Three-dimensional sonoangiography in the uterine cervix assessment in postmenopausal women

Ultrasonografia dopochwowa, szczególnie z wykorzystaniem barwnego kodowania przepływu krwi jest coraz powszechniej wykorzystywaną metodą obrazowania narządów miednicy mniejszej u kobiet po menopauzie. W minionej dekadzie udokumentowano szeroko jej przydatność w badaniach przesiewowych, które pozwalają wstępnie zidentyfikować kobiety ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika i endometrium [1, 2, 3]. W badaniach tych jednym z istotnych czynników jest wykrywanie angiogenezy, czyli powstawania nowych naczyń [4, 5]. W zmianach typu CIN III i w raku inwazyjnym szyjki macicy drobne, czerwone zmiany punktowe i mozaikowe widoczne na tarczy w badaniu kolposkopowym są właśnie wykładnikiem angiogenezy [6, 7]. Ultrasonografia z obrazowaniem 3D i trójwymiarowa sonoangiografia oferują nowe możliwości diagnostyczne w wykrywaniu nawet niewielkich naczyń u kobiet z guzami macicy i jajnika. Potencjalna przydatność tej metody w ocenie naczyń szyjki macicy po menopauzie nie została do tej pory zbadana.
Powstawanie nowych naczyń w macicy i jajnikach nie występuje fizjologicznie u kobiet po menopauzie [8]. Ocena patologicznej angiogenezy w narządzie płciowym u tych kobiet może być teoretycznie potencjalnym czynnikiem prognostycznym, przydatnym w identyfikacji chorych z rozrostami nowotworowymi [9, 10, 11]. Wraz z rozwojem techniki komputerowej wprowadzono w minionej dekadzie m.in. metodę oceny przepływu naczyniowego przy pomocy Dopplera kodowanego energią, czyli sonoangiografii. Metoda ta jest również często nazywana techniką power angio Dopplera lub inaczej Color Doppler Energy. Barwne obrazowanie ruchu, czy energii poruszających się w naczyniach krwinek czerwonych pozwala na precyzyjne badanie przepływu krwi o szybkościach kilku mm/s. Jej najnowszym uzupełnieniem jest możliwość trójwymiarowego obrazowania naczyń, czyli tzw. 3D sonoangiografia [2]. Umożliwia to m.in. precyzyjną ocenę przepływu w małych naczyniach w szyjce macicy. Publikacje dotyczące wykorzystania trójwymiarowej ultrasonografii w ocenie indeksów unaczynienia macicy są nieliczne. Do tej pory zaledwie dwie z nich opisują wykorzystanie metody elektronicznej oceny objętości, ale nie szyjki, a błony śluzowej trzonu macicy [12, 13]. Celem naszej pracy była ultrasonograficzna ocena unaczynienia i przepływu krwi w szyjce macicy u kobiet po menopauzie, u których w badaniu histologicznym stwierdzono zmiany dysplastyczne lub raka szyjki macicy.


