Health risks in menopausal women with polycystic ovary syndrome

Wstęp

Mimo iż pierwszy kliniczny opis zespołu policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) jest powszechnie przypisywany Steinowi i Leventhalowi (1935 r.), to jednak pierwsze pisemne doniesienie na temat tego schorzenia pochodzi z 1721 r., kiedy to włoski naukowiec Antonio Vallisneri obserwował „młode kobiety, umiarkowanie otyłe i niepłodne, z dwoma większymi od normalnych jajnikami, nierównymi i błyszczącymi, białawymi, podobnymi do gołębich jaj” [1]. Ten opis brzmi uderzająco podobnie do kobiet z otyłością i upośledzoną płodnością, u których rozpoznaje się PCOS.

W 1921 r. Achard i Theirs udowodnili związek między hiperandrogenizmem oraz insulinoopornością w swoich badaniach nad „brodatymi cukrzyczkami” [2].

Dopiero w roku 1935 Stein i Leventhal połączyli objawy takie jak brak miesiączek z występowaniem jajników policystycznych. Ponadto zauważyli również występowanie w tych przypadkach maskulinizacji [3].

Kilka przypadków, jakkolwiek nie wszystkie, opisanych przez Steina i Leventhala związane było z nadwagą u tych kobiet. We wszystkich siedmiu opisanych przez tych autorów przypadkach próby leczenia zaburzeń owulacji i miesiączkowania z użyciem estrogenów nie powiodły się, więc zastosowano resekcję klinową jajników. Wszystkie z tych kobiet zaczęły normalnie miesiączkować, ponadto dwie zaszły w ciążę. Obecnie leczenie operacyjne PCOS należy do rzadkości, jednakże niektóre ośrodki nadal stosują laserową kauteryzację jajników policystycznych jako metodę prowadzącą do wywołania owulacji [4].

Bardzo wiele zmieniło się w ciągu ostatnich 80 lat w sposobie rozumienia, diagnozowania i leczenia PCOS.

Aktualnie PCOS jest najczęstszym zaburzeniem hormonalnym spotykanym u kobiet w wieku rozrodczym. Stosując popularne tzw. kryteria rotterdamskie, PCOS rozpoznaje się u 15% populacji [5, 6].

Zespół ten obejmuje szerokie spektrum objawów związanych z zaburzeniami jajników.

Od 1990 r. obowiązywały kryteria rozpoznania ustalone przez National Institute of Health (NIH), od roku 2003 ustalono kryteria rozpoznawania PCOS jako tzw. kryteria rotterdamskie (The Rotterdam ESHRE/ASRM – sponsored PCOS consensus workshop group), a w 2006 r. The Androgen Excess Society (AES) zaproponowało nowe kryteria, które jednak nie zostały jeszcze powszechnie zaadaptowane do praktyki [6–8]. Wymienione kryteria rozpoznania PCOS przedstawiono w tabeli I.

Patogeneza

Biorąc pod uwagę mnogość objawów obserwowanych w PCOS oraz brak jednoznacznych kryteriów diagnostycznych, należy przyjąć, że czynników wywołujących omawianą endokrynopatię jest więcej niż jeden.

Do tej pory patomechanizm PCOS nie został ostatecznie wyjaśniony. Za jedną z rozpatrywanych przyczyn tych zaburzeń przyjmuje się pierwotnie występującą nieprawidłową regulację cytochromu P450c17α [6, 9, 10]. Zaburzenie regulacji nieprawidłowego metabolizmu androgenów pozostaje w ścisłej zależności ze zwiększonym stężeniem hormonu luteinizującego (luteinizing hormone – LH) i hiperinsulinemią. Panuje przekonanie, że duże stężenie insuliny może wpływać na jajnik jak gonadotropina, powodując hiperandrogenizm. Gonady kobiet z PCOS poza testosteronem produkują także w dużych ilościach jego prekursor – androstendion. Czynnościowy hiperandrogenizm w PCOS nie jest więc jedynie pochodzenia jajnikowego. Zwiększone stężenie LH jest wynikiem wzrostu częstości pulsów tego hormonu, prowadzącego do nadczynności komórek śródmiąższowych oraz komórek tekalnych w jajnikach.

