Wprowadzenie
Postęp w leczeniu chorych na astmę umożliwia w zasadzie skuteczne kontrolowanie jej przebiegu [1]. Analizy histologiczne materiału chirurgicznego, bioptycznego i autopsyjnego układu oddechowego pacjentów z tą chorobą wskazują jednak jednoznacznie, że proces zapalny obecny jest także w obwodowych odcinkach drzewa oskrzelowego [2]. Nasilenie tych zmian stwierdzane jest zwłaszcza u chorych z objawami ciężkiej astmy oraz koreluje z objawami nocnymi [3]. Obecność nacieków granulocytarnych, hipertrofii mięśni gładkich oraz nadmiernego wydzielania śluzu i wysięku surowiczego pozostaje w ścisłym związku ze stopniem obturacji dróg oddechowych.
W świetle dostępnych danych oczywiste staje się, że celem dalszego poszukiwania sposobu kontrolowania zapalenia powinien być wpływ na zmiany rozpoznawane w drobnych oskrzelach, zwłaszcza w astmie trudnej do leczenia. Obecnie jedynie leki podawane doustnie lub parenteralnie docierają do tych obwodowych części układu oddechowego, ale tylko w ograniczonym odsetku. Z kolei skuteczność preparatów wziewnych zależy od ich formulacji, wielkości cząsteczek i adekwatnej techniki inhalacyjnej [2]. Aktualnie wprowadzane jest kolejne połączenie formoterolu z dwupropionianem beklometazonu (BDP) w odpowiedniej formulacji, co może stanowić odpowiedź na powyższe oczekiwane kryteria. Nowa technika inhalacyjna (Modulite) umożliwia uzyskanie tego samego efektu przy dawce 2,5 razy mniejszej BDP niż w inhalatorze MDI [4].
Znaczenie małych oskrzeli w skuteczności leczenia
Wyniki wielu przeprowadzonych badań udokumentowały istotną rolę drobnych oskrzeli w patogenezie astmy oskrzelowej. Należy podkreślić, że małe (drobne) oskrzela o średnicy mniejszej niż 2 mm nie mają elementów chrząstki i są wyścielone komórkami nabłonka. Zmiany zapalne i obrzęk nabłonka jest tu bardziej nasilony niż w innych częściach oskrzeli. Mogą one warunkować podtrzymywanie nadreaktywności oskrzeli, a także odpowiadać za zaostrzenia i astmę nocną [5]. Nasilenie tych zmian może być odpowiedzialne za objawy astmy trudnej obciążonej złym rokowaniem, a także za rozległość upośledzenia czynności oddychania i zmian w przebiegu remodelingu. Podnosi się także odmienność reakcji w zależności od płci, sugerując, że u kobiet bardziej dominuje zapalenie w drobnych oskrzelach niż u mężczyzn [6].
Miejscowe leczenie chorych na astmę oskrzelową prowadzi się, stosując leki wziewne, w tym preparaty b2-agonistów, glikokortykosteroidów (GKS) i leków przeciwcholinergicznych. Każdy z nich, niestety, jest odpowiedzialny za niepożądane działania uboczne i z tego powodu ich stosowanie opiera się na „wskaźniku terapeutycznym” (therapeutic ratio). Aby wziewny preparat mógł dotrzeć do światła drobnych oskrzeli, wielkość jego cząsteczki nie powinna przekraczać 1–2 µm, ponieważ większe cząsteczki ulegają depozycji tylko w dużych oskrzelach [2]. Z tego powodu większość prowadzonej terapii pomija działanie na zmiany zapalne toczące się w drobnych oskrzelach [3].
W badaniach doświadczalnych ujawniono, że zmiany strukturalne w obrębie małych oskrzeli zachodzą pod wpływem pobudzenia transformującego czynnika wzrostu b1 (transforming growth factor – TGF-b1) i następowego nasilenia syntezy kolagenu [7]. Poznanie tego zjawiska, jego znaczenia i możliwości wpływania za pośrednictwem wziewnych leków przeciwzapalnych może stanowić kluczowy problem wskazujący nowy kierunek poszukiwań.
