Wstęp
Okres menopauzy jest związany ze wzrostem częstości występowania guzów złośliwych narządu rodnego u kobiet. Precyzyjna ocena ryzyka istnienia raka jajnika w podejrzanym guzie przydatkowym może być pomocna we wczesnym wykryciu choroby [3, 20]. Istotne jest także wykrycie raka w możliwie najwcześniejszej fazie rozwoju. Może się to z kolei przyczynić do wykonania odpowiednio wczesnego i radykalnego zabiegu operacyjnego [12]. Innymi ważnymi celami przedoperacyjnych badań diagnostycznych są zidentyfikowanie czynników prognostycznych w już istniejącej chorobie oraz przewidywanie odpowiedzi na zastosowane leczenie [14].
Pionierskie prace Folkmanna i zespołu wykazały, że większość litych guzów złośliwych nie może wzrastać powyżej 2–3 mm3 objętości oraz tworzyć przerzutów odległych bez nowych naczyń krwionośnych [5, 19]. Proces powstawania nowych naczyń nazywany też angiogenezą występuje w narządzie rodnym w warunkach fizjologii praktycznie tylko u kobiet miesiączkujących. Wykrycie neoangiogenezy u kobiety po menopauzie może być więc pierwszym sygnałem istnienia procesu rozrostowego.
Spośród różnych sposobów nieinwazyjnego badania naczyń najczęściej obecnie stosowaną metodą jest ocena przepływu krwi z wykorzystaniem barwnej ultrasonografii dopplerowskiej [3]. Zastosowana w diagnostyce ginekologicznej po raz pierwszy ponad 15 lat temu metoda kolorowego kodowania przepływu umożliwiła ocenę obecności nowych naczyń krwionośnych w badanych zmianach morfologicznych [16]. Elektroniczne sondy o wysokiej częstotliwości wyposażone w opcję kolorowego i power angio Dopplera pozwalają obecnie na pomiary indeksów przepływu krwi w bardzo małych naczyniach krwionośnych [15]. Niestety, przydatność metody różnicowania guzów przydatkowych głównie w oparciu o wartości indeksów pulsacji i oporu budzi od szeregu lat liczne kontrowersje [17]. Ultrasonografia trójwymiarowa jest nowoczesną techniką obrazowania, pozwalającą ocenić w 3, a nie jak do tej pory jedynie w 2 płaszczyznach różne struktury badanego narządu [7, 10]. Poprzez obrazowanie wielopłaszczyznowe, rotację różnych przekrojów oraz techniki obróbki powierzchniowej sonogramów (tzw. surface rendering) możliwe jest niezwykle precyzyjne określenie obecności nawet bardzo małych wyrośli brodawkowatych, nieregularności echa, obszarów litych i struktury przegród guza (ryc. 1.).
Dynamiczny rozwój techniki komputerowej stworzył możliwość przedstawienia na ekranie monitora obrazów przestrzennych, symulujących rzeczywistą budowę badanego narządu. Wzrastające w ostatnich latach doświadczenie kliniczne i większa dostępność aparatów ultrasonograficznych, wyposażonych w opcje obrazowania trójwymiarowego pozwalają na coraz częstsze zastosowanie tej metody diagnostycznej w onkologii ginekologicznej [1, 2, 6]. Technika 3D power Doppler pozwala niejednokrotnie uwidocznić tętnicę odżywiającą guz oraz szereg różnej średnicy, krętych i chaotycznie dzielących się naczyń w częściach litych zmiany [9]. Tab. I. przedstawia proponowany przez Kurjaka i wsp. [9] sposób oceny punktowej guza w ultrasonograficznej skali szarości, w zależności od obecności lub braku badanych cech. Wynik powyżej 7 punktów w tej skali sugeruje istnienie guza złośliwego.
Celem naszej pracy była ocena przydatności trójwymiarowej ultrasonografii, sonoangiografii 3D i w wybranych przypadkach zastosowania ultradźwiękowych środków kontrastowych we wstępnej charakterystyce guzów przydatkowych u kobiet po menopauzie.
