Metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome

Wstęp

Występowanie powiązanych ze sobą czynników zwiększających ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy typu 2 nosi nazwę zespołu metabolicznego. Etiopatogeneza schorzenia nie jest do końca poznana. W powstawaniu zespołu bierze się pod uwagę współdziałanie czynników genetycznych, środowiskowych czy procesów starzenia się człowieka. Jest to choroba coraz częściej pojawiająca się w populacji, będąca odzwierciedleniem nieprawidłowego, często nadmiernego odżywiania się i braku aktywności fizycznej. Zespół metaboliczny rozpoznaje się na podstawie równolegle funkcjonujących kryteriów Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (International Diabetes Federation – IDF) i zmodyfikowanych w 2005 r. kryteriów National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III) (5/55). Stosując kryteria ATP III, zaobserwowano, że wskaźnik występowania zespołu metabolicznego u kobiet z PCOS wynosi 43–36% [1, 2]. Zespół policystycznych jajników jest częstą endokrynopatią dotyczącą 6–10% kobiet w wieku reprodukcyjnym. Główną przyczyną rozwoju zespołu metabolicznego i PCOS są insulinooporność i kompensacyjna hiperinsulinemia.

Hiperandrogenizm, zaburzenia jajeczkowania, rzadkie miesiączki i hirsutyzm stanowią kliniczną manifestację PCOS. Konsekwencje PCOS są przedmiotem ciągłych badań, jakkolwiek wiele doniesień naukowych podkreśla, że u kobiet z PCOS występuje zwiększone ryzyko nietolerancji glukozy i cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i miażdżycy. Skutki PCOS sięgają więc poza oś reprodukcyjną kobiet. Insulinooporność odgrywa również kluczową rolę w patogenezie zespołu metabolicznego. Jest on związany z wyraźnym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych i wzrostu śmiertelności z powodu tych schorzeń [3]. W oparciu o badania Third National Health and Nutrition Examinanation Survey (NHANES III) częstość występowania w ogólnej populacji kobiet zespołu metabolicznego wynosi 24%. W poszczególnych grupach wiekowych przedstawia się następująco: w grupie kobiet między 20. a 29. r.ż. wynosi 6%, natomiast między 30. a 39. r.ż. – 15% [4]. W badaniach kobiet z PCOS zespół metaboliczny pojawiał się dwa razy częściej niż w populacji ogólnej [1, 2]. U kobiet w wieku 20–29 lat częstość występowania obu zespołów wynosiła 45%, a powyżej 30. r.ż. – 53%.

Kryteria rozpoznawania zespołu metabolicznego

Zgodnie z kryteriami IDF, zespół metaboliczny to występowanie otyłości brzusznej (trzewnej), zdefiniowanej jako obwód talii > 80 cm u kobiet, oraz dwóch z następujących czynników:

• zwiększone stężenie trójglicerydów (> 150 mg/dl) lub leczenie trójglicerydemii;

• zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości (high density lipoproteins – HDL) < 40 mg/dl lub leczenie tego zaburzenia lipidowego;

• podwyższone ciśnienie tętnicze skurczowe ( 130 mm Hg) albo rozkurczowe ( 85 mm Hg) lub leczenie nadciśnienia tętniczego

• zwiększone stężenie glukozy na czczo ( 100 mg/dl) lub rozpoznana wcześniej cukrzyca.

Według zmodyfikowanych po 2005 r. kryteriów

ATP III, zespół metaboliczny rozpoznaje się, gdy występują trzy z podanych zaburzeń:

• otyłość brzuszna zdefiniowana jako obwód talii  88 cm;

• glikemia na czczo  100 mg/dl lub terapia wcześniej rozpoznanej cukrzycy;

• ciśnienie tętnicze skurczowe  130 mm Hg lub rozkurczowe  85 mm Hg, lub leczenie nadciśnienia tętniczego;

• zwiększone stężenie trójglicerydów ( 150 mg/dl) lub terapia hiperglicerydemii;

• HDL < 50 mg/dl lub leczenie tego zaburzenia.

