Results of treatment of disseminated breast cancer carried out in Greatpoland Cancer Center

WSTĘP


Leczenie chorych na raka piersi w stadium rozsiewu (M1) ma charakter najczęściej paliatywny. Średni czas przeżycia od wykrycia przerzutów w udokumentowanych doniesieniach nie przekracza 3 lat [1]. Okazuje się jednak, że u niektórych chorych udaje się powstrzymać postęp choroby przez okres wielu lat, zapewniając dobrą jakość życia. Dotyczy to szczególnie chorych z komórkami guza zawierającymi receptory estrogenowe i z przerzutami innymi niż w narządach wewnętrznych [1]. W pewnej grupie chorych poddanych skojarzonemu leczeniu wysokodawkową chemioterapią z następowym przeszczepem szpiku można uzyskać wieloletnią remisję. U większości chorych udaje się jednak jedynie okresowo powstrzymać rozwój choroby, a leczeniem pragniemy zmniejszyć dokuczliwe objawy i podwyższyć jakość życia (quality of live).

Objawy dowodzą często znacznego rozwoju choroby; podczas regularnych i dokładnych badań okresowych możemy wykryć przerzuty bezobjawowe. Nie udowodniono jednak dotąd wpływu wczesnego wykrycia przerzutów na wydłużenie czasu przeżycia [1, 2, 3].

W momencie wykrycia przerzutów zawsze należy ocenić ich zaawansowanie oraz potwierdzić rozpoznanie badaniem histopatologicznym. Do rutynowych zalecanych badań, oprócz badania klinicznego, należą rentgenogramy klatki piersiowej, badania krwi, scyntygrafia kości i USG lub KT jamy brzusznej. Zalecanie jest również oznaczenie poziomu markerów CEA i CA 15-3 w okresie leczenia i po jego zakończeniu w celu oceny postępu choroby i skuteczności leczenia [1].



MATERIAŁ I METODY


W latach 1983-1987 w Wielkopolskim Centrum Onkologii leczono 92 chore na raka piersi w stadium M1. Stanowiło to 10,5 proc. (92/878) chorych poddanych analizie w 5-letnim okresie obserwacji. Z analizy wyłączono chore z pierwotnie zaawansowanym rakiem piersi (chore zdyskwalifikowane do zabiegu chirurgicznego) oraz chore, u których pierwotnym niepowodzeniem była wznowa miejscowa lub drugi nowotwór piersi.

Wiek chorych w momencie zachorowania na raka piersi wahał się od 29 do 74 lat, średnio 51,5 lat, w momencie wykrycia pierwszych przerzutów wynosił średnio 56,4 lat. Największą grupę stanowiły chore w przedziale wiekowym 41-50 (n=28 chorych) i 51-60 lat (n=33 chorych). Większość chorych leczona była metodą skojarzoną cytostatykami i/lub hormonami oraz paliatywną radioterapią.

Wyniki leczenia i dane pacjentek opracowano na podstawie retrospektywnej analizy historii chorób i przeprowadzonej katamnezji. Grupę poddano 5-letniej obserwacji.



WYNIKI


W tabeli 1. przedstawiono częstość występowania przerzutów w zależności od wieku chorych w momencie rozpoznania raka piersi. Przerzuty wykryto w okresie do 5 lat od zakończenia leczenia ogniska pierwotnego w 65/92 przypadkach (70,7 proc.), w 57/92 przypadkach (n= 62,0 proc.) przerzuty wykryto w ciągu pierwszych trzech lat obserwacji. W 27 przypadkach rozpoznano je w okresie dłuższym niż 5 lat (29,3 proc.). W 6 przypadkach okres bezobjawowej obserwacji był dłuższy niż 10 lat.

Pierwszym umiejscowieniem wykrytych przerzutów był najczęściej kościec (n= 41 chorych), następnie płuca (n= 22) (tab. 2.).

Rozpoznanie histopatologiczne ogniska pierwotnego ustalano na podstawie badania materiału operacyjnego. Największą grupę stanowiły chore z rozpoznaniem adenocarcinoma (w tym partim solidum, partim desmoplasticum, partim papillare) – 34 chore (n= 37,0 proc.) oraz z rozpoznaniem ca solidum – 32 chore (n= 34,8 proc.). W pierwszej grupie czas do wystąpienia przerzutów był dłuższy (powyżej 5 lat – 17 chorych, 50 proc.) niż w drugiej (powyżej 5 lat – 4 chore, 12,5 proc.).

Metody leczenia ogniska pierwotnego były bardzo zróżnicowane i zależały od zaawansowania w momencie rozpoznania oraz od wyniku badania histopatologicznego. Nie stwierdzono zależności pomiędzy długością okresu do wystąpienia przerzutów a metodą leczenia ogniska pierwotnego.