Materiał i metody


Grupę badaną stanowiło 38 kobiet po menopauzie, leczonych od sierpnia 2001 r. do grudnia 2002 r. w I Katedrze i Klinice Ginekologii AM w Lublinie. U każdej pacjentki wykonano badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową, w którym uwzględniono pomiary objętości szyjki macicy oraz przepływ w tętnicach macicznych, i nowe indeksy przepływu i unaczynienia, oceniane metodą trójwymiarowej sonoangiografii. Badania wykonano przy użyciu metody elektronicznego pomiaru objętości brył, nazywanej w skrócie VOCAL (Virtual Organ Computer-aided AnaLysis), która dostępna jest w najnowszych aparatach ultrasonograficznych Kretz (General Electric, USA). Wszystkie badania wykonano przy pomocy aparatu Kretz Voluson V730 i sondy dopochwowej 5–9 MHz. Po dokładnej ocenie trzonu i szyjki macicy oraz przydatków w dwuwymiarowej prezentacji B, aktywowano tryb skanowania objętościowego. Sondę dopochwową kierowano na szyjkę macicy i utrzymywano nieruchomo przez ok. 5–10 sekund i zapisywano dane objętościowe uzyskane poprzez automatyczną rotację kryształów głowicy wokół kąta 95°. Szyjkę macicy obrazowano trójwymiarowo w płaszczyźnie A, która odpowiadała jej przekrojowi strzałkowemu. Pomiary wykonywano na zachowanym obrazie bryły po rotacji zeskanowanej bryły o 180° co 30°, w więc na sześciu kolejnych przekrojach. Liczba przekrojów i płaszczyzny pomiaru zostały wybrane arbitralnie, podobnie do cytowanych w piśmiennictwie [12, 14, 15]. Dane objętościowe zachowano na dysku magnetooptycznym 1,3 GB aparatu ultrasonograficznego. Podstawą pomiaru objętości przy pomocy programu VOCAL jest kombinacja danych 3D, prezentowanych jako tzw. voksele (odpowiedniki pikseli badania dwuwymiarowego 2D) i geometrycznej informacji o powierzchniach przekrojów badanej bryły. Główną zaletą tego oprogramowania jest możliwość dokładnego odwzorowania geometrii badanych powierzchni. Pierwszym etapem wykonywanych obliczeń była ocena pola powierzchni wielokątów na kolejnych przekrojach bryły. Objętość bryły obliczana jest według algorytmu opisanego wzorem:

Objętość =1/2 [Σⁿ _i=2(A_i-1 + A_i)* d_{i-1, j}]

We wzorze tym N jest liczbą pól powierzchni zaznaczonych ręcznie wielokątów z kolejnych przekrojów bryły, Ai jest polem powierzchni danego wielokąta mierzonego w płaszczyźnie I, a di-1, j jest odległością pomiędzy płaszczyznami i oraz j. Wynik pomiaru jest podawany w ml lub cm3.
Oprogramowanie VOCAL umożliwia też wykorzystanie opcji 3D power angio Doppler, czyli sonoangiografii trójwymiarowej. Ilościowa ocena przepływu krwi w obrębie mierzonej bryły osiągana jest dzięki wykorzystaniu funkcji angiohistogramu, w której automatycznie obliczane są nowe indeksy unaczynienia i przepływu:
– indeks waskularyzacji (unaczynienia) (VI) – charakteryzujący gęstość naczyń,
– indeks przepływu (FI) – charakteryzujący intensywność przepływu krwi,
– indeks naczyniowo-przepływowy (vascular flow index, VFI) – oceniający równocześnie unaczynienie i perfuzję.

Indeks waskularyzacji (VI) odpowiada liczbie naczyń w badanej bryle. Wartości tego indeksu mogą mieć znaczenie w rozpoznawaniu obszarów intensywnego i słabego unaczynienia. Indeks przepływu FI charakteryzuje wysokie szybkości przepływu, typowo spotykane w przetokach tętniczo-tętniczych, które m.in. mogą częściej występować w zmianach złośliwych macicy. VFI jest połączeniem obu wymienionych indeksów. Wskaźnik ten pozwala z jednej strony na identyfikację obszarów słabego unaczynienia i niskich szybkości przepływu, a z drugiej umożliwia wykrycie intensywnego unaczynienia i wysokich szybkości przepływu krwi w innym obszarze zmiany. Wartości średnie uzyskane w wyniku pomiarów indeksów 3D przepływu dopplerowskiego porównano przy pomocy nieparametrycznego testu U Manna-Whitney’a. Do celów analizy badaną grupę kobiet podzielono wg wyniku badania histopatologicznego materiału uzyskanego z wyskrobin z kanału szyjki, z wycinków, bądź z usuniętej macicy. Wyodrębniono grupę pacjentek z rakiem szyjki macicy, grupę z dysplazją szyjki lekkiego i średniego stopnia (CIN I i II) oraz grupę kobiet bez zmian histologicznych w szyjce macicy. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu Statistica for Windows v. 5,0 (Statsoft Polska).


