Zespoły mielodysplastyczne

Definicja i epidemiologia

Nowotwory mielodysplastyczne (myelodysplastic syndrome – MDS) to heterogenna grupa chorób nowotworowych układu krwiotwórczego, które charakteryzują się obecnością cytopenii, duopenii lub pancytopenii w morfologii krwi, będących konsekwencją nieefektywnej hematopoezy w szpiku kostnym, oraz zwiększonym ryzykiem transformacji do ostrej białaczki szpikowej (OBSz).
Zapadalność na MDS u osób > 65. roku życia wynosi 25 nowych przypadków/100 000 osób/rok. Nieco częściej chorują mężczyźni niż kobiety (5,4 vs 2,9/100 000/rok) [1]. Mediana wieku zachorowania na MDS to ok. 70 lat, w Polsce – 71 lat.

Patogeneza

W rozwoju MDS istotną rolę odgrywają zaburzenia genetyczne, do których dochodzi w następstwie działania takich czynników, jak: związki chemiczne (benzen i pochodne), palenie tytoniu, a także wcześniejsze leczenie metodą chemioterapii (leki alkilujące, analogi puryn) i radioterapii – co skutkuje rozpoznaniem MDS związanego z leczeniem.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Objawy kliniczne najczęściej są następstwem niedokrwistości, rzadziej – małopłytkowości i neutropenii. Objawy ogólne (utrata masy ciała, poty nocne, bóle kostne) zwykle stwierdza się w MDS wyższego ryzyka i w okresie transformacji do OBSz.

Badania diagnostyczne

Dla chorych na MDS najbardziej typowa w morfologii krwi jest obecność makrocytowej niedokrwistości niemegaloblastycznej (MCV 100–120 fl), u ponad połowy chorych w momencie rozpoznania stężenie hemoglobiny (HGB) wynosi < 10 g/dl, rzadziej występują małopłytkowość (40% chorych w momencie rozpoznania ma liczbę płytek krwi < 100 G/l) oraz leukopenia z neutropenią (liczba neutrofilów < 0,8 G/l u 18% chorych w momencie rozpoznania) [2]. Warto podkreślić, że według polskich zaleceń postępowania w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej opublikowanych w br. przez Grupę ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów izolowana małopłytkowość, tj. liczba PLT < 100 G/l u chorych > 60. roku życia, oraz małopłytkowość współistniejąca z inną cytopenią w morfologii krwi lub objawami ogólnymi stanowią wskazanie do badania szpiku kostnego m.in. w celu wykluczenia MDS [3].
przypadku ww. niedokrwistości obserwowanej w morfologii krwi należy na wstępie wykluczyć inne przyczyny cytopenii i dysplazji, w tym niedobór kwasu foliowego i/lub witaminy B₁₂. W takiej sytuacji niedobory należy skutecznie uzupełnić. Ponadto powinno się wziąć pod uwagę wpływ stosowanych leków (inhibitory pompy protonowej, metformina, trimetoprim-sulfametoksazol, sulfasalazyna) oraz choroby współistniejące (np. wątroby i tarczycy) [4].
W tabeli 1 zestawiono wstępne badania diagnostyczne zalecane u dorosłych z podejrzeniem MDS oraz badania potwierdzające to rozpoznanie.

Kryteria rozpoznania MDS

Do rozpoznania MDS konieczne jest stwierdzenie:
• przewlekłej niedokrwistości, małopłytkowości lub neutropenii – trwającej co najmniej 4 miesiące,
• dysplazji w ≥ 10% komórek jednej linii komórkowej hematopoezy,
• typowych zmian cytogenetycznych w komórkach szpiku kostnego [del(5q), trisomia chromosomu 8, monosomia chromosomu 7/del(7q)] lub molekularnych (mutacje TP53) [5]. W 2022 r. ukazała się aktualizacja międzynarodowej klasyfikacji nowotworów mieloidalnych i ostrych białaczek Światowej Organizacji Zdrowia, w której zmieniono nazwę „zespoły mielodysplastyczne” na „nowotwory mielodysplastyczne”, ale utrzymano skrót MDS. Wyodrębniono dwie grupy MDS: zdefiniowane genetycznie i morfologicznie. Zaktualizowano podtypy genetyczne MDS, wprowadzono nowe nazwy: MDS z niską liczbą blastów (MDS with low blasts – MDS LB) i MDS ze zwiększona liczbą blastów (MDS with increased blasts – MDS IB) oraz wyodrębniono nową jednostkę – hipoplastyczny MDS [6, 7].
W tabeli 2 przedstawiono nowotwory mielodysplastyczne według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia z 2022 r.