Materiał i metody
Analizie retrospektywnej poddano dokumentację badań guzów przydatkowych 34 kobiet po menopauzie, u których w latach 1999–2001 przedoperacyjnie wykonano badanie ultrasonograficzne narządu rodnego w technice obrazowania trójwymiarowego. Menopauzę zdefiniowano jako okres przerwy >1 roku od ostatniego krwawienia miesiączkowego. U kobiet, które miały uprzednio usuniętą macicę menopauzę rozpoznawano po ukończeniu 50. roku życia. Badania wykonano przy pomocy następujących aparatów: SIEMENS Elegra (Niemcy), ATL 5000 HDI (Phillips, USA) oraz Voluson 530 i Voluson 730 (Kretztechnik, Austria). Każde badanie 3D było poprzedzone oceną morfologii ultradźwiękowej przydatków macicy w dwuwymiarowej prezentacji B. Parametry, które oceniano każdorazowo to echogenność zmiany oraz struktura jej ścian i przegród o ile były obecne; odnotowano też ewentualną obecność płynu w jamie otrzewnej. Bezpośrednio po wykonaniu badania w skali szarości aktywowano opcję kolorowego Dopplera w celu wykrycia obszarów guza z widocznym przepływem naczyniowym. Każdorazowo dostosowywano parametry powtarzania pulsów (PRF 1–32 kHz), mocy wiązki ultradźwiękowej (<80mW/cm2) oraz filtry niskich częstotliwości (WF=50–100 Hz) w celu eliminowania zakłóceń ze ściany naczyniowej. Po dokładnej analizie przebiegu i rozmieszczenia naczyń krwionośnych zastosowano metodę pulsacyjnego Dopplera w celu pomiaru maksymalnej szybkości przepływu krwi. Przy pomocy automatycznego oprogramowania aparatu ultradźwiękowego w naczyniach o największej szybkości przepływu na 3–5 dobrej jakości falach zmierzono indeksy pulsacji PI i oporu RI oraz szybkości przepływu: maksymalną (Vmax) i średnią (TAMX). Do celów dalszej analizy wyników przyjęto wartości graniczne cechy KOLOR>2 [18]; naczyń w centrum zmiany [4]; Vmax równe 12 cm/s; TAMX równe 8 cm/s oraz wartości PI <0,8 i RI<0,5 jako sugerujące możliwość istnienia guza złośliwego [3, 9]. Przykład pomiaru omawianych indeksów przedstawia ryc. 2.
Podejrzane morfologicznie części guza, takie jak nieregularności ściany, wyrośla brodawkowate czy obszary o nieregularnej lub wzmożonej echogenności zostały następnie poddane ocenie w badaniu trójwymiarowym. Sondę dopochwową kierowano na badany obszar, starając się każdorazowo uzyskać jak najlepszy obraz. Bramkę objętościową (tzw. volume box) aktywowano i przesuwano powoli sondę od jednego do drugiego bieguna zmiany w aparatach SIEMENS Elegra i ATL 5000. W aparatach firmy Kretz 530 i 730 utrzymywano nieruchomo sondę przez czas potrzebny do uzyskania i komputerowej obróbki obrazu. Obraz trójwymiarowy generowany był w tym przypadku poprzez automatyczną rotację kryształów głowicy ultradźwiękowej wokół kąta 360o. Zależnie od rozmiarów badanego obszaru zwykle konieczne było do tego 10–30 sekund (aparaty ATL i SIEMENS) lub tylko 3–6 sekund (Voluson 730). Dla wszystkich wymienionych wyżej parametrów morfologicznych i dopplerowskich oraz dla wyniku >7 punktów w skali Kurjaka obliczono wartości prognostyczne: czułość, specyficzność oraz pozytywną i negatywną wartość predykcyjną. W trudnych do oceny unaczynienia guzach badanie kontynuowano po dożylnym podaniu kontrastu Levovist (Schering AG, Niemcy) w dawce 300 mg/ml. Przykład badania 3D power angio Doppler z zastosowaniem kontrastu ultradźwiękowego przedstawia ryc. 3.
Odnotowano następujące parametry:
(A) czas od podania kontrastu do uzyskania maksymalnego wzmocnienia echa,
(B) lokalizację wzmocnienia (centralna/obwodowa), oraz
(C) sposób rozgałęziania się (chaotyczny lub regularny) drobnych naczyń.
Szybkie (poniżej 2 min) pojawianie się kontrastu w guzie, jego centralne unaczynienie i chaotyczny sposób rozgałęziania się naczyń sugerowały możliwość istnienia guza złośliwego [8, 13]. Wyniki badania kontrastowego analizowano łącznie z wynikami badania 3D USG.
Wyniki
W analizowanej grupie 34 kobiet po menopauzie w wyniku badania histopatologicznego potwierdzono istnienie 16 przypadków guzów złośliwych oraz 18 nowotworów niezłośliwych. Rodzaje badanych guzów podane są w tab. II.
