Występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych w trakcie terapii hormonalnej okresu menopauzy (menopausal hormone therapy – MHT) w postaci np. zawału serca, udaru mózgu czy zakrzepicy żył głębokich (deep vein thrombosis – DVT) to jedna z podstawowych przyczyn niestosowania lub odstawiania tej terapii u kobiet, pomimo istnienia ewidentnych wskazań (głównie w postaci nasilonych objawów zespołu klimakterycznego).
Jest to o tyle istotne, że:
• z jednej strony, duża część kobiet menopauzalnych wymagająca MHT jest obciążona czynnikami ryzyka zakrzepowo-zatorowego (zarówno w układzie tętniczym, jak i żylnym) i znajduje się w grupie o zwiększonym ryzyku wystąpienia zakrzepicy;
• z drugiej zaś, badania (na dużych populacjach kobiet) dotyczące wpływu MHT na hemostazę świadczą o:
– zwiększeniu ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej,
– zwiększeniu częstości udarów mózgu,
– niekorzystnym wpływie tej terapii (m.in. zwiększenie liczby zawałów serca) na układ krążenia w grupie starszych kobiet po menopauzie (> 60. roku życia) [1–3].
Trzeba jednak od razu dodać, że powtórna analiza najgłośniejszego w ostatnich latach badania dotyczącego MHT, jakim było Women’s Health Initiative (WHI), wyraźnie wskazuje na rolę wieku i wieku menopauzalnego (czyli czasu, jaki upłynął od wystąpienia menopauzy) w generowaniu ryzyka zakrzepowo-zatorowego w układzie krążenia przez egzogenne steroidy płciowe [4]. W powyższym badaniu stosowano doustną MHT w postaci skoniugowanych estrogenów końskich (conjugated equine estrogens – CEE) w połączeniu lub nie z octanem medroksyprogesteronu (medroxyprogesterone acetate – MPA), a główne wyniki tej powtórnej analizy były następujące:
• u kobiet w wieku menopauzalnym poniżej 10 lat HR (hazard ratio) dla IHD (ischemic heart disease) wyniósł 0,76 (przy 95% CI: 0,50–1,16), w grupie 10–19 lat po menopauzie – 1,10 (95% CI: 0,84–1,45), dla wieku menopauzalnego 20 lat i powyżej – 1,28 (95% CI: 1,03–1,58), p dla trendu wynosiło 0,02;
• obliczone absolutne zwiększenie ryzyka IHD dla kobiet do 10 lat po menopauzie było ujemne (zmniejszenie ryzyka!) i wyniosło –6/10 000 osób/rok, dla pozostałych grup kobiet (odpowiednio 10–19 i ł 20 lat po menopauzie) było już dodatnie, wynosząc odpowiednio 4/10 000 osób/rok i 17/10 000 osób/rok;
• w przedziale wiekowym 50–59 lat HR dla IHD wyniósł 0,93 (95% CI: 0,65–1,33), a absolutne zwiększenie ryzyka (ujemne!) obliczono na –2/10.000 osób/rok; w przedziale 60–69 lat HR i absolutne zwiększenie ryzyka wynosiły odpowiednio 0,98 (95% CI: 0,79–1,21) i –1/10 000 osób/rok, a w przedziale 70–79 lat 1,26 (95% CI: 1,00–1,59) i 19/10 000 osób/rok; p dla trendu wyniosło 0,16;
• hormonalna terapia okresu menopauzalnego zwiększyła ogólne ryzyko udaru mózgu (HR = 1,32; 95% CI: 1,12–1,56); ryzyko to nie zależało ani od wieku, ani czasu, jaki upłynął od ostatniej miesiączki;
• zaobserwowano nieznamienną statystycznie tendencję do wpływu MHT na całkowitą śmiertelność kobiet, przy HR najkorzystniejszym (równym 0,70) w grupie 50–59 lat, a w grupach 60–69 i 70–79 lat wynoszącym odpowiednio 1,05 i 1,14; p dla trendu wyniosło 0,06.