Istnieją dowody, że nadczynność komórek śródmiąższowych jest także wynikiem działania cytokin (mediatorów zapalenia) takich jak: insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (insulin-like growth factor-1 – IGF-1), nabłonkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor – EGF), płytkowy czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor – PDF), czynnik fibroblastów (fibroblast growth factor – FGF), czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α) [9].

W konsekwencji powyższych dysregulacji PCOS charakteryzuje się nieprawidłowo przebiegającym procesem folikulogenezy. Dochodzi do nagromadzenia dużej liczby antralnych pęcherzyków jajnikowych w obrębie zrębu jajnika, w których przeważa produkcja androgenów w komórkach tekalnych, razem z upośledzoną aromatyzacją do estrogenów. Zwiększona produkcja androgenów blokuje selekcję pęcherzyka dominującego oraz powoduje zanik pęcherzyków [6, 9, 10].

Brak pęcherzyka dominującego jest przyczyną anowulacji, czego konsekwencją jest brak przeciwstawnego do estrogenów działania progesteronu. Prowadzi to do przewlekłego hiperestrogenizmu. Całkowity brak złuszczania endometrium przy ciągłym proliferacyjnym działaniu estrogenów stwarza zagrożenie rozrostem błony śluzowej macicy [11].

Od prawie 30 lat wiadomo, że istotną rolę w powstawaniu hiperandrogenizmu obserwowanego w PCOS odgrywają insulinooporność i hiperinsulinemia [12]. Hiperinsulinemia zwiększa aktywność podwzgórzowego generatora pulsów LH, pośrednio nasilając jajnikową produkcję androstendionu. Duże stężenia insuliny zmniejszają również wątrobową syntezę białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG), co zwiększa stężenie biodostępnego testosteronu. Również sama insulina może zwiększać produkcję androgenów w jajniku w sposób bezpośredni. Podłożem insulinooporności jest nadmierna fosforylacja serynowa receptora insulinowego. Zaobserwowano, że fosforylacja serynowa cytochromu P450c17α może nasilać aktywność enzymów syntetyzujących androgeny w jajniku. Istnieje zatem hipoteza, że insulinooporność i hiperandrogenizm wynikają ze wspólnego defektu genetycznego prowadzącego do zwiększonej aktywności kinazy serynowej – enzymu odpowiadającego za fosforylację receptora insulinowego [13].

U ponad połowy kobiet z PCOS występuje otyłość lub nadwaga. Tkanka tłuszczowa jest niezwykle ważnym gruczołem endokrynnym. Jej znaczenie rośnie w sytuacjach jej nadmiaru lub też niedoboru. Adipocyty wydzielają cytokiny miejscowe (adipokiny), tj. IGF-1, EGF, PDF, FGF, TNF-α, które modulują insulinowrażliwość tkanek i mogą być bardzo ważnym ogniwem łączącym otyłość, objawy PCOS, cukrzycę, choroby układu krążenia, a także przewlekły stan zapalny [14–16].

Zagrożenia zdrowotne w okresie menopauzy u pacjentek z rozpoznanym zespołem policystycznych jajników

Częstość występowania PCOS w populacji kobiet po menopauzie ocenia się na ok. 6,6% [17].

Pierwsze zaburzenia pojawiające się w tym okresie u kobiet z PCOS to typowe zmiany metaboliczne, do których należą: otyłość, insulinooporność, cukrzyca typu 2, nieprawidłowy profil lipidowy, a także nadciśnienie tętnicze [18].

Ograniczona liczba długoterminowych badań oceniających ryzyko wystąpienia wymienionych zmian u kobiet w okresie menopauzy, u których rozpoznano PCOS, nie pozwala na jednoznaczną ocenę stopnia ryzyka pojawienia się poszczególnych zaburzeń w tej endokrynopatii. U kobiet z PCOS obserwuje się około cztero- do sześciokrotne zwiększenie częstości występowania cukrzycy oraz nadciśnienia tętniczego, a także czterokrotne zwiększenie częstości występowania choroby wieńcowej serca [17].

Poza zaburzeniami metabolicznymi u kobiet z PCOS w okresie przedmenopauzalnym obserwuje się większe stężenie androgenów, a mniejsze stężenie SHBG, co skutkuje wzrostem bioaktywności androgenów. Konsekwencją tych zaburzeń jest późniejszy wiek wystąpienia menopauzy u tych kobiet [18].

