In vitro fertilization ICSI/ET in women over 40

Wstęp
W ciągu ostatnich dziesięcioleci w krajach rozwiniętych obserwuje się tendencję wzrostową wieku kobiet rodzących pierwsze dziecko [1]. Odkładanie macierzyństwa na późniejsze lata życia wynika głównie z uwarunkowań społecznych i ekonomicznych. Niestety, kobiety podejmując tę decyzję, nie uwzględniają faktu, że zmniejszają szansę na zajście w ciążę [2]. Obniżenie płodności wraz z wiekiem jest skutkiem nieodwracalnych zmian zachodzących w jajniku [3]. Starzenie się jajnika zmniejsza liczbę pęcherzyków gotowych do odpowiedzi na stymulację gonadotropinami oraz pogarsza jakość komórek jajowych [1]. W komórkach jajowych kobiet po 35. roku życia stwierdza się mniejszą liczbę mitochondriów, co powoduje zmniejszenie wydajności procesów metabolicznych. Efektem tego są zaburzenia podziałów mejotycznych, a tym samym zwiększenie częstości występowania aberracji chromosomalnych. W istotny sposób zaburzany jest przebieg wczesnego rozwoju embrionalnego. W sytuacji rozpoznania niepłodności u kobiet po 40. roku życia rozwiązanie tego problemu wymaga uwzględnienia w strategii postępowania biologicznych uwarunkowań zdolności rozrodczych w tym wieku. Świadomość postępującego obniżania potencjału rozrodczego powinna wymuszać przeprowadzenie szybkiej diagnostyki i wdrażania najbardziej efektywnych metod medycznie wspomaganego rozrodu [4]. Partnerzy muszą mieć jednocześnie pełną świadomość związanych z wiekiem kobiety biologicznych ograniczeń stosowanych metod.
Cel pracy
Celem pracy jest ocena skuteczności zapłodnienia pozaustrojowego IVF ICSI/ET w grupie kobiet po 40. roku życia. Materiał i metody W badaniu retrospektywnym przeanalizowano dane 6086 pacjentek Kliniki Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej w Białymstoku, u których w latach 1996–2004 przeprowadzono zabieg IVF ICSI/ET. W analizowanej grupie pacjentek 476 kobiet (8%) ukończyło 40. rok życia (wartość procentowa w poszczególnych latach wahała się pomiędzy 6 a 10%, nie mając określonego trendu rosnącego czy też malejącego (ryc. 1.). Wartości skrajne wieku badanych pacjentek wynosiły odpowiednio 19 oraz 45 lat. Średnia wieku wahała się w poszczególnych latach 31,8–32,6 roku, utrzymując się na podobnym poziomie (ryc. 2.). Odchylenie standardowe wyniosło 4,7 roku. W wydzielonej grupie kobiet po 40. roku życia średnia mieściła się w przedziale 41,1–42 lata, z lekką tendencją wzrostową. Przeanalizowano skuteczność wykonywanej procedury IVF ICSI/ET, z wyszczególnieniem poszczególnych lat, oraz wyodrębniając kobiety po 40. roku życia. W rozważaniach wzięto także pod uwagę przyczyny niepłodności leczonych par, wyszczególniając trzy podstawowe – czynnik jajowodowy, męski oraz niepłodność idiopatyczną. W analizie statystycznej wykorzystano pakiet STATISTICA 7.1. Różnice pomiędzy parametrami uznawano za istotne statystycznie na poziomie p<0,05. Wykorzystano następujące metody: test χ², test istotności różnic pomiędzy dwoma wskaźnikami struktury oraz test korelacji liniowej Pearsona.