Czynniki prognostyczne

Liczba blastów w szpiku kostnym ma fundamentalne znaczenie dla określenia ryzyka transformacji w OBSz. Z kolei ocena kariotypu pod kątem obecności niekorzystnych zmian cytogenetycznych oraz badanie sekwencjonowania nowej generacji (next generation sequencing – NGS) są pomocne zarówno w przewidywaniu ryzyka transformacji w OBSz, jak i w wyborze terapii (np. obecność izolowanej delecji chromosomu 5, obecność mutacji SF3B1). Z tego powodu liczba blastów w szpiku kostnym i morfologii krwi oraz badanie kariotypu są uwzględniane w indeksach prognostycznych wykorzystywanych w MDS. Powszechnie używanym wskaźnikiem pozostaje międzynarodowy indeks prognostyczny (international prognostic scoring system – IPSS), w którym bierze się pod uwagę następujące czynniki:
• liczba i nasilenie cytopenii we krwi obwodowej,
• odsetek blastów w szpiku kostnym,
• specyficzne zaburzenia cytogenetyczne lub ich brak.
W MDS wykorzystywany jest też zmodyfikowany IPSS (revised IPSS – IPSS-R), który opiera się na tych samych parametrach, tylko bardziej szczegółowo je definiuje, np. liczbę blastów w szpiku kostnym i zaburzenia cytogenetyczne (18 grup zmian).

Leczenie

Postępowanie zależy od ryzyka określonego na podstawie ww. wskaźników prognostycznych. Chorych klasyfikuje się do jednej z dwóch grup:
• MDS niższego ryzyka – tj. ryzyko niskie i pośrednie-1 według IPSS oraz bardzo niskie, niskie i pośrednie, z liczbą punktów ≤ 3,5, według IPSS-R,
• MDS wyższego ryzyka – tj. pośrednie-2 i wysokie według IPSS oraz pośrednie, z liczbą punktów > 3,5, wysokie i bardzo wysokie według IPSS-R [8].

Leczenia MDS niższego ryzyka

Celem leczenia MDS niższego ryzyka jest uzyskanie poprawy hematologicznej. Leczenie chorych z objawową niedokrwistością zależnych od przetaczania koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) obejmuje stosowanie białek stymulujących erytropoezę, lenalidomidu oraz luspaterceptu.
Białka stymulujące erytropoezę stosuje się u chorych, u których stężenie endogennej erytropoetyny jest < 500 IU/l. Odsetek odpowiedzi waha się od 30% do 60% w zależności od badania i utrzymuje się średnio od 8 do 23 miesięcy, dodanie czynnika wzrostu kolonii granulocytowych (granulocyte colony-stimulating factor – G-CSF) u części pacjentów poprawia odpowiedź [9]. Najlepsze odpowiedzi obserwuje się u chorych ze stężeniem endogennej erytropoetyny < 200 IU/l oraz z minimalną zależnością od przetoczeń KKCz lub brakiem takiej zależności.
Lenalidomid to lek immunomodulujący, który hamuje aktywność nieprawidłowego klonu i nasila apoptozę. Jest on stosowany u chorych na MDS z izolowaną delecją 5q (MDS-5q-). Ponad połowa chorych staje się niezależna od przetoczeń po 26 tygodniach leczenia z medianą czasu odpowiedzi > 2 lat. U 70% chorych leczonych lenalidomidem rozwija się neutropenia w stopniu trzecim (ANC < 1 G/l) i czwartym (ANC < 0,5 G/l), co wiąże się z istotnym ryzykiem wystąpienia infekcji [10].
Luspatercept to rekombinowane białko fuzyjne, które wiąże się z wybranymi ligandami białek z nadrodziny transformującego czynnika wzrostu β, powodując dojrzewanie komórek erytroidalnych w szpiku kostnym. U chorych na MDS z obecnością syderoblastów pierścieniowatych, którzy nie kwalifikują się do leczenia erytropoetyną lub nie odpowiedzieli na taką terapię, luspatercept pozwala na uniezależnienie od przetoczeń po 8 tygodniach w ponad 1/3 przypadków z medianą czasu odpowiedzi 30,6 tygodnia [11]. W Polsce jest on dostępny w ramach programu lekowego.
Hipoplastyczny MDS charakteryzuje współistnienie zaburzeń wrodzonej odporności i komórkowości szpiku kostnego, dlatego w tej grupie pacjentów znalazły zastosowanie metody wykorzystywane w leczeniu chorych na anemię aplastyczną. U młodszych chorych z ciężką postacią hipoplastycznego MDS należy rozważyć alogeniczne przeszczepienia komórek krwiotwórczych jak najszybciej, u chorych niekwalifikujących się do tej procedury rekomendowane jest zastosowanie końskiej globuliny antytymocytarnej z cyklosporyną. Leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna czy glikokortykosteroidy, są wykorzystywane u starszych chorych na hipoplastyczny MDS.