W 2008 r. Fenton i Panay opublikowali artykuł, w którym zwrócili uwagę na brak standardów postępowania u kobiet z PCOS po okresie menopauzy, nazywając taki stan rzeczy „medyczną czarną dziurą”. Autorzy zwrócili uwagę, że postępowanie z kobietami z rozpoznanym PCOS do końca życia powinno uwzględniać leczenie powikłań metabolicznych, ponieważ istnieje udowodniony związek między PCOS i zespołem metabolicznym. Wspominają również w cytowanej pracy, że kobiety te wymagają bardziej aktywnego podejścia, obejmującego wykonanie doustnego testu tolerancji glukozy (oral glucose tolerance test – OGTT) i profilu lipidowego [19].

Podczas warsztatów ESHRE/ASRM powstały dwa szeroko cytowane stanowiska eksperckie, które koncentrowały się na diagnostyce PCOS (2004 r.) oraz postępowaniu w niepłodności (2008 r.) [6, 20].

Najnowszy, III konsensus ESHRE/ASRM (2012 r.) podsumowuje aktualny stan wiedzy w zakresie różnych aspektów zdrowia kobiet z rozpoznanym PCOS. W cytowanym raporcie poruszono istotne zagadnienia dotyczące ogólnego stanu zdrowia kobiet w okresie dojrzewania, w wieku rozrodczym oraz w okresie menopauzy.

Na podstawie III konsensusu ESHRE/ASRM można wyodrębnić poniższe obszary zagrożeń.



Profil lipidowy



U pacjentek z PCOS w okresie przekwitania stwierdza się zaburzenia profilu lipidowego szczególnie sprzyjające miażdżycy. Zaburzenia te charakteryzują się zwiększeniem stężenia trójglicerydów i cholesterolu całkowitego. Obserwuje się zwiększony udział cholesterolu frakcji lipoprotein małej gęstości (low density lipoprotein – LDL) przy zmniejszonym stężeniu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (high density lipoprotein – HDL). Taki profil lipidowy stwierdzono zarówno u szczupłych, jak i otyłych kobiet, u których występował hiperandrogenizm. Liczne badania potwierdziły, że głównym czynnikiem wpływającym negatywnie na profil lipidowy jest najprawdopodobniej insulinooporność [21, 22].



Otyłość



Istnieje duża różnorodność w częstości występowania nadwagi [wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) 25–30 kg/m2] i otyłości (BMI > 30 kg/m2) w populacji kobiet z PCOS. Najwyższa częstość występowania otyłości jest opisywana w USA oraz Australii (61–76%). Zwykle jest to otyłość typu brzusznego. Należy jednak podkreślić, że prawidłowa wartość BMI nie wyklucza tendencji do zwiększonego gromadzenia tkanki tłuszczowej trzewnej.

Otyłość w przebiegu PCOS jest nie tylko objawem towarzyszącym, ale także czynnikiem powodującym zaburzenia genetyczne, metaboliczne, regulacyjne oraz zwyrodnieniowe.

Tkanka tłuszczowa jest miejscem działania hormonów płciowych i odgrywa ważną rolę w ich enzymatycznych przemianach. Produkuje liczne substancje działające nie tylko auto- i parakrynnie, ale także endokrynnie. Produkty adipocytów (adipokiny) poprzez ośrodkowy układ nerwowy (OUN) wpływają na równowagę energetyczną ustroju, mechanizmy sytości, głodu, a także regulację płodności. Oddziałują również na równowagę hormonalną, odporność, hematopoezę, angiogenezę oraz procesy krzepnięcia. Adipokiny wywierają też wpływ na śródbłonek naczyń, kontrolę ciśnienia tętniczego, metabolizm glukozy, lipidów, modulują również funkcję komórek β trzustki [9]. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że adipokiny mają udział w patogenezie wielu schorzeń. Są czynnikiem ryzyka występowania cukrzycy typu 2, choroby wieńcowej, udarów, a także schorzeń o mechanizmie zapalnym [15, 16, 23, 24].

We wnioskach autorzy III konsensusu ESHRE/ASRM stwierdzili, że częstość występowania otyłości wzrasta i ma istotny wpływ na fenotyp PCOS. Niektóre badania wykazały także, że wyższy BMI jest związany z częstością występowania zaburzeń miesiączkowania, hiperandrogenemii oraz hirsutyzmu. Wzrost BMI oraz ilości tkanki tłuszczowej trzewnej są związane z większą insulinoopornością. Poprawa stylu życia oraz zmniejszenie masy ciała redukują objawy zespołu metabolicznego [11].