Wyniki
Liczbę wykonanych w Klinice zapłodnień pozaustrojowych z wyszczególnieniem zabiegów wykonanych u kobiet po 40. roku życia zilustrowano na ryc. 3. Liczba zabiegów wykonanych w ciągu roku wahała się pomiędzy 570 a 770, oprócz roku 2004, w którym była znacząco mniejsza i wyniosła 411. Za pomocą testu c2 na poziomie istotności p=0,04 wykazano różnice w rozkładzie liczby wykonanych procedur pomiędzy grupami kobiet w wieku poniżej 40. roku życia oraz po 40. roku życia, jednak współczynnik korelacji liniowej Pearsona wyniósł 0,82 na poziomie istotności p<0,05, co oznacza silną liniową zależność pomiędzy liczbą wykonanych procedur w obu analizowanych grupach. Skuteczność wykonania procedury IVF ICSI/ET rozumiana jest jako fakt uzyskania ciąży u leczonej pacjentki. Skuteczność w całej grupie leczonych kobiet zwiększa się, poczynając od wartości 21% w 1996 r., uzyskując 28% w 2004 r. (ryc. 4.), wartość średnia w całym badanym okresie wynosi 26%. Średnie roczne tempo wzrostu wynosi w tym przypadku 4%. W grupie pacjentek po 40. roku życia skuteczność waha się pomiędzy 8 a 18%, jednak wzrosty i spadki skuteczności występują naprzemiennie, oscylując wokół średniej, która w tej grupie wynosi 12%. Testem istotności różnicy pomiędzy dwoma wskaźnikami struktury na poziomie istotności p<0,001 stwierdzono różnice istotne statystycznie pomiędzy skutecznością wykonywanej procedury u kobiet po 40. roku życia a skutecznością ogólną. Skuteczność prowadzonego leczenia u kobiet w tej grupie jest istotnie mniejsza zarówno w ujęciu całościowym badanego okresu 1996–2004, jak i rozpatrywana osobno w poszczególnych latach. W analizowanym okresie 1996–2004 u par, które poddano procedurze IVF ICSI/ET, rozróżniono 3 główne przyczyny niepłodności: • wywołana przez czynnik jajowodowy, • męski, • niepłodność idiopatyczną. Procentowy rozkład rozpoznanych przyczyn niepłodności w latach 1996–2004 wśród pacjentek po 40. roku życia przedstawiono na ryc. 5. Można zauważyć dominującą rolę czynnika idiopatycznego, który jednak w ostatnich 2 latach zmniejszył swój udział z ponad 40% do ok. 20%. Proces ten odbył się kosztem zwiększenia udziału czynnika jajowodowego. Liczba zabiegów spowodowana czynnikiem męskim utrzymuje się w kolejnych latach na podobnym poziomie ok. 20%, z lekką tendencją wzrostową, chociaż w ostatnich 2 latach sięgnęła poziomu ok. 35%. Porównanie liczby wykonanych zabiegów dla stwierdzonej przyczyny niepłodności u pacjentek po 40. roku życia z ogółem pacjentek poddanych procedurze IVF ICSI/ET przedstawiono na ryc. 6.–8. Wkład czynnika jajowodowego w liczbę wykonanych zabiegów u kobiet po 40. roku życia wahał się (z wyjątkiem roku 2002) pomiędzy 40 a 50%, podczas gdy wśród wszystkich wykonanych zabiegów znajdował się pomiędzy 30 a 45%. Wartość średnia wyniosła w tej grupie 42%, podczas gdy w całej grupie kobiet 35%. Testem istotności różnicy pomiędzy dwoma wskaźnikami struktury na poziomie istotności p=0,002 stwierdzono różnice istotne statystycznie pomiędzy wkładem czynnika jajowodowego w liczbę wykonanych zabiegów IVF ICSI/ET u kobiet po 40. roku życia i w grupie wszystkich kobiet. Wkład czynnika męskiego w liczbę wykonanych zabiegów u kobiet po 40. roku życia spadł z ok. 80% w 1996 r. do poziomu ok. 60% w roku 2004, podczas gdy wśród wszystkich wykonanych zabiegów odnotowano spadek z niemal 90% na poziom 64% w ostatnich trzech badanych latach. Wartość średnia w grupie kobiet po 40. roku życia wyniosła 66%, podczas gdy w całej leczonej populacji kobiet 74%. Testem istotności różnicy pomiędzy dwoma