Na podstawie tych wyników wyciągnięto trzy podstawowe wnioski:
• kobiety, które rozpoczynały stosowanie MHT w terminie bliskim menopauzy, miały tendencję do mniejszego ryzyka IHD w porównaniu ze zwiększonym ryzykiem tej choroby u kobiet stosujących MHT, będących dawno po menopauzie, lecz trend ten nie spełnił kryterium znamienności statystycznej;
• podobny, niezamienny trend obserwowano dla śmiertelności całkowitej, choć ryzyko udaru mózgu było zwiększone niezależnie od wieku menopauzalnego;
• powyższe dane powinno się brać pod uwagę przy kwalifikowaniu kobiet do krótkoterminowej MHT celem leczenia u nich objawów wypadowych.
Z jednej strony, powyższe wyniki muszą cieszyć, z drugiej zaś powstaje od razu pytanie – a co z grupą starszych kobiet menopauzalnych (powyżej 60. roku życia i/lub ponad 10 lat po menopauzie) – czy nie ma dla niej bezpiecznej MHT? Odpowiedź na to pytanie nie jest prosta, gdyż do tej pory nie ma wyników dużych badań typu RCT (randomized controlled trial) dotyczących ww. problemu.
Badacze nie ustają jednak w poszukiwaniach maksymalnie bezpiecznej MHT, która byłaby jak najlepiej dostosowana do indywidualnych potrzeb pacjentki (tzw. tailored therapy) – różnicuje się m.in. drogi podania hormonów, redukuje się ich dobowe dawki, poszukuje się i wprowadza nowe rodzaje progestagenów.
Na tym tle niezwykle korzystnie prezentuje się tibolon – specyficzny tkankowo, syntetyczny steroid o unikalnym na polu opieki menopauzalnej powinowactwie do trzech rodzajów receptorów – estrogenowego, progesteronowego i androgenowego [5].
Przypomnijmy, w chwili obecnej głównymi wskazaniami do leczenia tibolonem są nasilone objawy wypadowe oraz osteoporoza menopauzalna. Uważa się, że jest on dobrą alternatywą dla klasycznej estrogenowo-progestagenowej MHT, szczególnie gdy u kobiet wymagających leczenia hormonalnego występuje zwiększone ryzyko wystąpienia raka sutka (tibolon należy do grupy SEEM), plamienia z dróg rodnych podczas klasycznej MHT, obniżone libido (wyraźna przewaga nad MHT estrogenowo-progestagenową), nasilone zmiany zanikowe pochwy, brak satysfakcji z seksu oraz (wyraźne) obniżenie jakości życia (quality of life – QoL). Kompleksowe działanie tibolonu na organizm kobiet, poprzez aktywację wszystkich trzech rodzajów receptorów dla steroidów płciowych, w możliwie pełny sposób reguluje bowiem pomenopauzalne zaburzenia hormonalne, co skutkuje podwyższeniem QoL [6–8].
Istnieją także przesłanki, że lek ten winno się preferować w przypadku występowania u kobiet czynników ryzyka oraz chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiedza na temat wpływu tibolonu na hemostazę i układ krążenia nie jest tak powszechna, jak w przypadku klasycznej MHT estrogenowo-progestagenowej, a krążące opinie są często mylne. Dostępne informacje świadczą natomiast wyraźnie o tym, że tibolon różni się od klasycznej MHT w swym działaniu na naczynia, krzepnięcie i fibrynolizę oraz czynniki ryzyka chorób naczyniowych.
Tibolon a profil lipidowy i markery zapalenia
Po 12 mies. terapii tibolonem doszło do korzystnego z punktu ryzyka chorób sercowo-naczyniowych zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów (podczas gdy doustna MHT – CEE + MPA – zmniejszyła tylko stężenie cholesterolu) [9]. Tibolon zmniejszył wyraźnie stężenie cholesterolu i zwiększył nieznacznie stężenie białek ostrej fazy (C-reactive protein – CRP) również w grupie menopauzalnych kobiet z nadciśnieniem tętniczym [10]. Poza tym tibolon zmniejsza również stężenie HDL, nie zmieniając jednocześnie niekorzystnie wartości współczynnika AIP (atherogenic index of plasma) będącego logarytmem (triglicerydy [mmol/l]/HDL-C [mmol/l]) [11]. Wpływ tibolonu na markery zapalne mające znaczenie w patologii układu krążenia przypomina najbardziej doustną MHT – po 6 mies. terapii tibolon, podobnie jak CEE + MPA, spowodował zwiększenie stężeń CRP oraz zmniejszenie stężenia czynnika martwicy nowotworów a (tumour necrosis factor a – TNF-α). Ponadto, czego nie obserwowano w przypadku wspomnianej doustnej MHT, doszło pod jego wpływem do zmniejszenia stężenia czynnika wzrostu hepatocytów (hepatocycte growth factor – HGF) – tibolon wydaje się więc mieć nieco korzystniejszy wpływ na ww. trzy niezależne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [12].