Insulinooporność

Warto przypomnieć, że we wcześniejszych definicjach zespołu metabolicznego opierano się na współwystępowaniu insulinooporności u kobiet z innymi kryteriami schorzenia. Na podstawie licznych badań naukowych zalicza się ją również do kluczowych zaburzeń w PCOS. Współcześnie insulinooprność uważa się za osiowe zaburzenie w zespole metabolicznym. Doniesienia naukowe potwierdzają pogląd, że PCOS można uważać za związany z płcią zespół metaboliczny (zespół XX) [5]. Insulinooporność jest stanem metabolicznym, w którym fizjologiczne stężenia insuliny nie spełniają swojej funkcji, czyli nie dochodzi do prawidłowego wykorzystania glukozy w tkankach obwodowych oraz hamowania wątrobowego wytwarzania glukozy [6]. Mechanizmem kompensującym ten stan jest wytwarzanie większej ilości insuliny – dochodzi do hiperinsulinemii, a w dalszych etapach nietolerancji glukozy, cukrzycy typu 2 – początkowo z hiperinsulinemią, a następnie insulinopenią. Wśród czynników, które mogą zwiększać ryzyko insulinooporności, jest zwiększona lub zmniejszona masa urodzeniowa ciała, cukrzyca ciążowa, obciążony wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy typu 2 lub zespołu metabolicznego. Insulinooporność występuje zarówno u otyłych, jak i u szczupłych kobiet z PCOS i związana jest ze zwiększonym występowaniem chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy typu 2 [7]. Stwierdzono, że otyłość, głównie brzuszna, wpływa znacząco na stopień insulinooporności [8]. W badaniach kobiet z PCOS otyłe pacjentki z otyłością wisceralną miały wyższy stopień insulinooporności i hiperinsulinemii niż szczupłe [9]. Badania Gambineri i wsp. [10] pacjentek otyłych i szczupłych z PCOS potwierdzają, że stężenie glukozy na czczo i stężenie insuliny było znacząco większe u otyłych kobiet. Insulinooporność mierzona przy zastosowaniu klamry euglikemicznej była natomiast znacząco niższa u kobiet otyłych w porównaniu z kobietami bez otyłości. Insulina bezpośrednio przez swój receptor może wpływać na procesy steroidogenezy w jajniku [11]. Podkreśla się, że to działanie może być zachowane w przypadku występującej insulinooporności u pacjentek z PCOS [11]. Zjawisko tłumaczy się różną wrażliwością receptorów na działanie insuliny lub różnicą w regulacji receptorów w tkankach obwodowych. Dodatkowo podobieństwo insuliny do insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor-1 – IGF-1), którego receptory znajdują się w jajniku, stymulują jajnik do produkcji androgenów. Insulina może więc pobudzać komórki tekalne jajników do wytwarzania testosteronu, a co za tym idzie – jej nadmiar powoduje hiperandrogenemię. Mechanizm ten wyjaśnia występowanie insulinozależnego hiperandrogenizmu. Z drugiej strony, hiperandrogenizm będący podstawą rozpoznania PCOS może przyczyniać się do powstawania insulinooporności i dalszych jej konsekwencji metabolicznych.

Zaobserwowano, że u pacjentek z PCOS i zespołem metabolicznym występują większe stężenia całkowitego testosteronu (72 ng/dl), wolnego testosteronu (1,6 ng/dl) oraz znaczące zmniejszenie stężenia białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG; 26 nmol/l) w porównaniu z pacjentkami z PCOS bez zespołu metabolicznego (całkowity testosteron 60 ng/dl; wolny testosteron 1,07 ng/dl; SHBG 36 nmol/l) [2]. Ponadto stwierdzono, że kobietom z PCOS i zespołem metabolicznym częściej towarzyszy rogowacenie ciemne i rodzinne występowanie PCOS [2]. Niektórzy autorzy sugerują, że SHBG może być markerem insulinooporności u kobiet z PCOS [12]. Zaburzenia te wskazują na powiązania między hiperandrogenizmem a zespołem metabolicznym [2].