wskaźnikami struktury na poziomie istotności p<0,001 stwierdzono różnice istotne statystycznie pomiędzy wkładem czynnika męskiego w liczbę wykonanych zabiegów IVF ICSI/ET u kobiet po 40. roku życia, oraz w grupie wszystkich pacjentek. Średnie roczne tempo wzrostu było ujemne i wyniosło u kobiet po 40. roku życia 3%, podczas gdy w całej leczonej populacji kobiet – 4%. Udział czynnika idiopatycznego u kobiet po 40. roku życia, poddanych procedurze IVF ICSI/ET, zmieniał się w zakresie 5–20%, podczas gdy w grupie wszystkich analizowanych pacjentek rósł z ok. 5% w latach 1996–1997 do ok. 15% w latach 2003–2004. Średnie roczne tempo wzrostu wyniosło w tym przypadku 11%. Testem istotności różnicy pomiędzy dwoma wskaźnikami struktury na poziomie istotności p=0,002 stwierdzono różnice istotne statystycznie pomiędzy wkładem czynnika idiopatycznego w liczbę wykonanych zabiegów IVF ICSI/ET u kobiet po 40. roku życia i w grupie wszystkich badanych kobiet.
Dyskusja
Obecnie jednym z podstawowych narzędzi w leczeniu niepłodności są techniki rozrodu medycznie wspomaganego. Rozwój nauki oraz ciągłe udoskonalanie technik leczenia niepłodności przyczyniają się do wzrostu skuteczności wykonywanych procedur. W 1996 r. w Klinice Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej w Białymstoku ponad 20% wykonanych zabiegów IVF ICSI/ET kończyło się ciążą pacjentki. Skuteczność ta rosła w kolejnych latach, osiągając poziom 30%. Najistotniejszym czynnikiem biologicznym mającym wpływ na skuteczność leczenia jest wiek pacjentki [5]. Naturalny spadek liczby oraz jakości oocytów, będący jedną z głównych przyczyn zmniejszenia naturalnego potencjału rozrodczego [1], ma wpływ na rezultaty leczenia niepłodności metodami rozrodu wspomaganego medycznie. W analizowanej grupie pacjentek po 40. roku życia, skuteczność waha się w przedziale 10–15%. W odróżnieniu od ogólnej populacji kobiet leczonych w Klinice, nie można tu mówić o jakiejkolwiek tendencji wzrostowej lub spadkowej, dotyczącej skuteczności w kolejnych latach. Istotnie statystycznie mniejszy niż w całej grupie współczynnik uzyskanych ciąż nie stanowi optymistycznego podsumowania wyników udziału w programie IVF ICSI/ET kobiet po 40. roku życia. Pomimo eksperymentalnych prób poprawy jakości komórek jajowych w tej grupie kobiet (np. przez transfery jądra lub cytoplazmy), obecnie brak jest realnych możliwości istotnej poprawy skuteczności leczenia. Problem ten w ograniczonym stopniu dotyczy plemników, co wynika z podstawowych różnic w fizjologii gonad żeńskiej i męskiej. Pula oocytów zawartych w pęcherzykach pierwotnych narażona jest na działanie różnych czynników uszkadzających (np. promieniowanie kosmiczne) przez cały okres prokreacyjnego życia kobiety. U mężczyzn produkcja i dojrzewanie plemników rozpoczyna się po okresie dojrzewania i utrzymuje się do późnych lat życia. Spadek natężenia spermatogenezy, jak i ewentualne ryzyko pojawiania się błędów w podziałach mejotycznych, wzrastające wraz z wiekiem, obniża płodność mężczyzn w nieporównywalnie niższym stopniu niż u kobiet. Krytyczną rolę wpływu związanej z wiekiem kobiet jakości oocytów na efektywność leczenia metodą IVF potwierdzają wyniki procedur wykonanych z wykorzystaniem tzw. podarowanej komórki jajowej. Skuteczność leczenia uzależniona jest od wieku dawczyni komórek jajowych, wiek biorczyni nie ma w tym przypadku istotnego znaczenia. Jak potężnym ograniczeniem jest czynnik wieku może świadczyć fakt braku wpływu rozwoju technik rozrodu wspomaganego medycznie na poprawę skuteczności leczenia u kobiet po 