Cukrzyca



Insulinooporność jest dominującą cechą PCOS. Istnieją obecnie przekonujące dowody, że występowanie PCOS wiąże się ze zwiększonym ryzykiem upośledzonej tolerancji glukozy (impaired glucose tolerance – IGT), cukrzycy ciążowej (gestational diabetes mellitus – GDM) oraz cukrzycy typu 2 [25]. Badanie przesiewowe w postaci OGTT należy wykonać u otyłych kobiet z PCOS. Ryzyko IGT lub cukrzycy typu 2 jest najwyższe u kobiet, które mają zarówno oligo-/anowulację, jak i hiperandrogenizm, a dodatkowo jest wzmacniane poprzez współistniejącą otyłość. Przy zwiększonym ryzyku cukrzycy typu 2 leczenie pierwszego rzutu powinno obejmować zbilansowaną dietę oraz poprawę stylu życia. Wskazane jest leczenie metforminą u pacjentek z IGT, które właściwie nie reagują na stosowaną dietę i poprawę stylu życia [8, 9, 21, 25].

Autorzy III konsensusu ESHRE/ASRM podsumowali, że PCOS jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju IGT i cukrzycy typu 2. Otyłość jest czynnikiem zwiększającym to ryzyko. Wzrost częstości występowania otyłości w populacji sugeruje możliwość częstszego występowania cukrzycy u kobiet z rozpoznanym PCOS. Badania przesiewowe w kierunku IGT i cukrzycy typu 2 powinny obejmować OGTT, bez konieczności pomiaru stężeń insuliny w surowicy. Badania przesiewowe u kobiet z PCOS należy wykonywać w przypadkach hiperandrogenizmu, rogowacenia ciemnego, otyłości i obciążonego wywiadu w kierunku cukrzycy typu 2 oraz GDM. Zbilansowana dieta i poprawa stylu życia są postępowaniem z wyboru w celu zapobiegania cukrzycy. Jako leczenie drugiego rzutu należy stosować metforminę [11].



Zespół metaboliczny



Celowym wydaje się wyodrębnienie kobiet z PCOS spełniających kryteria zespołu metabolicznego. Rozpowszechnienie zespołu metabolicznego wśród kobiet z PCOS zależy od wieku, pochodzenia etnicznego, kraju zamieszkania, a także różnych kryteriów rozpoznania. Według różnych autorów waha się w przedziale 1,6–46% [26]. Pacjentki z nadwagą lub otyłością, insulinoopornością, nadciśnieniem tętniczym oraz nieprawidłowym profilem lipidowym spełniają kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego, który zyskał miano śmiertelnego kwartetu. Zaburzenia metaboliczne związane z PCOS są głównymi czynnikami ryzyka IGT, cukrzycy oraz zespołu metabolicznego u kobiet w wieku rozrodczym oraz w okresie menopauzy. Stwierdzenie obecności cech składowych zespołu metabolicznego może wyprzedzać pojawienie się cukrzycy nawet o 10 lat [27].

Według ekspertów ESHRE/ASRM pacjentki z zespołem metabolicznym są ważną z klinicznego punktu widzenia grupą kobiet z PCOS. Nie wszystkie fenotypy PCOS mają podobne ryzyko jego wystąpienia. Zespół metaboliczny wśród kobiet z PCOS jest bardzo istotny z punktu widzenia zdrowia publicznego i wymaga optymalnego postępowania w szeroko pojętej profilaktyce [11].



Choroby układu krążenia



Przewlekłe zaburzenia metaboliczne występujące u kobiet z PCOS zwiększają z wiekiem ryzyko chorób naczyniowych. Wspomniane zaburzenia są związane z insulinoopornością, która występuje u większości kobiet z PCOS. Niekorzystny wpływ na naczynia zaczyna się już w okresie dojrzewania i rozwija się z wiekiem. Badania epidemiologiczne wykazały ponad siedmiokrotnie większe ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca oraz zawału serca w porównaniu z kobietami niedotkniętymi PCOS. Wpływ na rozwój chorób naczyniowych ma generowany przez insulinooporność przewlekły stan zapalny, poprzez działanie na naczynia cytokin wydzielanych przez adipocyty. U kobiet z PCOS częściej można rozpoznać choroby naczyń niż u kobiet pozbawionych wykładników tego zespołu. Większa grubość śródbłonka tętnic szyjnych, zwapnienia w tętnicach wieńcowych i aorcie są częstsze u kobiet z PCOS (wg kryteriów NIH) niż w grupie kobiet zdrowych, niezależnie od wieku i BMI [11, 28].