Tibolon a układy krzepnięcia i fibrynolizy
Tibolon stosowany u kobiet po menopauzie korzystniej wpływa na fibrynolizę niż klasyczna doustna MHT (złożona ze skoniugowanych estrogenów końskich i octanu medroksyprogesteronu) – po 12 mies. terapii tibolonem zaobserwowano wzrost aktywności t-PA oraz spadek aktywności PAI-1 [9]. Ci sami badacze stwierdzili, że po roku terapii grupa stosująca tibolon charakteryzuje się wyższymi stężeniami białka S i TFPI oraz wyższym APCR (activated protein C resistance) niż grupa z CEE + + MPA. Pod wpływem tibolonu doszło do znamiennego zwiększenia APCR. W badaniu tym tibolon powodował mniej farmakologicznych zmian w krzepnięciu krwi niż doustna MHT oraz wykazał potencjalnie korzystny wpływ na APCR [13]. Również w najnowszym badaniu włoskim, gdzie porównywano działanie tibolonu i estrogenowo-progestagenowej MHT (przezskórny estradiol + doustny MPA), stwierdzono korzystniejsze działanie tibolonu, który indukował homogenny, antyzakrzepowy profil – zmniejszenia stężenia fibrynogenu i czynnika VII, zwiększenie stężenia plazminogenu i zmniejszenie stężenia lipoproteiny (a) [Lp(a)] [1] (w tym samym czasie MHT spowodowała zwiększenie stężenia fibrynogenu, czynnika VII i plazminogenu, stężenie Lp(a) nie uległo zmianie). Co ważne, tibolon nie zmniejszał stężenia AT III, co obserwuje się często w trakcie (głównie doustnej) MHT [14]. Potwierdzają to wyniki badaczy greckich, w których roczna terapia tibolonem nie miała wpływu na stężenia endogennych inhibitorów krzepnięcia (AT III, białko C i białko S), natomiast różne typy MHT powodowały w tym czasie niekorzystne z punku widzenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych zmniejszenie ww. parametrów. Terapia złożona CEE + MPA zmniejszyła stężenia wszystkich trzech naturalnych antykoagulantów, CEE zmniejszyły stężenie AT III i białka C, podawanie estradiolu wraz z octanem norethisteronu (NETA) (E2 + NETA) spowodowało spadek AT III [15]. Bezpieczniejszy profil zakrzepowy tibolonu wykazano również w Norwegii, gdzie porównywano go z doustną MHT (1 mg E2 + 0,5 mg NETA lub 2 mg E2 + 1 mg NETA) – tibolon wywołał znaczniejsze zmniejszenie stężenia czynnika VII, zwiększenie stężenia TFPI, zwiększenie stężenia białka S i choć stwierdzono niewielkie zmniejszenie stężeń AT III i białka C, było ono zdecydowanie mniejsze niż w przypadku MHT [16]. Również we wcześniejszych badaniach wykazano bezpieczniejszy profil tibolonu w stosunku do doustnej MHT – tibolon nasilał fibrynolizę (m.in. znaczniejsze zwiększenie stężenia plazminogenu i kompleksów plazminogen-antyplazminogen – PAP) i w mniejszym stopniu wpływał na krzepnięcie (m.in. zmniejszenie aktywności czynnika VII) [17].
Tibolon a naczynia krwionośne
Sześć miesięcy terapii tibolonem u kobiet po menopauzie (n = 19) korzystnie wpłynęło na stan naczyń tętniczych, co przejawiło się spadkiem PI i RI w tętnicach ramieniowych (wykonywano stymulację ww. naczyń tętniczych za pomocą bodźców przekrwiennnych) [18]. Tibolon korzystnie wpływa również na stan śródbłonka naczyń kobiet menopauzalnych (n = 36). Po 6 i 12 mies. terapii tibolonem odnotowano znamienny spadek VCAM-1, ICAM-1 i E-selektyny – molekuł adhezyjnych biorących udział w procesach aterogenezy [19].