40. roku życia. Poprawa skuteczności obserwowana w grupie kobiet młodszych praktycznie nie ma odzwierciedlenia u kobiet po 40. roku życia. Powszechnie znany jest fakt, że naturalna płodność kobiety zaczyna spadać już po przekroczeniu 30. roku życia. Spadek ten ulega wyraźnemu przyspieszeniu pomiędzy 35. a 40. rokiem życia [6, 7]. Oczywiście, nie jest możliwe dokładne wyznaczenie momentu, w którym potencjał rozrodczy kobiety ulega całkowitemu wyczerpaniu. Wydaje się jednak, że u większości kobiet po ukończeniu 45. roku życia naturalna płodność osiąga poziom zera [8]. Dane statystyczne pokazują, że średni wiek urodzenia ostatniego dziecka wynosi ok. 41 lat [9]. Zasadna wydaje się potrzeba czynienia starań, aby kobiety po 40. roku życia miały już rozwiązany problem rodzicielstwa i stanowiły możliwie jak najmniejszy procent pacjentek klinik leczenia niepłodności. Jednym z kierunków wydaje się być powszechna edukacja, mająca na celu uświadomienie społeczeństwu istoty procesów rozrodczych i konsekwencji odkładania decyzji prokreacyjnych. Innym istotnym problemem jest świadomość środowisk medycznych, dotycząca konieczności wdrażania sprawnej diagnostyki niepłodności umożliwiającej jak najszybsze rozpoczęcie leczenia [10–12]. Opóźnianie wdrażania diagnostyki oraz stosowanie nieuzasadnionych badań odwleka moment rozpoczęcia terapii i nazywane jest często kradzieżą czasu reprodukcyjnego. Dane demograficzne wskazują, że nastąpiło przesunięcie we wskaźniku najczęstszej płodności (rozumianej w znaczeniu liczby poczęć) z grupy wiekowej 20–24 lat do grupy 25–29 lat, w stosunku do lat 90. ubiegłego stulecia. Przeciętny wiek kobiet, które pod koniec 2004 r. rodziły dziecko, wynosił 27,4 roku i był o prawie 1,5 roku wyższy niż na początku lat 90. Wiek kobiet rodzących pierwsze dziecko wzrósł z 23. roku życia na początku lat 90. do 25,4 roku pod koniec roku 2004. Fakt ten tłumaczony jest chęcią osiągnięcia przez młodych ludzi odpowiedniego poziomu wykształcenia oraz stabilizacji ekonomicznej, a dopiero potem podejmowania decyzji o posiadaniu potomstwa. Proces ten wydaje się nieodwracalny w obecnej sytuacji społeczno-ekonomicznej. Warto jednak podejmować działania edukacyjne mające na celu zapobieganie skrajnemu odkładaniu decyzji rozrodczych. Poza wiekiem kobiety, najbardziej istotnym czynnikiem wpływającym na powodzenie leczenia metodą zapłodnienia pozaustrojowego jest przyczyna niepłodności. W analizowanej grupie pacjentek głównymi czynnikami, z powodu których zostały one zakwalifikowane do IVF ICSI/ET, są czynnik jajowodowy oraz idiopatyczny. Zwiększona liczba przypadków niepłodności pochodzenia jajowodowego w tym okresie jest naturalną konsekwencją dłuższej historii reprodukcyjnej, a tym samym narażenia na występowanie stanów zapalnych przydatków, mogących być przyczyną uszkodzenia jajowodów. Duża liczba rozpoznań niepłodności idiopatycznej ma źródło w sposobie postępowania z pacjentką w tym wieku. Zbyt długa diagnostyka opóźnia moment zastosowania technik rozrodu wspomaganego, co jeszcze bardziej zmniejsza szanse na sukces [5]. Dlatego też często u pacjentek po 40. roku życia odstępuje się od dokładnej diagnostyki, stwierdzając idiopatyczną przyczynę niepłodności. Ogólny spadek liczby stwierdzanych przypadków niepłodności pochodzenia męskiego wiąże się z ewolucyjną zmianą kryteriów kwalifikacji pacjentek do zastosowania techniki ICSI. Pierwotnie większość kwalifikowanych przypadków dotyczyła niepłodności męskiej, z czasem procedura kwalifikacji dopuściła większy udział niepłodności innego pochodzenia.