Leczenie MDS wyższego ryzyka

Leczenie MDS wyższego ryzyka ma na celu uzyskanie długotrwałych remisji.
Przeszczepienie komórek krwiotwórczych od dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego jest zalecane u wszystkich kwalifikujących się pacjentów (< 65.–70. roku życia). Chorzy na MDS wyższego ryzyka powinny być kwalifikowani do transplantacji już w momencie rozpoznania choroby, ponieważ pozwala to na wydłużenie całkowitego przeżycia.
Leki demetylujące (5-azactydyna) stosuje się u chorych niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Wprowadzenie tych leków pozwoliło na uzyskanie istotnie wyższego odsetka odpowiedzi całkowitych i częściowych, opóźnienie czasu do progresji do OBSz oraz wydłużenie całkowitego przeżycia w porównaniu z najlepszym leczeniem wspomagającym (mediana 24,5 miesiąca vs 15 miesięcy) [12].

Leczenie wspomagające

Leczenie wspomagające u chorych na MDS obejmuje przetaczanie składników krwi oraz podawanie leków chelatujących żelazo.
Przetaczanie składników krwi zgodnie z obowiązującymi zasadami leczenia krwią, tj. przetaczanie KKCz u chorych ze stężeniem hemoglobiny < 7–8 g/dl i objawową niedokrwistością, koncentratu krwinek płytkowych (KKP) profilaktycznie u chorych z liczbą płytek krwi < 10 G/l lub liczbą płytek > 10 G/l i dodatkowymi czynnika ryzyka, np. infekcja, gorączka.
Warto pamiętać, że u chorych na nowotwory, w tym MDS, u których przewiduje się wielokrotne przetoczenia, wskazane jest wykorzystywanie ubogoleukocytarnych składników krwi z uwagi na wyższe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji poprzetoczeniowych związanych z obecnością leukocytów w składnikach krwi. U chorych po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych przetacza się składniki krwi ubogoleukocytarne, co z jednej strony zapobiega immunizacji antygenami na ludzkich leukocytach (HLA), w tym oporności na przetoczenia KKP, a z drugiej strony ogranicza ryzyko przeniesienia zakażeń wirusowych, np. wirusem cytomegalii, oraz napromieniane, co zapobiega wystąpieniu potransfuzyjnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi [13].
Leki chelatujące żelazo są zdecydowanie zalecane u pacjentów z MDS wyższego ryzyka będących kandydatami do przeszczepienia szpiku, u pozostałych pacjentów z dużym obciążeniem żelazem, tj. stężeniem ferrytyny w surowicy > 2000 ng/ml. Należą do nich deferoksamina (stosowana we wlewach podskórnych trwających 8–12 godzin przez 5–7 dni w tygodniu) i deferazyroks (stosowany doustnie, w Polsce jest już dostępny, ale nadal nie jest refundowany u osób dorosłych).
Leczenie nawrotowych i opornych MDS obejmuje udział w badaniach klinicznych oraz postępowanie objawowe.

Rokowanie

Przebieg MDS jest zróżnicowany, a przeżycie chorych waha się od 3 do 10 lat (mediana) w grupie MDS niższego ryzyka oraz od poniżej 3 lat (mediana) do kilu lat w MDS wyższego ryzyka. Mediana całkowitego przeżycia wynosi 15–30 miesięcy, a 5-letnie ryzyko progresji do OBSz w zależności od typu MDS wynosi 25–35%.

Piśmiennictwo