Tibolon a choroba niedokrwienna i zawał serca
W badaniu na modelu zwierzęcym (małpy Cynomolgus po owariektomii) stwierdzono, że tibolon zmniejszał częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego. Zaobserwowano redukcję obniżenia odcinka ST pod wpływem dobutaminy: w grupie otrzymującej niskie dawki tibolonu (ekwiwalent dawki 1,25 mg) o 33%, w grupie otrzymującej wysokie dawki tibolonu (ekwiwalent dawki 2,5 mg) o 25% – dla porównania w grupie otrzymującej CEE (ekwiwalent dawki 0,626 mg) redukcja wyniosła 23%, a w przypadku podawania terapii złożonej (CEE + MPA) efektu tego nie obserwowano w ogóle. Sugeruje to możliwość bezpośredniego, korzystnego (tu: antyischemicznego) działania tibolonu na myocardium [20].
Z badania z końca lat 90. XX w. przeprowadzonego w Wielkiej Brytanii wynika, że tibolon ma korzystne, antyischemiczne właściwości w stosunku do mięśnia sercowego kobiet z rozpoznaną IHD – było to badanie z udziałem niewielkiej grupy kobiet menopauzalnych (n = 10), w którym przed zastosowaniem tibolonu i po 24 godzinach od podania leku (2,5 mg per os) wykonywano EKG wysiłkowe. Stwierdzono, że po jednorazowym podaniu tibolonu początek pojawienia się cech niedokrwienia w EKG (tu: obniżenie odcinka ST) wydłużył się średnio o 102 sekundy (p = 0,022), a bóle dławicowe podczas wysiłku pojawiały się średnio o 31 s później (p = 0,038) [21]. Powyższe spostrzeżenia potwierdza późniejsze badanie włoskie, podczas którego stwierdzono, że 6-miesięczna terapia tibolonem poprawia ukrwienie mięśnia sercowego u kobiet po menopauzie (n = 26) z IHD [22].
Stosowanie tibolonu w starszej grupie kobiet po menopauzie nie miało wpływu na zwiększenie ryzyka choroby niedokrwiennej serca [23]. W dużym, kohortowym badaniu duńskim, na podstawie informacji pochodzących z krajowej bazy danych z lat 1995–2001 od wszystkich zdrowych kobiet po menopauzie (n = 698 098; wiek 51–69 lat; 4947 nowych przypadków zawału serca) stwierdzono, że tibolon – w przeciwieństwie do ciągłej, doustnej MHT – nie zwiększa ryzyka zawału serca [24]. W brytyjskim badaniu kohortowym (z 2006 r.; 4537 przypadków zawału serca u 2,62 mln kobiet/rok) przeprowadzonym na podstawie danych z UK General Practice Research Database stwierdzono natomiast, że stosowanie tibolonu, podobnie jak i różnych typów estrogenowo-progestagenowej MHT, jest związane ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia i ciężkości przebiegu ostrego zawału serca, co sugeruje protekcyjny wpływ ww. terapii na serce [25].
Tibolon a udar niedokrwienny mózgu
Udar niedokrwienny mózgu stanowi poważny problem zdrowotny dla kobiet menopauzalnych:
• w Stanach Zjednoczonych jest to trzecia co do częstości przyczyna zgonów kobiet;
• jego częstość po menopauzie dramatycznie wzrasta – w przedziale wiekowym 50–59 lat wynosi 0,6–0,8/1000 kobiet/rok, a po 60. roku życia powyżej 2/1000 kobiet/rok (przy czym dla kobiet 65–74-letnich jest to już 4,2/1000 kobiet/rok i (aż!) 11,3/1000 kobiet/rok w przedziale 75–84 lat) [26].
Naturalny przebieg tej choroby i odległe wyniki leczenia są gorsze u kobiet niż u mężczyzn, a profilaktyka za pomocą niskich dawek kwasu acetylosalicylowego skuteczna (czego nie obserwuje się u mężczyzn). Uważa się, że MHT jest (niestety) – oprócz m.in. palenia papierosów, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, czy otyłości – czynnikiem ryzyka udaru mózgu u kobiet. I tak w badaniu WHI zarówno estrogenowo-progestagenowa MHT, jak i sama estrogenoterapia spowodowały znamienne statystycznie zwiększenie ryzyka udaru mózgu: HR dla terapii CEE/MPA wyniósł 1,41 (95% CI: 1,07–1,85), a dla samych CEE – 1,39 (95% CI: 1,10–1,77) [27]. Alternatywą dla MHT, szczególnie w przypadku istnienia czynników ryzyka udaru mózgu, może być tibolon.