Otyłość

Otyłość jest kluczowym kryterium rozpoznania zespołu metabolicznego. Stwierdza się, że towarzyszy pacjentkom z PCOS w ok. 30% przypadków, a w niektórych badaniach nawet do 70% [13]. Badania naukowe wykazały, że zwiększona ilość tkanki tłuszczowej, głównie wisceralnej, związana jest z hiperandrogenemią, insulinoopornością, nietolerancją glukozy i dyslipidemią. Redukcja masy ciała u pacjentek z PCOS poprawia, ale nie zawsze normalizuje insulinooporność i związane z nią zaburzenia metaboliczne [14]. Dane z piśmiennictwa potwierdzają także znaczące zmniejszenie stężenia całkowitego testosteronu i androgenów przy równoczesnym zwiększeniu stężenia SHBG [15]. Niektóre prace zwracają uwagę na zmniejszenie stężenia hormonu luteinizującego (LH), który łącznie ze zwiększeniem stężenia SHBG i zmniejszeniem stężenia insuliny przyczynia się do zmniejszenia hiperandrogenizmu u otyłych kobiet z PCOS. W leczeniu PCOS postuluje się uwzględnienie konieczności zmniejszenia wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) poprzez zmianę stylu życia kobiet [15]. Redukcja masy ciała dzięki odpowiedniej diecie, wysiłkowi fizycznemu jest zalecana również w przypadku niepłodnych kobiet z PCOS. W konsensusie dotyczącym stymulacji owulacji pacjentek z PCOS podkreślono, że spadek masy ciała o 5% może przywrócić regularne miesiączki i zwiększyć szansę na cykle owulacyjne. Redukcja masy ciała oprócz zmniejszenia insulinooporności – kluczowego zaburzenia w zespole metabolicznym – zmniejsza objawy hiperandrogenizmu, a wskaźnik samoistnych ciąż zwiększa się do 30% [16]. Należy podkreślić, że zmiana stylu życia jest podstawową zasadą profilaktyki cukrzycy typu 2 oraz pełnoobjawowego zespołu metabolicznego.

Dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze

U kobiet z zespołem metabolicznym i PCOS częściej występuje podwyższone skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, przyspieszona akcja serca oraz dyslipidemie. Czynniki te są metabolicznymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i zakrzepicy tętnic. U niektórych kobiet z PCOS już w okresie rozrodczym pojawia się nadciśnienie tętnicze, które wraz z wiekiem może przejść w utrwalone nadciśnienie tętnicze [1]. Zaobserwowano, że u tych pacjentek występuje zwiększona sztywność naczyń i dysfunkcja śródbłonków naczyń [17]. Czynnikami predysponującymi do chorób naczyń u kobiet z PCOS są: hipertrójglicerydemia, zwiększone stężenie lipoprotein o bardzo małej gęstości (very low density lipoproteins – VLDL) i lipoprotein o małej gęstości (low density lipoproteins – LDL) oraz zmniejszone stężenie HDL [18]. W badaniach naukowych stwierdzono, że hiperinsulinemia i hiperandrogenemia biorą udział w powstawaniu miażdżycogennego profilu lipidowego. W badaniach Apridonidze i wsp. [2] opisano u pacjentek z PCOS występowanie w 68% zmniejszenia stężenia HDL, w 45% wzrostu ciśnienia tętniczego, w 35% hipertrójglicerydemii i zwiększenia stężenia glukozy

> 100 mg/dl w 4% przypadków. Legro i wsp. [19] zanotowali nawet w 91% zmniejszenie stężenia HDL

< 35 mg/dl i duże stężenie glukozy u 3% pacjentek z PCOS. Małe stężenie HDL jest czynnikiem predykcyjnym chorób sercowo-naczyniowych ze względu na bezpośrednie ochronne działanie HDL na śródbłonek naczyń poprzez syntetazę tlenku azotu [20]. Piśmiennictwo przedmiotu podaje występowanie predyspozycji kobiet z PCOS do makroangiopatii i choroby zakrzepowo-

-zatorowej [21, 22]. Zaobserwowano, że u pacjentek z PCOS częściej występuje zwapnienie naczyń wieńcowych [23]. Zwiększenie ryzyka chorób zakrzepowo-zatorowych może również powodować zwiększona aktywność inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (plasminogen activator inhibitor – PAI-1). Zmniejszenie stężenia insuliny skutkuje zmniejszeniem aktywności i stężenia PAI-1.