Wyniki


Wybrane cechy charakteryzujące badaną grupę 38 kobiet przedstawiono w tab. I.

Średni wiek całej badanej grupy kobiet wynosił 54,3±6,2 lat (zakres 49–78 lat), a średnia liczba lat od menopauzy 7,5 (zakres 1–26 lat) roku. Nie stwierdzono istotnych różnic we wskaźniku BMI, częstości przyjmowania HTZ, ani w liczbie lat które upłynęły od menopauzy w badanych podgrupach kobiet. U 12 kobiet stwierdzono raka szyjki macicy, wszystkie z nich były w stopniu Ib lub IIa i zostały zakwalifikowane do operacji radykalnej. Zmiany dysplastyczne typu CIN 1-2 stwierdzono u 11 kobiet. Piętnaście kobiet nie miało zmian patologicznych w wyniku badania mikroskopowego szyjki macicy. Nie stwierdzono przypadków zmian typu CIN 3, czyli przypadków raka przedinwazyjnego w badanej grupie kobiet. Wyniki badania ultrasonograficznych indeksów unaczynienia w grupach pacjentek w zależności od rozpoznania histopatologicznego przedstawiono w tab. II. Wartości badanych wskaźników VI, FI i VFI wahały się w szerokim zakresie. Różnice w średnich pomiędzy grupą kobiet z rakiem szyjki, a grupami ze zmianami jedynie w nabłonku szyjki oraz grupie kobiet bez zmian patologicznych okazały się istotne statystycznie (p<0,005 w obu przypadkach). Średnie wartości indeksów unaczynienia i przepływu w grupach kobiet z dysplazją lekkiego stopnia i w grupie kobiet bez zmian mikroskopowych w szyjce macicy nie różniły się istotnie. Badanie indeksów przepływu w tętnicy macicznej nie przyniosło dodatkowych informacji różnicujących rodzaj patologii w szyjce macicy (ryc. 1.–4.).