W dużym, kohortowym badaniu przeprowadzonym w Kanadzie na populacji kobiet 50–79-letnich nie stwierdzono znamiennie statystycznego zwiększenia ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu u kobiet stosujących tibolon w stosunku do kobiet nieleczonych – RR = 1,08 (95% CI: 0,8–1,44). Jednocześnie zaobserwowano zwiększenie ryzyka udaru zarówno w przypadku stosowania samych estrogenów – RR = 1,26 (95% CI: 1,10–1,45), jak i typowej estrogenowo-progestagenowej MHT – RR = 1,19 (95% CI: 1,05–1,36) [28]. W badaniu LIFT, wieloośrodkowym badaniu typu RCT na dużej grupie starszych kobiet po menopauzie (n = 4538, w wieku 60–85 lat) stwierdzono natomiast, że tibolon powoduje zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu (ryzyko względne wyniosło 2,19; 95% CI: 1,14–4,23; p = 0,02). Trzeba dodać, że w badaniu tym tibolon znacząco zmniejszył ryzyko złamań kręgosłupa (ryzyko względne – 0,55; 95% CI: 0,41–0,74; p < 0,001), złamań pozakręgowych (ryzyko względne – 0,74; 95% CI: 0,58 – 0,93; p = 0,01), ryzyko raka sutka (ryzyko względne – 0,32; 95% CI: – 0,13–0,80; p = 0,02) oraz ryzyko raka jelita grubego (ryzyko względne – 0,31; 95% CI: – 0,10–0,96; p = 0,04), a stosowany był w dawce 1,25 mg/dobę (średnio) przez 34 mies. [23].
Tibolon a żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Terapia hormonalna okresu menopauzy, głównie poprzez dylatacyjny wpływ na naczynia żylne oraz zmniejszenie aktywności endogennych inhibitorów krzepnięcia (AT III, białko S), niekorzystnie wpływa na ryzyko wystąpienia DVT, zwiększając je 2–3-krotnie. Wzrost ryzyka jest szczególnie wysoki w pierwszym roku terapii, po czym nieco spada, lecz cały czas utrzymuje się na podwyższonym poziomie [29]. O tym, jak na układ żylny i ryzyko wystąpienia DVT wpływa tibolon, wiadomo natomiast zdecydowanie mniej. W jednym z nielicznych badań dotyczących ww. tematyki oceniano wpływ 6-miesięcznej terapii tibolonem na funkcję komórek śródbłonka żył kobiet menopauzalnych (mierzono średnicę żył grzbietu ręki za pomocą żylnej pletyzmografii okluzyjnej, wykonując kolejno infuzje z noradrenaliny, bradykininy, L-NMMA oraz nitroprusydku sodu) – stwierdzono, że terapia ta poprawia parametry zależnej od endotelium wazodylatacji żylnej, co świadczy o pozytywnym wpływie tibolonu na funkcje śródbłonka żył u kobiet [30]. Potwierdzają to ostatnie badania, w których tibolon stosowany w starszej grupie kobiet po menopauzie nie zwiększał ryzyka wystąpienia DVT [23].
Podsumowując, korzystny wpływ tibolonu na układ krążenia i hemostazę kobiet menopauzalnych sprawia, że jego stosowanie w grupie kobiet będących co najmniej rok po menopauzie, w szczególności zaś w grupie kobiet starszych, wymagających przewlekłego leczenia hormonalnego, staje się jak najbardziej zasadne, lek ten stanowi dobrą alternatywę dla klasycznej estrogenowo-progestagenowej MHT.
Piśmiennictwo
1. Daly E, Vessey MP, Hawking MM, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977-80.
2. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, et al. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischaemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1243-9.
3. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease; the Papworth HRT atherosclerosis study. BJOG 2002; 109: 1056-62.
4. Rossouw JE, Prentice RL, Mason JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: 1465-77.
5. Smith C, O’Malley B. Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor regulators. Endocr Rev 2004; 25: 45-71.
6. Garefalakis M, Hickey M. Role of androgens, progestins and tibolone in the treatment of menopausal symptoms: a review of the clinical evidence. Clin Interv Aging 2008; 3: 1-8.
7. Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, et al.; LISA study investigators. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med 2008; 5: 646-56.