Oceniono zależność pomiędzy liczbą zajętych węzłów chłonnych a okresem do wystąpienia przerzutów (tab. 3.). W grupie 34 chorych z czteroma i więcej zajętymi węzłami chłonnymi pachowymi, tylko w 4 przypadkach okres ten był dłuższy niż 5 lat (11,8 proc.), w przypadku braku zajęcia węzłów (n= 22 chore) w 10 przypadkach wykryto przerzuty po 5 latach obserwacji (45,5 proc.).

W tabeli 4. przedstawiono czas przeżycia w zależności od wieku chorej. 7 chorych (7,6 proc.) przeżyło 5 lat od momentu wykrycia zmian przerzutowych. Średni okres przeżycia w całej grupie wyniósł 13,5 miesiąca. 67,4 proc. chorych żyło krócej niż 2 lata od momentu rozpoznania przerzutów. Żadna z chorych w wieku poniżej 40 lat nie przeżyła dłużej niż 3 lata od rozpoczęcia leczenia przerzutów.

Metody leczenia przerzutów przedstawione w tabeli 5. były bardzo zróżnicowane, dlatego nie można dokonać analizy porównawczej. Dawki leków, wielkość dawek całkowitych w radioterapii, rodzaj hormonoterapii uzależnione były od aktualnej sytuacji klinicznej.

W tabeli 6. przedstawiono długość przeżycia w zależności od umiejscowienia pierwszych przerzutów. W analizie pominięto fakt, że z reguły po pewnym okresie choroba ulegała dalszemu uogólnieniu. Zwraca uwagę równomiernie rozłożony okres przeżycia w przypadku rozpoznania pierwszych przerzutów w kośćcu oraz fakt przeżycia 3 chorych z przerzutami do płuc dłużej niż 3 lata. Również w jednym przypadku chorej z przerzutami do CUN okres przeżycia był długi i wynosił 45 miesięcy.

Ze względu na wielkość grupy badanej nie dokonano analizy statystycznej.



OMÓWIENIE WYNIKÓW


Większość chorych na raka piersi, u których wykrywamy przerzuty, ma zajęty chorobą jeden lub dwa narządy (umiejscowienia). Wraz z rozwojem choroby dochodzi do rozsiewu i zajęcia innych narządów i okolic [4]. Najczęstszym umiejscowieniem przerzutów (poza zajęciem skóry przez niektórych autorów wliczanym do tej grupy) są węzły chłonne pachowe i nadobojczykowe oraz kości [2, 5]. W następnej kolejności są płuca i wątroba [6]. Czasami pierwszym umiejscowieniem przerzutów jest mózgowie [7].

Chorzy z przerzutami umiejscowionymi w tkankach miękkich rokują lepiej niż chorzy z pierwszymi przerzutami do kości lub narządów trzewnych [8]. Zajęcie mózgowia rokuje najgorzej [9]. Liczba zajętych narządów lub okolic jest istotnym czynnikiem rokowniczym – im mniej tym lepsze rokowanie [10]. Ponadto chorzy z guzem zawierającym receptory estrogenowe i progesteronowe lepiej reagują na hormonoterapię oraz chemioterapię [11].

Rak piersi w stadium przerzutów jest chorobą heterogeniczną o zróżnicowanym przebiegu klinicznym i odpowiedzi na leczenie. Podstawowym leczeniem pozostaje leczenie ogólnoustrojowe, w niektórych przypadkach istotne znaczenie ma wycięcie zmiany lub radioterapia z odpowiednim marginesem. Wśród takich wskazań wymienia się umiejscowienie przerzutów w mózgowiu, guzy uciskające rdzeń, zagrażające złamanie patologiczne kręgu, naciekanie opłucnej lub osierdzia z zagrażającą niedodmą płuca lub tamponadą serca [1].

Hormonoterapia jest leczeniem zalecanym w pierwszej kolejności ze względu na słabsze działania uboczne. Chorymi szczególnie dobrze reagującymi na hormony są chorzy z długim okresem bezobjawowego przeżycia oraz z przerzutami innymi niż w narządach trzewnych [12]. Skuteczność tego leczenia podwyższa istotnie obecność receptorów estrogenowych i progesteronowych [13-15]. Około 2/3 chorych reaguje na leczenie hormonalne, odpowiedź oceniamy po mniej więcej 3-4 miesiącach ze względu na powolną reakcję [10]. Średni okres odpowiedzi wynosi 1 do 2 lat, wpływ na jego długość ma umiejscowienie przerzutów (najlepiej reagują guzy tkanek miękkich, następnie guzy kości) oraz gęstość receptorów hormonalnych (13-15). U chorych przed menopauzą stosuje się kastrację hormonalną (goserelin) lub napromienianiem, rzadziej chirurgiczną. Leczeniem z wyboru u chorych po menopauzie jest leczenie tamoksyfenem, a w przypadku progresji lekami drugiego rzutu są inhibitory aromatazy lub octan megestrolu [17].