Wśród guzów niezłośliwych w badanej grupie kobiet po menopauzie najczęściej stwierdzano obecność jednokomorowych torbieli surowiczych, torbieli endometrialnych i torbieli dermoidalnych. Wśród nowotworów złośliwych najczęściej rozpoznawano raka surowiczego i śluzowego oraz zmiany przerzutowe. Wartości predykcyjne poszczególnych cech morfologii ultradźwiękowej guza oraz zastosowania 3D USG przedstawia tab. III.
Zastosowanie ultrasonografii w skali szarości pozwoliło na poprawne podejrzenie procesu złośliwego u 13 z 16 kobiet z rakiem jajnika. Dodatkowa ocena guza w badaniu z 3D USG pozwoliła poprawnie przewidywać proces złośliwy u 2 innych kobiet z guzem przydatkowym. Czułość badania 3D wynosiła więc w tej grupie 93,7% Specyficzność oraz pozytywna i negatywna wartość predykcyjna były najwyższe dla badania 3D USG z zastosowaniem skali Kurjaka i wynosiły odpowiednio 94%; 90% i 70,8% (tab. III.). W grupie nowotworów złośliwych u 12 kobiet rozpoznano III˚ kliniczny, 4 pozostałe miały I˚ zaawansowania raka wg FIGO. U jednej z tych chorych dodatkowe zastosowanie oceny wewnętrznej ściany guza w trybie wnękowym badania 3D USG pozwoliło zobrazować podejrzane wyrośla brodawkowate niewidoczne wcześniej w badaniu w prezentacji 2D. Podobne trudności z interpretacją badania w skali szarości wystąpiły u kobiety będącej 4 lata po usunięciu macicy z przydatkami. Wykryty w badaniu sondą dopochwową z 3D power angio Dopplerem nad kikutem pochwy mały (<5cm średnicy) guz lity okazał się być mięsakiem wychodzącym z komórek naczyń. W guzie tym szczególnie pomocne okazało się zastosowania kontrastu Levovist, który pozwolił na uwidocznienie chaotycznej, centralnie zlokalizowanej angiogenezy. W innym litym guzie zdiagnozowanym pooperacyjnie jako folliculoma nie stwierdzono z kolei wcześniej żadnego wzmocnienia sygnału, nawet po podaniu kontrastu Levovist. Brak widocznych w badaniu z 2D i 3D naczyń cechował też innego raka litego zlokalizowanego wewnątrz jajowodu – guz miał poniżej 1 cm średnicy i histologiczne stadium G3. W zmianach o niejasnej budowie ultradźwiękowej po podaniu kontrastu u 14 badanych kobiet wykazano średnie lub silne wzmocnienie sygnału power angio Dopplera w naczyniach 4 z 6 guzów złośliwych. Słabe i średnie wzmocnienie zaobserwowano też w 6 z 10 nowotworów niezłośliwych. Brak wzmocnienia stwierdzono u 4 kobiet. Maksymalny efekt wzmocnienia pojawiał się od 45 do 180 sekund po podaniu kontrastu i nie zależał od rodzaju wykrytej zmiany.
Dwa przypadki wyników fałszywie pozytywnych dotyczyły litych guzów zlokalizowanych w przydatkach lub w całej miednicy. Badanie histopatologiczne wykazało, że były to uszypułowany mięśniak podsurowicówkowy i oraz rozsiana mięśniakowatość otrzewnej (leiomyomatosis diffusa omenti). Dodatkowe zastosowanie ultrasonografii trójwymiarowej w skali szarości nie przyniosło w tych przypadkach nowych informacji co do natury guza. Regularny układ niewielkiej liczby stwierdzonych w badaniu 3D power angio w obu zmianach naczyń pozwolił z kolei na wstępną ocenę zmian jako niezłośliwe.