Wykazano, że „ultradrobne” cząsteczki, osiągając małe oskrzela, w istotny sposób poprawiają stan chorych [8]. Potwierdzają to inne spostrzeżenia, wskazujące, że małe cząsteczki (1,5 µg) albuterolu w 56% uzyskują całkowitą depozycję płucną, a cząsteczki 6 µg – w 46%. Depozycja w najbardziej obwodowo położonych małych oskrzelach wynosi ok. 10%. W zależności od rodzaju inhalatora depozycja drobnych cząsteczek może być większa [9].
„Ultradrobne” cząsteczki glikokortykosteroidów i długo działających b2-mimetyków
Nowe formulacje wziewnych GKS z użyciem hydrofluoroalkanów (HFA) umożliwiły utworzenie mniejszych cząsteczek (ok. 1 mikrona) – „ultramałych”, co dawało szanse docierania ich do najbardziej odległych dróg oddechowych, przy minimalnej depozycji w jamie ustno-gardłowej [2, 10]. Wskazywało to kierunek działania pozwalający na większą skuteczność terapeutyczną, przy jednoczesnym zmniejszeniu dawki podawanego leku.
Nowe połączenie GKS i długo działających b2-mimetyków (LABA) w postaci jednego preparatu beklometazonu (100 µg) i formoterolu (6 µg) o „ultramałych” cząsteczkach ocenione w porównaniu z flutikazonem (125 µg) i salmeterolem (25 µg) w badaniu klinicznym z udziałem 228 chorych na astmę umiarkowaną wykazało, że efekt obu terapii jest porównywalny, przy mniejszych objawach ubocznych w przypadku pierwszej kombinacji [11]. Większe dawki beklometazonu i formoterolu oceniane w innym badaniu, w odniesieniu do innych złożonych połączeń oraz rodzajów inhalatorów, nie wskazywały na wyższość którejkolwiek kombinacji, ponieważ ograniczenie stanowiła wielkość stosowanych cząsteczek [8]. W badaniach prowadzonych przez Fabbriego i wsp. [4] wskazuje się jednak na większą skuteczność połączenia formoterolu i beklometazonu w postaci „ultradrobnych” cząsteczek i ich skuteczny wpływ na proces zapalny toczący się w drobnych oskrzelach chorych na astmę oskrzelową.
Cyklezonid dostarczany do dróg oddechowych w postaci „małych” cząsteczek, oceniany u chorych na astmę łagodną i umiarkowaną, w dawce 320 µg raz dziennie przez 5 tyg. powodował poprawę stanu klinicznego i zmniejszenie stężenia wydechowego pęcherzykowego tlenku azotu oraz ograniczenie objętości „pułapki powietrznej” (air trapping), określanej techniką tomografii komputerowej [12].
Wyniki badań porównawczych stosowanej i wprowadzanej terapii wziewnej u chorych na astmę stwarzają nowe możliwości kontrolowania przebiegu tego schorzenia, nadal trudnego do leczenia.
Piśmiennictwo
1. Barnes PJ. New therapies for asthma. Trends Mol Med 2006; 12: 15-20.
2. Sutherland ER, Martin RJ. Targeting the distal lung in asthma: do inhaled corticosteroids treat all areas of inflammation? Treat Respir Med 2005; 4: 223-9.
3. Tashkin DP. The role of small airway inflammation in asthma. Allergy Asthma Proc 2002; 23: 233-42.
4. Fabbri LM, Nicolini G, Olivieri D, Papi A. Inhaled beclometasone dipropionate/formoterol extra-fine fixed combination in the treatment of asthma: evidence and future perspectives. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 479-90.
5. Corren J. Small airways disease in asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2008; 8: 533-9.
6. Cohen J, Douma WR, Ten Hacken NH, et al. Physiology of the small airways: A gender difference? Respir Med 2008; 102: 1264-71.
7. Sturton G, Persson C, Barnes PJ. Small airways: an important but neglected target in the treatment of obstructive airway disease. Trends Pharmacol Sci 2008; 29: 340-5.
8. Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G, et al. Inhaled Combination Asthma Treatment versus SYmbicort (ICAT SY) Study Group. Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur Respir J 2007; 62: 682-9.
9. Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of beta2-agonist particle size. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1497-504.
10. Martin RJ. Therapeutic significance of distal airway inflammation in asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (2 Suppl): S447-60.
11. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, et al.; ICAT SE study group. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy 2007; 62: 1182-8.
12. Cohen J, Douma WR, ten Hacken NH, et al. Ciclesonide improves measures of small airway involvement in asthma. Eur Respir J 2008; 31: 1213-20.
