystąpienia mutacji prowadzących do powstania nowotworów mieloproliferacyjnych wpływa na odpowiedź na terapię celowaną, biologię komórek macierzystych i progenitorowych i ich klonalną ewolucję oraz na ryzyko wystąpienia zakrzepicy u chorych.