Omówienie wyników
Wstępne wyniki oceny trójwymiarowej budowy i unaczynienia guzów przydatkowych u kobiet po menopauzie zaprezentowane w niniejszej analizie sugerują możliwość bardziej precyzyjnego niż przy ocenie tylko w skali szarości (2D) różnicowania charakteru zmiany. Najwyższą czułość testu uzyskano dla morfologicznej oceny struktury ścian guza i jego unaczynienia w badaniu z 3D USG. Ze względu na fakt, że nowo powstałe w szybko rosnących guzach naczynia nie mają często błony mięśniowej, a jednocześnie wykazują zwiększoną przepuszczalność dla białek i elektrolitów, to wartości badanych ultrasonograficznie indeksów oporu RI i pulsacji PI w naczyniach guza złośliwego są typowo niższe w porównaniu do nowotworów niezłośliwych [14]. Stwierdzenie obecności takich naczyń w połączeniu z obrazem uzyskanym w skali szarości niejednokrotnie pozwala na dokładne przedoperacyjne różnicowanie charakteru zmiany przydatkowej. U kobiet po menopauzie w badanym guzie stosując tradycyjną, dwuwymiarową ultrasonografię (2D USG) nie można jednak czasem wykryć żadnego unaczynienia. Może to być spowodowane nie tylko brakiem widocznej angiogenezy, ale też dużymi rozmiarami guza, jego częściową martwicą lub trudnościami technicznymi związanymi z obrazowaniem ultradźwiękowym zmiany przesłoniętej pętlami jelit [3, 9]. U kobiet przed menopauzą dodatkowy udział estrogenów i progesteronu może wpływać na napięcie ściany naczyń i modyfikować wartości PI i RI [17]. Trudności w interpretacji wyników badania przepływu metodą dopplerowską 2D są również spowodowane tym, że nowoczesne aparaty z opcją sonoangiografii (tzw. power Doppler) pozwalają wykrywać niskooporowy przepływ w jajniku nawet na początku fazy proliferacyjnej cyklu [15].
Najnowsze osiągnięcia w szybkości przetwarzania danych cyfrowych umożliwiają oglądanie obrazu trójwymiarowego w różnych płaszczyznach i przekrojach. Niewątpliwie wpływa to na wzrost dokładności oceny i skrócenie czasu diagnostyki klinicznej. Wydaje się, że może to mieć szczególne znaczenie dla różnicowania i dalszego leczenia kobiet po menopauzie, u których wykryto guz w miednicy mniejszej. Decyzja o wykonaniu zabiegu operacyjnego lub o jego zaniechaniu musi się bowiem wiązać z jak najmniejszym ryzykiem dla pacjentki [12]. Trójwymiarowa sonoangiografia umożliwiła obrazowanie układu przestrzennego, liczby i budowy sieci małych naczyń krwionośnych w większości z ocenianych guzów przydatkowych kobiet po menopauzie. Własne obserwacje oraz dostępne do tej pory dane sugerują, że nieregularności w geometrii podziału tych naczyń, obecność anastomoz tętniczo-żylnych oraz rozproszone w częściach litych liczne kapilary, widoczne szczególnie po podaniu kontrastu ultrasonograficznego pozwalają z wysokim prawdopodobieństwem podejrzewać obecność raka jajnika [1, 2, 8, 13]. Trzy prostopadłe względem siebie płaszczyzny obrazowania przedstawiane na ekranie monitora umożliwiają lepsze przestrzenne uwidocznienie wszystkich detali morfologii badanego guza. Ważne jest, że ocena szeregu przekrojów zmiany pod dowolnym kątem może odbywać się już bez obecności pacjentki, co znacznie zmniejsza dyskomfort związany z badaniem. Liczba możliwych do oceny przekrojów guza i osi obrazowania jest praktycznie nieograniczona, co pozwala na szczegółową analizę ultradźwiękowej struktury całego nowotworu. Specyficzność testu diagnostycznego jakim jest badanie USG może być w ten sposób podwyższona. Warto zaznaczyć, że obrazowanie zewnętrznej powierzchni guza jest możliwe w większości przypadków, natomiast ewentualne naciekanie okolicznych struktur miednicy mniejszej można uwidocznić tylko gdy guz jest otoczony nawet niewielką ilością wolnego płynu. Wybór trybu obrazowania wnękowego (niche mode) pozwala na dokładną ocenę wewnętrznych ścian guza, wyrośli brodawkowatych i przegród, podczas gdy opcja tzw. przezroczystego obrazowania minimalnej i maksymalnej echogenności umożliwia dokładną identyfikację zwapnień i tkanki kostnej spotykanych często w guzach dermoidalnych [1, 9, 12]. Wstępne wyniki tych i innych badań wskazują, że w niedalekiej przyszłości zastosowanie do badania guzów przydatkowych kobiet po menopauzie obrazowania trójwymiarowego może jeszcze bardziej poprawić skuteczność diagnostyczną w trudnych do różnicowania przypadkach [2, 6, 7]. Z drugiej strony wykorzystanie uzyskanym w 3D USG danych i zaawansowanych metod modelowania statystycznego, takich jak logistyczna analiza regresji i programy komputerowe generujące sztuczne sieci neuronalne mogą być pomocne w zbudowaniu modelu predykcyjnego i precyzyjnym określeniu prawdopodobieństwa istnienia procesu złośliwego dla kobiety z guzem przydatkowym [4, 18].