Nieprawidłowa tolerancja glukozy, cukrzyca typu 2

U pacjentek z PCOS stwierdza się w 30–40% przypadków nieprawidłową tolerancję glukozy i w 10% cukrzycę typu 2 przed ukończeniem 40. r.ż. [24]. W badaniach kobiet przed menopauzą chorych na cukrzycę typu 2 i z przebytą cukrzycą ciężarnych wykazano w USG częstsze występowanie zmienionych, wielotorbielowatych jajników [25] u tych pacjentek. Podobnie jak w populacji ogólnej, w badaniach potwierdzono, że insulinooporność ma kluczowe znaczenie w rozwoju nietolerancji glukozy i cukrzycy u kobiet z PCOS. Otyłość, zwłaszcza typu brzusznego, stanowi u tych pacjentek ważny czynnik ryzyka pojawienia się zaburzeń tolerancji glukozy [10]. Dodatkowo ryzyko zaburzeń metabolizmu glukozy rośnie u kobiet z nieprawidłowym wskaźnikiem talia–biodro i cukrzycą typu 2 w wywiadzie rodzinnym [26]. U szczupłych kobiet z PCOS nieprawidłowa tolerancja glukozy może także występować, lecz znacznie rzadziej [9]. Ciekawym jest fakt, że u pacjentek bez jajeczkowania z PCOS występuje insulinooporność, a u kobiet regularnie miesiączkujących z hiperandrogenizmem insulinooporność nie występuje [9]. Zaobserwowano również powiązanie między cukrzycą ciężarnych a PCOS. U kobiet, które przebyły cukrzycę ciążową, stwierdzono znacznie częściej obecność jajników wielotorbielowatych (41–52%) niż w grupie

kontrolnej [27].

Redukcja masy ciała i leczenie farmakologiczne

Zastosowanie leków zmniejszających stężenie insuliny wpływa korzystnie na następstwa hiperinsulinemii i hiperandrogenemii. Takie leczenie w PCOS może unormować zaburzenia metaboliczne, ale nadal nie wiadomo, czy może im zapobiegać. W leczeniu insulinooporności stosuje się przede wszystkim metforminę i tiazolidinediony. Metformina hamuje wytarzanie glukozy przez wątrobę, powodując zmniejszanie stężenia insuliny, i może w ten sposób zmniejszać syntezę androgenów przez komórki tekalne jajnika. Po zastosowaniu metforminy zanotowano zwiększenie stężenia SHBG we krwi [28]. Natomiast stosowanie leku w celu redukcji masy ciała jest niejednoznaczne. Tiazolidinediony wykazują niewielki wpływ na wytwarzanie glukozy przez wątrobę, wpływając równocześnie korzystnie na działanie insuliny w wątrobie, mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej. U otyłych pacjentek z PCOS leczonych troglitazonem stwierdzono spadek insulinooporności, zmniejszenie hiperandrogenemii i poprawę tolerancji glukozy [29].

W leczeniu PCOS coraz większą rolę przypisuje się działaniom mającym na celu zmianę trybu życia i redukcji masy ciała (odpowiednia dieta, ćwiczenia fizyczne) [30]. Jest to powszechnie stosowana profilaktyka wielu schorzeń, w tym cukrzycy typu 2, nadciśnienia, miażdżycy, otyłości – czyli składowych zespołu metabolicznego. Ponieważ duży odsetek pacjentek z PCOS jest otyłych, spadek masy ciała i zdrowy styl życia przyczynia się do zmniejszenia zaburzeń metabolicznych. Leczenie farmakologiczne PCOS uzależnione jest od dominujących objawów i aktualnych potrzeb pacjentki z uwzględnieniem jej statusu prokreacyjnego. Leki zmniejszające insulinooporność od dawna znajdują zastosowanie w leczeniu PCOS, zarówno w indukcji owulacji, jak i poprawy zaburzeń metabolicznych.