Omówienie


W pracy przedstawiono wyniki wstępnej analizy zależności pomiędzy ultrasonograficznie zmierzoną objętością i indeksami unaczynienia i przepływu w szyjce macicy u kobiet po menopauzie. Uzyskane wyniki wskazują, że u badanych kobiet z inwazyjnym rakiem szyjki można wykazać istotne statystycznie zwiększenie liczby naczyń w szyjce macicy, w porównaniu do kobiet bez rozrostu nowotworowego. Zbyt mała liczba chorych z wczesnymi postaciami raka szyjki macicy nie upoważnia jeszcze do wyciągania wiążących wniosków, ale wskazuje na możliwe kierunki dalszych poszukiwań nowych sposobów wstępnej przedoperacyjnej charakterystyki rozrostów nowotworowych w szyjce. Porównanie naszych wyników z innymi pracami nie jest jeszcze możliwe, gdyż publikacje dotyczące przydatności ultrasonografii trójwymiarowej i komputerowej analizy unaczynienia zmian w narządzie płciowym kobiet są do tej pory nieliczne. Prace te dotyczą głównie trójwymiarowej oceny objętości endometrium i pęcherzyków jajnikowych [6, 16]. Osobnym problemem jest powtarzalność uzyskanych pomiarów, zmienność pomiędzy badającymi oraz kwestia czułości detekcji przepływu zależna od rodzaju zastosowanego systemu ultrasonograficznego, oprogramowania i doświadczenia badającego [17, 18].
Pomimo tych ograniczeń badania 3D wstępne wyniki badań innych autorów są interesujące. Chou i wsp. [14] wykazali, że pomiary objętości szyjki macicy wykonane przy pomocy ultrasonografii trójwymiarowej korelowały lepiej z objętością zmian w szyjce ocenianej histopatologicznie w porównaniu do pomiarów uzyskanych z prostopadłych płaszczyzn w ultrasonografii dwuwymiarowej. Suren i wsp. [19] badając metodą 3D Color Power Angio (aparat ATL HDI) grupę 8 chorych z rakiem szyjki stwierdzili różnice w architekturze naczyń szyjki, w porównaniu do kontrolnej grupy kobiet ze zmianami niezłośliwymi szyjki macicy. W innej badanej przez nich grupie kobiet zmiany zapalne i nasilony przepływ krwi obserwowany w badaniu 3D CPA powodowały trudności diagnostyczne w różnicowaniu nowotworu ze zmianami niezłośliwymi.
Przydatność ultrasonografii dwuwymiarowej nawet z wykorzystaniem kolorowego Dopplera w diagnostyce raka szyjki macicy jest ciągle ograniczona [20, 21]. W przeciwieństwie do wykrywania wczesnych postaci raka jajnika i endometrium, rola współczesnych metod obrazowania u chorych na raka szyjki macicy nie polega na wykazaniu obecności guza. W tym celu wystarczająco skuteczne są inne metody diagnostyczne, takie jak badanie kliniczne, cytologia i biopsja [15, 16, 22]. Zadaniem metod obrazowania jest precyzyjne określenie obszaru zajętego przez nowotwór, co pozwoli wybrać optymalną w danym przypadku metodę leczenia. I tak, u kobiet z rakiem szyjki w stopniu I zaawansowania klinicznego, przy rozmiarach guza <2 cm nie jest zwykle potrzebne obrazowanie zmiany, jeżeli tylko chora może być dokładnie zbadana klinicznie [16, 22]. O ile jednak istnieją wątpliwości, to wydaje się, że można wykorzystać ultrasonografię dopochwową i obrazowanie trójwymiarowe jako metodę wstępnej oceny przed ewentualnych skierowaniem chorej na badanie w tomografii rezonansu magnetycznego [15]. Metoda ta ma znacznie wyższą niż ultrasonografia i tomografia komputerowa dokładność diagnostyczną, ale jest jednocześnie znacznie droższa i dla kobiet po leczeniu raka szyjki nie jest zazwyczaj dostępna ambulatoryjnie. Niezwykle interesującą możliwością potencjalnego zastosowania precyzyjnej oceny unaczynienia i przepływu krwi jest monitorowanie remisji zmian miejscowych po leczeniu chirurgicznym lub chemioterapią [21] kobiet z rakiem szyjki macicy. Jedną z takich prób podjęto ostatnio, wykorzystując nową metodę zahamowania angiogenezy nowotworowej w szyjce macicy przy pomocy specyficznego inhibitora [23]. Pomimo stosunkowo jeszcze małej badanej grupy kobiet sądzimy, że nasze wstępne wyniki przyczynią się do dalszych poszukiwań sposobów lepszej przedoperacyjnej diagnostyki zmian nowotworowych w szyjce macicy u kobiet po menopauzie.


Wnioski


1. Ocena szyjki macicy przy pomocy sondy dopochwowej powinna być uwzględniana w badaniach ultrasonograficznych narządu płciowego kobiet po menopauzie.
2. Przezpochwowa trójwymiarowa ocena przepływu krwi w naczyniach szyjki macicy u kobiet po menopauzie może być wartościowym uzupełnieniem badania ultrasonograficznego wykonywanego w celach oceny zaawansowania guzów szyjki macicy.