Wnioski
1. Zastosowanie kontrastu ultrasonograficznego i trójwymiarowej sonoangiografii poprawia zdolność nieinwazyjnego obrazowania unaczynienia w guzach jajnika u kobiet po menopauzie.
2. Ocena struktury guza w ultrasonografii trójwymiarowej może być przydatna we wstępnej charakterystyce trudnych do zróżnicowania nowotworów pomenopauzalnych przydatków macicy.
Piśmiennictwo
1. Bonila-Musoles F, Raga F, Osborne NG. Three dimensional evaluation of ovarian masses. Gynecol Oncol 1995; 59: 129-35.
2. Chan L, Lin WM, Uerpairojkit B, et al. Evaluation of adnexal masses using three-dimensional ultrsonographic technology: preliminary report. J Ultrasound Med. 1997; 16: 349-54.
3. Czekierdowski A. Badania nad angiogenezą w łagodnych i złośliwych guzach jajnika przy zastosowaniu ultrasonografii z kolorowym Dopplerem oraz oceny stężeń śródbłonkowego czynnika wzrostu i wybranych markerów nowotworowych: CA-125, CA-19.9, CA-72.4 i VEGF. Rozprawa habilitacyjna. AM w Lublinie 2000.
4. Czekierdowski A, Bednarek W, Rogowska W, Kotarski J. Artificial neural networks in sonographic characterization of adnexal tumors: a preliminary study. 11th Congress on Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, Melbourne, 23-28.10.2001. Suppl. Ultrasound Obstet Gynecol 2001: CEG-13; 8.
5. Folkman J. What is the evidence that the tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990; 82: 4-6.
6. Hata T, Yanagihara T, Hayashi K, et al. Three-dimensional ultrasonographic evaluation of ovarian tumours: a preliminary study. Hum Reprod 1999, 14: 858-61.
7. Hirai T, Ohishi H, Yamada R, et al. Three-dimensional power Doppler sonography of tumor vascularity. Radiat Med, 1998, 16: 353-7.
8. Kupesic S, Kurjak A. Contrast-enhanced three-dimensional power Doppler sonography for differentiation of adnexal masses. Obstet Gynecol 2000; 96: 452-8.
9. Kurjak A, Kupesic S, Anic T, Kosuta D. Three-dimensional ultrasound and power Doppler improve the diagnosis of ovarian lesions. Gynecol Oncol 2000; 76: 28-32.
10. Pretorius DH, Nelson TR. Three dimensional ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5: 219-21.
11. Pretorius DH, Nelson TR. Three dimensional ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5: 219-21.
12. Spaczyński M. Red. Onkologia ginekologiczna. Wyd. Med. Urban&Partner, Wrocław 1997: 208-20.
13. Sparac V, Kupesic S, Kurjak A. What do contrast media add to three-dimesional power Doppler evaluation of adnexal masses. Croat Med J 2000; 41: 257-61.
14. Tailor A, Jurkovic D, Bourne TH, et al. A comparison of intratumoral blood flow velocity and impedance for the diagnosis of ovarian cancer. Ultrasound Med Biol 1996; 22: 837-43.
15. Tailor A, Jurkovic D, Bourne TH. Comparison of transvaginal Color Doppler Imaging and Color Doppler Energy for Assessment of Intraovarian blood flow. Obstet Gynecol 1998; 91: 561-7.
16. Taylor JWK, Ramos I, Carter D. Correlation of Doppler US tumor signals with neovasculakr morphologic features. Radiology 1988; 166: 57-62.
17. Tekay A, Jouppila P. Controversies in assessment of ovarian tumors with transvaginal color Doppler ultrasound. Acta Obstet Gynecol Scan 1996; 75: 316-29.
18. Timmerman D, Verrels H, Bourne TH, et al. Artificial neural network models for the preoperative discrimination between malignant and benign adnexal masses. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 17-25.
19. Weidner N, Carrol PR, Flax J, et al. Tumor angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinonoma. Am J Pathol 1993; 143: 401-9.
20. Zrubek H, Sikorski M, Wiktor H, Czekierdowski A, Józefczak M. Epidemiologia i leczenie złośliwych nowotworów żeńskich narządów płciowych w materiale klinicznym w latach 1990-1994. Gin Pol 1994, 65, 102-5.
Adres do korespondencji:
I Katedra i Klinika Ginekologii AM w Lublinie
20-081 Lublin
ul. Staszica 16
tel./fax: (81) -53-278-47
e-mail: obgyn@panaceum.am.lublin.pl