Piśmiennictwo

1. Glueck CJ, Papanna R, Wang P, et al. Incidence and treatment of me­tabolic syndrome in newly referred women with confirmed polycystic ovarian syndrome. Metabolism 2003; 52: 908-15.

2. Apridonidze T, Essah PA, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalence and cha­racteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1929-35.

3. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001; 24: 683-9.

4. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-9.

5. Sam S, Dunaif A. Polycystic ovary syndrome: syndrome XX? Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 365-70.

6. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-607.

7. Reaven GM. Metabolic syndrome: pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 286-8.

8. Essah PA, Nestler JE. The metabolic syndrome in polycystic ovary syn­drome. J Endocrinol Invest 2006; 29: 270-80.

9. Pasquali R, Gambineri A, Pagotto U. The impact of obesity on repro­duction in women with polycystic ovary syndrome. BJOG 2006; 113: 1148-59.

10. Gambineri A, Pelusi C, Vicennati V, et al. Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 883-96.

11. Willis D, Franks S. Insulin action in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries is mediated by the insulin receptor and not the type-I insulin-like growth factor receptor. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3788-90.

12. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Jennings PE, et al. The biological variation of testosterone and sex hormone-binding globulin (SHBG) in polycystic ovarian syndrome: implications for SHBG as a surrogate marker of insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1528-33.

13. Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1626-32.

14. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1223-36.

15. Moran LJ, Pasquali R, Teede HJ, et al. Treatment of obesity in polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Fertil Steril 2009; 92: 1966-82.

16. Holte J, Bergh T, Berne C, et al. Restored insulin sensitivity but persisten­tly increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2586-93.

17. Orio F Jr, Palomba S, Spinelli L, et al. The cardiovascular risk of young women with polycystic ovary syndrome: an observational, analytical, prospective case-control study. J Clin Endocrilnol Metab 2004; 89:

3696-701.

18. Talbott E, Guzick D, Clerici A, et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 821-6.

19. Legro RS, Urbanek M, Kunselman AR, et al. Self-selected women with polycystic ovary syndrome are reproductively and metabolically abnormal and undertreated. Fertil Steril 2002; 78: 51-7.

20. Li XA, Titlow WB, Jackson BA, et al. High density lipoprotein binding to scavenger receptor, Class B, type I activates endothelial nitric-oxide syn­thase in a ceramide-dependent manner. J Biol Chem 2002; 277: 11058-63.

21. Yildiz BO, Haznedaroğlu IC, Kirazli S, Bayraktar M. Global fibrinolytic capacity is decreased in polycystic ovary syndrome, suggesting a pro­thrombotic state. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3871-5.

22. Orio F Jr, Palomba S, Spinelli L, et al. The cardiovascular risk of young women with polycystic ovary syndrome: an observational, analytical, pro­spective case-control study. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3696-701.

23. Christian RC, Dumesic DA, Behrenbeck T, et al. Prevalence and pre­dic­tors of coronary artery calcification in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2562-8.

24. Nelson VL, Qin KN, Rosenfield RL, et al. The biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5925-33.

25. Conn JJ, Jacobs HS, Conway GS. The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: 81-6.

26. Gambineri A, Pelusi C, Manicardi E, et al. Glucose intolerance in a large cohort of mediterranean women with polycystic ovary syndrome: phe­notype and associated factors. Diabetes 2004; 53: 2353-8.

27. Kousta E, Cela E, Lawrence N, et al. The prevalence of polycystic ovaries in women with a history of gestational diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: 501-7.

28. Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2004; 11: 2474-83.

29. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2003; (3): CD003053.

30. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19: 41-7.