Także nadciśnienie tętnicze jest obserwowane trzykrotnie częściej niż w ogólnej populacji [28].

We wnioskach autorzy III konsensusu ESHRE/ASRM zaznaczyli, że przewlekłe zaburzenia metaboliczne u kobiet z PCOS zwiększają ryzyko chorób naczyniowych, powodując możliwy wzrost incydentów sercowo-naczyniowych – zwłaszcza po menopauzie. Markery ryzyka chorób serca pozostają wyższe wśród pacjentek z PCOS, tyle że ich związek ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w PCOS pozostaje niejasny. Dysfunkcja śródbłonka naczyń w PCOS jest związana z otyłością brzuszną i insulinoopornością [11].



Ryzyko chorób nowotworowych



Konsekwencją braku owulacji u kobiet z PCOS jest brak przeciwstawnego do estrogenów działania progesteronu. Prowadzi to do przewlekłego hiperestrogenizmu, który jest nasilany przez przemiany dużych ilości krążącego androstendionu do estronu i estradiolu. Skutkiem zaburzenia proporcji steroidów płciowych są krwawienia czynnościowe o nieprawidłowym rytmie i obfitości. Całkowity brak złuszczania endometrium przy ciągłym proliferacyjnym działaniu estrogenów stwarza zagrożenie rozrostem błony śluzowej macicy. Otyłość z hiperinsulinemią są czynnikami ryzyka raka endometrium [11, 29].

W konkluzji swojego stanowiska eksperci ESHRE/

ASRM stwierdzili, że istnieją dane potwierdzające zwiększone 2,7 razy ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet z PCOS. Natomiast ograniczone dane wskazują, że kobiety te nie są narażone na zwiększone ryzyko raka jajnika i piersi [11, 30].



Jakość życia i aspekt zdrowia psychicznego



Objawy PCOS mogą negatywnie wpływać na jakość życia (quality of life – QoL) oraz zdrowie psychiczne kobiety. Badania jakości życia u kobiet z PCOS potwierdziły szkodliwy wpływ objawów tego zespołu, w tym zwiększonej masy ciała, na QoL w wymiarze fizycznym, emocjonalnym i społecznym. Pacjentki z PCOS są narażone na większe ryzyko rozwoju zaburzeń psychicznych, takich jak depresja lub stany lękowe, w porównaniu z kobietami zdrowymi. Ponadto mogą występować u tych pacjentek zaburzenia jedzenia oraz dysfunkcje seksualne. Sugeruje się, aby kobiety z PCOS poddawać przesiewowym testom psychologicznym [27].

III konsensus ESHRE/ASRM stwierdza, że istnieją dowody wskazujące na częstsze występowanie zaburzeń psychicznych u kobiet z PCOS, a problemy te należy rozważać u wszystkich wspomnianych kobiet. Nie wiadomo natomiast, czy problemy psychiczne występują z powodu zaburzeń metabolicznych PCOS, czy też objawów tego zespołu (otyłość, hirsutyzm, niepłodność) [11, 31].



Przewlekłe stany zapalne



Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zawarte w tkance tłuszczowej kobiet z PCOS adipocyty i produkowane przez nie cytokiny (adipokiny) biorą udział w patogenezie wielu schorzeń o mechanizmie zapalnym takich jak: reumatoidalne zapalenie stawów, ostre zapalenie trzustki, niealkoholowe stłuszczenie wątroby, choroba Leśniowskiego-Crohna czy też choroba Gravesa-

-Basedowa [15, 16, 23].

Podsumowanie

Zespół policystycznych jajników niesie za sobą szereg groźnych konsekwencji dla życia i zdrowia kobiet w wieku menopauzalnym. Należy w stosunku do nich stosować specjalną strategię profilaktyczną i odpowiedni monitoring, a nade wszystko konieczne jest holistyczne podejście do związanych z PCOS zagrożeń zdrowotnych.

Piśmiennictwo

1. Kovacs C, Smith J. A Guide to the Polycystic Ovary: Its Effects on Health and Fertility. 1st ed. TFM Publishing, Castle Hill Barns 2002.

