Zagadnienia molekularno-kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego

1. Wprowadzenie

Postępy w biologii molekularnej doprowadziły do wyodrębnienia nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumors – GIST) jako oddzielnego typu nowotworu pochodzenia mezenchymalnego oraz opracowania terapii uważanej za model terapii ukierunkowanej molekularnie w nowotworach litych [1, 2]. Współcześnie GIST to najczęstsze nowotwory mezenchymalne przewodu pokarmowego [3]. Stanowią one obecnie również model nowoczesnej wiedzy na temat roli onkogennych mutacji kinaz białkowych w procesie kancerogenezy oraz leczeniu celowanym molekularnie nowotworów litych. W większości GIST stwierdza się aktywujące, somatyczne, wzajemnie wykluczające się mutacje dwóch genów: KIT i receptora  płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor receptor- – PDGFRA), które stanowią wczesne zdarzenia onkogenne w rozwoju GIST [4–6].
Pod względem cytogenetycznym GIST charakteryzują się utratą chromosomów (14, 22, krótkie ramię chromosomu 1). W agresywnych lub zaawansowanych GIST stwierdza się utratę kolejnych chromosomów: 13, 15 i 18, a także częściowe delecje regionów chromosomów 9p i 11p oraz nadmiar regionów 5p i 8q [7, 8]. W regionach chromosomu 9p21 znajdują się geny CDKN2A (p16INK4A i p14ARF) oraz CDN2B (p15INK4B), których inaktywacja wiąże się z większą agresywnością komórek GIST. Wydaje się, że agresywny przebieg GIST i progresja choroby wiążą się z gromadzeniem charakterystycznych zaburzeń cytogenetycznych [8]. Według Corlessa [6] szlak zaburzeń genetycznych stwierdzanych podczas progresji GIST obejmuje pierwotnie mutację KIT lub PDGFRA, następnie delecję 14q, delecje 22q, 1p, 11p, 9p i nagromadzenie 8q, 17q. Z kolei Gunawan i wsp. [9] sugerują, że w GIST występują 3 główne szlaki rozwoju na poziomie cytogenetycznym rozpoczynane przez -14q, -1p lub -22q.
Charakterystyczną cechą molekularną GIST jest aktywacja KIT – receptora dla czynnika komórek macierzystych (receptor dla czynnika komórek pnia; stem-cell factor – SCF), lub PDGFRA [6, 10]. Oba białka odgrywają rolę przezbłonowych receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej i należą do podklasy III rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych [6]. Ich nadekspresja jest związana z somatycznymi mutacjami, które prowadzą do stałej i niezależnej od liganda autofosforylacji kinaz receptorowych KIT lub PDGFRA [4–6, 10] (tabela I). Prowadzi to do zmian konformacji receptora i przekazania sygnału do wewnątrzkomórkowych szlaków, takich jak PI3K/AKT,...


Pełna treść artykułu...