Praca finansowana z grantów DS 119/2002 i DS 119/2003 dla AC i NS


Piśmiennictwo

1. Czekierdowski A, Kotarski J. Zastosowanie trójwymiarowej ultrasonografii i sonoangiografii 3D oraz kontrastu ultrasonograficznego w diagnostyce różnicowej guzów przydatkowych u kobiet po menopauzie. Przegl Menop 2002; 1: 17-23.
2. Kurjak A, Kupesic S, Breyer B, et al. The assessment of ovarian tumor angiogenesis: what does three--dimensional power Doppler add? Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12: 136-46.
3. Stachowicz N, Czekierdowski A, Bednarek W, Kotarski J. Zastosowanie trójwymiarowej ultrasonografii w ocenie objętości błony śluzowej macicy u kobiet z krwawieniami z jamy macicy Gin Pol 2002; 11: 1056-61.
4. Folkman J, Watson K, Ingber D, Hanahan D. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia. Nature 1989; 339: 58-61.
5. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst1990; 82: 4-6.
6. Abulafia O, Triest W, Sherer D. Angiogenesis in squamous cell carcinoma in situ and microinvasive carcinoma of the uterine cervix. Obstet Gynecol 1996; 88: 927-32.
7. Tjama W, Sonnemans H, Weyler J, et al. Angiogenesis in cervical intraepithelial neoplasia and the risk of recurrence. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 554-9.
8. Obermair A, Wanner C, Bigli S, et al. Tumor angiogenesis in stage IB cervical cancer: correlation of microvessel density and survival. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 314-9.
9. Blood CH, Zetter BR. Tumor interactions with the vasculature: angiogenesis and tumor metastasis. Biochim Biophys Acta 1990; 1032: 89-118.
10. Bremner GL, Tiebosch AT, van der Putten H, et al. Tumor angiogenesis: An independent prognostic parameter in cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 126-31.
11. Weidner N. The relationship of tumor angiogenesis and metastasis with emphasis on invasive breast cancer. W: Advances in pathology, Chicago: Mosby -Year Book, 1992; 5: 101-22.
12. Bordes A, Bory AM, Benchaib M, et al. Reproducibility of transvaginal three-dimensional endometrial volume measurments with virtual organ computer-aided analysis (VOCAL) during ovarian stimulation. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 76-80.
13. Lee A, Sator M, Kratochwil A, et al. Endometrial volume change during spontaneous menstrual cycles: Volumetry by transvaginal three-dimensional ultrasound. Fertil Steril 1997; 68: 831-5.
14. Chou CY, Hsu KF, Wang ST, et al. Accuracy of three-dimensional ultrasonography in volume estimation of cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1997; 66: 89-93.
15. Spaczyński M. Rak szyjki macicy. W: Onkologia ginekologiczna. Red. M. Spaczyński, Urban & Partner Wrocław 1997: 127-9.
16. Burghardt E, Pickel H, Haas J, Lahousen M. Prognostic factors and operative treatment of stage IB to IIB cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 988-96.
17. Raine-Fenning N, Campbell B, Collier J, et al. The reproducibility of endometrial volume acquisition and measurement with the VOCAL-imaging program. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 69-75.
18. Riccabona M., Nelson TR, Pretorius DH, et al. Distance and volume measurement using three-dimensional ultrasonography. J Ultrasound Med. 1995; 14: 881-6.
19. Suren A, Osmers R, Kuhn W. 3D Color Power Angio imaging: a new method to assess intracervical vascularisation in benign and pathological conditions. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11: 133-7.
20. Breyer B, Despot A, Predanic M, Judin S. Characteristics of blood flow in cancer of the uterine cervix. Ultrasound Obstet Gynecol 1993; 3: 268-70.
21. Greco P, Cormio G, Vimercati A, et al. Transvaginal color Doppler sonography in predicting the response to chemotherapy in advanced cervical cancer. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 9: 49-52.
22. van Bommel PFJ, van Lindert ACM, Kock HCLV, Leers WH, Neijt JP. A review of prognostic factors in early stage carcinoma of the cervix (FIGO IB and IIA) and implication for treatment strategy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1987; 26: 69-84.
23. Kudelka AP, Verschraegen CF, Loyer E. Complete remission of metastatic cervical cancer with the angiogenesis inhibitor TNP-470. N Engl J Med 1998; 338: 991-2.


Adres do korespondencji

prof. dr hab. Jan Kotarski
I Klinika Ginekologii AM w Lublinie
ul. Staszica 16
20-081 Lublin