2. Achard C, Theirs J. Le Virilisme pilaire et son association a l'insuffisance glycolytique (diabete des femme a barbe) [Association of hirsutism and diabetes (diabetes of women with a beard)]. Bull Acad Natl Med 1921; 86: 51-83.

3. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29: 181-91.

4. Cristello F, Cela V, Artini PG, Genazzani AR. Therapeutic strategies for ovulation induction in infertile women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2005; 21: 340-52.

5. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, et al. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3078-82.

6. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19-25.

7. Liu KE, Tataryn IV, Sagle M. Use of metformin for ovulation induction in women who have polycystic ovary syndrome with or without evidence of insulin resistance. J Obstet Gynaecol Can 2006; 28: 595-9.

8. Dokras A, Bochner M, Hollinrake E, et al. Screening women with polycystic ovary syndrome for metabolic syndrome. Obstet Gynecol 2005; 106: 131-7.

9. Salehi M, Bravo-Vera R, Sheikh A, et al. Pathogenesis of polycystic ovary syndrome: what is the role of obesity? Metabolism 2004; 53: 358-76.

10. Kosova G, Urbanek M. Genetics of the polycystic ovary syndrome. Mol Cell Endocrinol 2012; pii: S0303-7207(12)00461-3.

11. Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2012; 27: 14-24.

12. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50: 113-6.

13. Zhang LH, Rodriguez H, Ohno S, Miller WL. Serine phosphorylation of human P450c17 increases 17,20-lyase activity: implications for adrenarche and the polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92: 10619-23.

14. Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD, Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia 1997; 40: 1286-92.

15. Wisse BE. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2792-800.

16. Trayhurn P. Adipose tissue in obesity – an inflammatory issue. Endocrinology 2005; 146: 1003-5.

17. Krentz AJ, von Mühlen D, Barrett-Connor E. Searching for polycystic ovary syndrome in postmenopausal women: evidence of a dose-effect association with prevalent cardiovascular disease. Menopause 2007; 14: 284-92.

18. Margolin E, Zhornitzki T, Kopernik G, et al. Polycystic ovary syndrome in post-menopausal women – marker of the metabolic syndrome. Maturitas 2005; 50: 331-6.

19. Fenton A, Panay N. Management of polycystic ovary syndrome in postmenopausal women: a medical black hole. Climacteric 2008; 11: 89-90.

20. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2008; 23: 462-77.

21. Zhao Y, Fu L, Li R, et al. Metabolic profiles characterizing different phenotypes of polycystic ovary syndrome: plasma metabolomics analysis. BMC Med 2012; 10: 153.

22. Kolodziejczyk B, Duleba A, Spaczyński R, Pawelczyk L. Metformin improves lipid profile in hyperinsulinemic women with polycystic ovary syndrome. 55th Annual Meeting of American Society of Reproductive Medicine and 45th Annual Meeting of the Canadian Fertylity and Andrology Society. Toronto 1999.

23. Schäffler A, Müller-Ladner U, Schölmerich J, Büchler C. Role of adipose tissue as an inflammatory organ in human diseases. Endocr Rev 2006; 27: 449-67.

24. Scheen AJ. Pathophysiology of type 2 diabetes. Acta Clin Belg 2003; 58: 335-41.

25. Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2010; 16: 347-63.

26. Glueck CJ, Papanna R, Wang P, et al. Incidence and treatment of metabolic syndrome in newly referred women with confirmed polycystic ovarian syndrome. Metabolism 2003; 52: 908-15.

27. Kaplan NM. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med 1989; 149: 1514-20.

28. Lambrinoudaki I. Cardiovascular risk in postmenopausal women with the polycystic ovary syndrome. Maturitas 2011; 68: 13-6.

29. Chittenden BG, Fullerton G, Maheshwari A, Bhattacharya S. Polycystic ovary syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review. Reprod Biomed Online 2009; 19: 398-405.

30. Kacalska-Janssen O, Rajtar-Ciosek A, Zmaczyński A, et al. Higher premenopausal serum androgen levels and higher postmenopausal estrogen levels in women with endometrial hyperplasia. Przegl Menopauz 2012; 4: 309-18.

31. Dokras A, Clifton S, Futterweit W, Wild R. Increased risk for abnormal depression scores in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2011; 117: 145-52.