Wnioski
Skuteczność leczenia niepłodności techniką IVF ICSI/ET istotnie zmniejsza się u kobiet po 40. roku życia. Poprawa skuteczności leczenia wynikająca z udoskonalania metody w ograniczonym stopniu dotyczy kobiet po 40. roku życia. Warto pamiętać o konieczności prowadzenia edukacji kobiet, mającej na celu racjonalizowanie decyzji rozrodczych. Należy dołożyć starań, aby poprzez właściwie prowadzoną diagnostykę i kwalifikację nie opóźniać ponad niezbędne minimum czasu wdrożenia leczenia technikami rozrodu wspomaganego medycznie. Ważne jest przekazanie kobietom zakwalifikowanym do leczenia technikami IVF informacji o ograniczonej skuteczności leczenia. Należy pamiętać, że leczenie technikami rozrodu wspomaganego, podobnie jak inne rodzaje terapii, powinno być kierowane do par, u których potencjalne efekty uzasadniałyby podjęte ryzyko i ponoszone koszty (zarówno finansowe, psychiczne, społeczne, jak i zdrowotne). W grupie kobiet po 40. roku życia leczonych metodą IVF ICSI/ET skrócenie i uproszczenie diagnostyki spowodowało wzrost odsetka rozpoznań niepłodności idiopatycznej.
Piśmiennictwo
1. te Velde ER, Pearson PL. The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod 2002; 8: 141-54. 2. Leridon H. Can assisted reproduction technology compensate for the natural decline in fertility with age? A model assessment. Hum Reprod 2004; 19: 1548-53. 3. van Noord-Zaadstra BM, Looman CW, Alsbach H, et al. Delaying childbearing: effect of age on fecundity and outcome of pregnancy. BMJ 1991; 302: 1361-5. 4. Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet 2005; 365: 1807-16. 5. Broekmans FJ, Faddy MJ, Scheffer G, te Velde ER. Antral follicle counts are related to age at natural fertility loss and age at menopause. Menopause 2004; 11: 607-14. 6. Evers JL. Female subfertility. Lancet 2002; 360: 151-9. 7. Menken J. et al. Age and infertility. Science 1986; 233: 1389-94. 8. Szamatowicz M, Wołczyński S, Kuczyński W i wsp. 10 lat programu pozaustrojowego zapłodnienia w Instytucie Położnictwa i Chorób Kobiecych w Białymstoku. Gin Prakt 1997; 68: 508. 9. Wood J. Fecundity and Natural Fertility In Humans. In: Oxford Reviews of Reproductive Biology. Milligen S (ed). Oxford University Press 1989; 2: 61-109. 10. de Boer EJ, den Tonkelaar I, te Velde ER, et al. Increased risk of early menopausal transition and natural menopause after poor response at first IVF treatment. Hum Reprod 2003; 18: 1544-52. 11. Lawson R, El-Toukhy T, Kassab A, et al. Poor response to ovulation induction is a stronger predictor of early menopause than elevated basal FSH: a life table analysis. Hum Reprod 2003; 18: 527-33. 12. Klinkert ER, Broekmans FJ, Looman CW, te Velde ER. A poor response in the first in vitro fertilization cycle is not necessarily related to a poor prognosis in subsequent cycles. Fertil Steril 2004; 81: 1247-53.