Chemioterapia jest leczeniem z wyboru chorych przed menopauzą, przy umiejscowieniu przerzutów w narządach miąższowych oraz przy szybkim wzroście guza [1]. Najczęściej stosuje się schematy wielolekowe (CMF, FAC, FEC, schemat Coopera), w przypadku progresji schematy zawierające paclitaksel, docetaksel i vinorelbinę (tab. 7.). Niektóre cytostatyki podawane pojedynczo w wysokich, maksymalnie tolerowanych dawkach są również skuteczne [18, 19]. Zamiast doxorubicyny stosuje się coraz częściej epirubicynę ze względu na mniejszą kardiotoksyczność [20]. Optymalny okres leczenia cytostatykami jest nieustalony i zależy w znaczącym stopniu od nasilenia objawów ubocznych. Najczęściej leczymy cytostatykami do czasu uzyskania największej remisji guza, plus jeszcze jeden cykl celem stabilizacji efektu [1].

Oprócz obserwowania remisji guza niemniej ważne jest zachowanie jakości życia chorej [21].

Coraz częściej stosowaną metodą leczenia jest chemioterapia wysokimi dawkami leków z podawaniem czynników krwiotwórczych (GM-CSF oraz autologiczne komórki pnia uzyskane ze szpiku lub z krwi obwodowej). Leczenie to stosuje się u chorych, którzy odpowiedzieli na pierwotne leczenie cytostatykami. W jednym z pilotowych badań uzyskano 20 proc. 5-letnich bezobjawowych przeżyć w tej grupie chorych [22]. Chorzy ci jednak byli poddani selekcji – do leczenia wybrano grupę w stosunkowo dobrym stanie ogólnym i z niewielką liczbą przerzutów. Skuteczność tej metody wymaga więc potwierdzenia w badaniach prospektywnych.

Omawiana przez nas grupa chorych była bardzo niejednorodna i leczona w zróżnicowany sposób. W większości przypadków pierwsze przerzuty wykryto w okresie do trzech lat obserwacji (w 62,0 proc. przypadków). Na uwagę zasługuje fakt pojawienia się przerzutów aż w 27 przypadkach (29,3 proc.) po pięciu latach od chwili zakończenia leczenia ogniska pierwotnego. Potwierdza to doniesienia innych autorów o konieczności częstych badań kontrolnych nie tylko w okresie pierwszych pięciu lat obserwacji, ale do końca życia. Podobnie do wyników wielu innych doniesień, również w naszej grupie chorych najczęstszym miejscem przerzutów był kościec, następnie płuca. W analizie pominęliśmy fakt częstego uogólnienia się choroby w większości przypadków w trakcie obserwacji.

Rozpoznanie histopatologiczne stawiane w tym okresie nie odpowiada dzisiejszej nomenklaturze wg WHO, niemniej warto zwrócić uwagę na różnicę w długości przeżycia bezobjawowego w przypadku adenocarcinoma (> 5 lat – 50 proc. chorych) i carcinoma solidum (> 5 lat – 12,5 proc. chorych). Nie stwierdziliśmy zależności pomiędzy długością okresu do wystąpienia przerzutów a metodą leczenia ogniska pierwotnego. Metody te były bardzo zróżnicowane i dotyczyły nieporównywalnych grup chorych. Stwierdziliśmy istotną różnicę pomiędzy liczbą zajętych węzłów chłonnych a długością okresu do wystąpienia przerzutów. W grupie chorych z czteroma i więcej zajętymi węzłami, tylko w 11,8 proc. przypadków przerzuty pojawiły się po 5 latach obserwacji, w grupie chorych z niezajętymi węzłami chłonnymi w 45,5 proc. przypadków wykryto przerzuty po pięciu latach obserwacji.

7 chorych przeżyło 5 lat od momentu wykrycia zmian przerzutowych, co można uznać za dowód na potrzebę doboru właściwego leczenia w tej grupie chorych. Z tej grupy u 4 chorych rozpoznano pierwsze przerzuty w kośćcu, u dwóch w węzłach chłonnych nadobojczykowych i u jednego w płucach. Jedna z chorych z przerzutami w płucach przeżyła 45 miesięcy. Młody wiek (poniżej 40 lat) był czynnikiem rokowniczo niekorzystnym – nikt z tej grupy nie przeżył powyżej 5 lat od rozpoznania przerzutów. 67,4 proc. chorych żyło krócej niż 2 lata od rozpoznania przerzutów.

Nasze wyniki dowodzą, że chorym na raka piersi w stadium rozsiewu można wydłużyć życie stosując dostępne dziś metody leczenia. Części chorych można nawet przedłużyć życie o ponad 5 lat.