8. Pasqualini JR. Differential effects of progestins on breast tissue enzymes. Maturitas 2003; 46 (Suppl 1): S45-54.
9. Skouby S, Sidelman JJ, Nilas L, et al. The effect of continuous combined conjugated equine estrogen plus medroxyprogesterone acetate and tibolone on cardiovascular metabolic risk factors. Climacteric 2008; 11: 489-97.
10. Engin-Ustun Y, Ustün Y, Türkcüogˇlu I, et al. Short-term effect of tibolone on C-reactive protein in hypertensive postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet 2009; 279: 305-9.
11. Christodoulakos GE, Lambrinoudaki IV, Economou EV, et al. Differential effect of hormone therapy and tibolone on lipids, lipoproteins, and the atherogenic index of plasma. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47: 542-8.
12. Sezer Ozer K, Erenus M, Yoldemir T. The impact of tibolone and hormone therapy on serum C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha and hepatocyte growth factor in postmenopausal women. Climacteric 2009; 12: 66-71.
13. Skouby SO, Sidelmann JJ, Nilas L, Jespersen J. A comparative study of the effect of continuous combined conjugated equine estrogen plus medroxyprogesterone acetate and tibolone on blood coagulability. Hum Reprod 2007; 22: 1186-91.
14. Perrone G, Capri O, Galoppi P, et al. Effects of either tibolone or continuous combined transdermal estradiol with medroxyprogesterone acetate on coagulatory factors and lipoprotein (a) in menopause. Gynecol Obstet Invest 2009; 68: 33-9.
15. Keramaris NC, Christodoulakos GE, Lambrinoudaki IV, et al. The differential effect of estrogen, estrogen-progestin and tibolone on coagulation inhibitors in postmenopausal women. Climacteric 2007; 10: 400-7.
16. Eilertsen AL, Sandvik L, Mowinckel MC, et al. Differential effects of conventional and low dose oral hormone therapy (HT), tibolone, and raloxifene on coagulation and fibrinolysis. Thromb Res 2007; 120: 371-9.
17. Winkler UH, Altkemper R, Kwee B, et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on parameters in the clotting cascade: a multicenter, double-blind, randomized study. Fertil Steril 2000; 74: 10-9.
18. Carranza-Lira S, Cuan-Martínez JR, Rosales-Ortíz S. Brachial artery responses in menopausal women using tibolone. Int J Gynaecol Obstet 2008; 101: 43-6.
19. Cicinelli E, Ranieri G, Maffei S, et al. Long-term effects of tibolone on circulating levels of vascular cell adhesion molecules and E-selectin in postmenopausal women. Fertil Steril 2006; 86: 899-904.
20. Williams JK, Hall J, Anthony MS, et al. A comparison of tibolone and hormone replacement therapy on coronary artery and myocardial function in ovariectomized atherosclerotic monkeys. Menopause 2002; 9: 41-51.
21. Lloyd GW, Patel NR, McGing EA, et al. Acute effects of hormone replacement with tibolone on myocardial ischaemia in women with angina. Int J Clin Pract 1998; 52: 155-7.
22. Campisi R, Camilletti J, Mele A, et al. Tibolone improves myocardial perfusion in postmenopausal women with ischemic heart disease: an open-label exploratory pilot study. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 559-64.
23. Cummings SR, Ettinger B, Delman PD, et al.; LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008; 359: 697-708.
24. Lo/ kkegaard E, Andreasem AH, Jacobsen RK, et al. Hormone therapy and risk of myocardial infarction: a national register study. Eur Heart J 2008; 29: 2660-8.
25. de Vries CS, Bromley SE, Farmer RD. Myocardial infarction risk and hormone replacement: differences between products. Maturitas 2006; 53: 343-50.
26. Lobo RA. Menopause and stroke and the effects of hormonal therapy. Climacteric 2007; 10 (Suppl 2): 27-31.
27. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the women’s health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.
28. Renoux C, Dell’aniello S, Garbe E, Suissa S. Hormone replacement therapy use and the risk of stroke. Maturitas 2008; 61: 305-9.
29. Peverill RE. Hormone therapy and venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003; 17: 149-64.
30. Ceballos C, Ribes C, Amado JA, et al. Venous endothelial function in postmenopausal women after six months of tibolone therapy. Maturitas 2001; 39: 63-70.