WNIOSKI


∙ Leczenie ogólnoustrojowe w skojarzeniu ze stosowaniem radioterapii chorych na raka piersi z przerzutami odległymi, pozwala na istotne wydłużenie przeżycia części chorych.

∙ Zajęcie 4 i więcej węzłów chłonnych pachowych w momencie rozpoznania raka piersi, wpływa na krótszy okres do wystąpienia przerzutów.

∙ W okresie obserwacji dłuższym niż 5 lat od zakończenia leczenia ogniska pierwotnego nadal istnieje wysokie ryzyko pojawienia się przerzutów. Chore te wymagają ścisłej kontroli onkologicznej do końca życia.

∙ Najczęstszym miejscem pojawienia się przerzutów raka piersi jest kościec, jednocześnie u chorych z takim umiejscowieniem przerzutów istnieje duże prawdopodobieństwo długotrwałego przeżycia.


PIŚMIENNICTWO

1. Dickson RB, Lippman MF. Breast cancer. W: Cancer Principles and Practice of Oncology, DeVita VT Jr, Hellmann S, Rosenberg SA. 5^th Edition, Lippincott, Philadelphia 1997; 1541-1616.

2. Tomin R, Donegan W. Screening for recurrent breast cancer: its effectiveness and prognostic value. J Clin Oncol 1987; 5: 62.

3. Hayes D, Mesa-Tejada R, Papsidero L, et al. Prediction of prognosis in primary breast cancer by detection of a high molecular weight mucin-like antigen using monoclonal antibodies DF3, F36/22, and CU18: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 1991; 9: 1113.

4. Amer M. Chemotherapy and pattern of metastases in breast cancer patients. J Surg Oncol 1982; 19: 101.

5. Kamby C, Dirksen H, Vejborg I, et al. Incidence and methodologic aspects of the occurrence of liver metastases in recurrent breast cancer. Cancer 1987; 59: 1524.

6. Zinser J, Hortobagyi G, Buzdar A, et al. Clinical course of breast cancer patients with liver metastases. J Clin Oncol 1987; 5.

7. Sparrow G, Rubens R. Brain metastases from breast cancer: clinical course, prognosis, and influence on treatment. Clin Oncol 1981; 7: 291.

8. Leone B, Romero A, Rabinovich M, et al. Stage IV breast cancer: clinical course and survival of patients with osseous versus extraosseous metastases at initial diagnosis. Am J Clin Oncol 1988; 11: 618.

9. Olson M, Chernik N, Posner J. Infiltration of the leptomeninges by systemic cancer: a clinical and pathologic study. Arch Neurol 1974; 30: 1222.

10. Falkson G, Gelman R, Falkson C, et al. Factors predicting for response, time to treatment failure, and survival in women with metastatic breast cancer treated with DAVTH: a prospective Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1991; 9: 2153.

11. Howell A, Defriend D, Robertson J, et al. Response to a specific antioestrogen (ICI 182780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet 1995; 345: 29.

12. Brufman G. Prognostic factors affecting response to aminoglutethimide in advanced breast cancer. Anticancer Res 1993; 13: 1235.

13. Brooks S, Saunders D, Singhakowinta A, et al. Relation of tumor content of estrogen and progesterone receptors with response of patients to endocrine therapy. Cancer 1980; 46: 2775.

14. Dao T, Nemoto T. Steroid receptors and response to endocrine ablations in women with metastatic cancer of the breast. Cancer 1980; 46: 2779.

15. Bezwoda W, Esser J, Dansey R, et al. The value of estrogen and progesterone receptor determinations in advanced breast cancer. Cancer 1991; 68: 867.

16. Degenshein G, Bloom N, Tobin E. The value of progesterone receptor assays in the management of advanced breast cancer. Cancer 1980; 46: 2789.

17. Santen R, Worgul T, Samojlik E, et al. A randomized trial comparing surgical adrenalectomy with aminoglutethimide plus hydrocortisone in women with advanced breast cancer. N Engl J Med 1981; 305: 545.

18. Seidman A, Hudis C, Norton L. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience with paclitaxel in the treatment of breast cancer: from advanced disease to adjuvant therapy. Semin Oncol 1995; 22: 108.

19. Holmes F. Update: the M. D. Anderson Cancer Center experience with paclitaxel in the management of breast carcinoma. Semin Oncol 1995; 22: 9.

20. Robert J. Epirubicin: clinical pharmacology and dose-effect relationship. Drugs 1993; 45: 20.

21. Jassem J. Uogólniony rak sutka. W: Rak sutka, Jassem J (red.), Springer PWN, Warszawa 1998; 321-337.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr n. med. Janusz Skowronek

I Oddział Radioterapii Ogólnej

Wielkopolskie Centrum Onkologii

ul. Garbary 15

61-866 Poznań