Wstęp
Szyszynka była przez wiele lat uznawana za narząd szczątkowy, bez żadnego znaczenia fizjologicznego, mimo że już końcu XIX wieku, po opisaniu przez Gutzeita i Huebnera guzów szyszynki, którym towarzyszył przedwczesny rozwój płciowy, stała się kandydatem do włączenia do układu dokrewnego [1]. Sytuacja zmieniła się nieco po wykryciu w 1958 r. hormonu szyszynki – melatoniny [2]. Jednak, chociaż od odkrycia melatoniny minęło już ponad 40 lat, stała się ona przedmiotem szerokiego zainteresowania dopiero w ciągu ostatniej dekady, z uwagi na przypisywaną jej rolę w procesie starzenia się organizmu [3–5].
W obecnym przeglądzie przedstawione zostaną aktualne dane dotyczące znaczenia melatoniny w starzeniu się organizmu, ze szczególnym uwzględnieniem okresu menopauzalnego.
Melatonina a starzenie się organizmu
Melatonina wykazuje niezmiernie charakterystyczny dobowy rytm wydzielania, ściśle zależny od warunków oświetlenia. W ciągu dnia jej stężenia w surowicy są niskie (10–20 pg/mL), wyraźnie wzrastają natomiast po rozpoczęciu ciemności, osiągając szczyt (80–150 pg/mL) między godz. 24. a 3. Wydzielanie melatoniny wykazuje wyraźną zależność od wieku. Rytm dobowy, z nocnym wzrostem stężeń w surowicy, pojawia się między 6. a 9. tyg. życia, w pełni wykształca się ok. 6. mies. życia, a amplituda nocnego wzrostu wydzielania osiąga najwyższe wartości między 3. a 7. rokiem życia. W okresie pokwitania następuje wyraźny spadek stężeń nocnych melatoniny, który postępuje z wiekiem, początkowo powoli, a od 50.–60. roku życia znacznie szybciej, co powoduje, że w wieku podeszłym prawie nie obserwuje się różnic między dziennym a nocnym wydzielaniem melatoniny (ryc. 1.) [3, 4, 6]. Opublikowane ostatnio badania stężeń melatoniny w ślinie wskazują nawet, że spadek wydzielania tego hormonu może występować już w średnim wieku (41–53 lata) [7]. Stopień wydzielania melatoniny jest uwarunkowany genetycznie [8], a jej stężenia mogą wykazywać duże różnice osobnicze [9].
Ostatnio dużo uwagi poświęca się w literaturze ewentualnej roli melatoniny w procesie starzenia się organizmu [3, 4, 6]. Potencjalne znaczenie melatoniny zarówno w zapobieganiu procesowi starzenia per se, jak i opóźnianiu rozwoju chorób związanych z wiekiem wynika z obserwacji, że wydzielanie melatoniny wyraźnie zmniejsza się wraz z wiekiem i jest połączone ze spadkiem całkowitych zdolności antyoksydacyjnych surowicy krwi, a także uogólnionym upośledzeniem czynności immunologicznej organizmu. Zarówno wolne rodniki [10], jak i obniżona immunokompetencja [11] wydają się mieć istotne znaczenie w nasileniu procesu starzenia się organizmu.
Większość badań wskazujących na rolę melatoniny w starzeniu się pochodzi jednak z badań doświadczalnych na zwierzętach. Dane dotyczące ewentualnego udziału melatoniny w procesie starzenia się człowieka są skąpe. Wykazano jednak u młodych osób, że stężenia melatoniny w surowicy wyraźnie korelują ze zdolnością tej ostatniej do neutralizowania wolnych rodników. Stwierdzono także, że porównanie stężeń melatoniny z całkowitym stanem antyoksydacyjnym surowicy w różnych dekadach życia wykazuje wyraźne równoległe obniżenie z wiekiem [12]. Innymi słowy, zmniejszone wydzielanie melatoniny przez szyszynkę silnie koreluje z obniżoną zdolnością surowicy do neutralizowania toksycznych wolnych rodników. Przyjmując podobne zmniejszenie stężeń melatoniny na poziomie tkankowym i komórkowym w podeszłym wieku, można przypuszczać, że osoby starsze narażone są na większe uszkodzenia oksydacyjne w związku z względnym niedoborem antyoksydacyjnej melatoniny.
Proces starzenia jest wieloczynnikowy i nie wydaje się możliwe przypisywanie jednemu elementowi podstawowego znaczenia. Wydaje się, że chociaż nie można uznać melatoniny za czynnik opóźniający proces starzenia, to może ona wywierać korzystne działanie w tym procesie. Jest bowiem możliwe, że spadek wydzielania melatoniny z wiekiem może mieć różne konsekwencje, takie jak zaburzenia snu, rozregulowanie rytmów biologicznych, obniżona ochrona antyoksydacyjna, obniżona czynność układu immunologicznego, i prawdopodobnie inne.
Melatonina a menopauza
Wpływ szyszynki na układ rozrodczy wykazano u wielu gatunków ssaków [13]. Jak już wspomniano, pierwsze doniesienia o roli tego gruczołu u człowieka dotyczyły także jego powiązań z układem płciowym.
Chociaż stężenia melatoniny były badane w różnych grupach osób w podeszłym wieku, nieliczne badania dotyczą kobiet w wieku menopauzalnym. Wykazano jednak niższe nocne stężenia melatoniny u kobiet po menopauzie w porównaniu z kobietami przed menopauzą; szczególnie duży spadek występował u kobiet od 15. roku po menopauzie [14]. Stwierdzono także, że spadek wydzielania melatoniny wyprzedza wzrost stężeń FSH związany z menopauzą [15]. U kobiet w wieku 40–44 lat stężenia melatoniny w moczu były o 41% niższe niż u kobiet w wieku 30–39 lat. Kolejny spadek (o 33%) zaobserwowano u osób w wieku 55–59 lat w stosunku do grupy w wieku 50–54 lata. Stwierdzono wyraźny wzrost stężeń FSH po 50. roku życia i ujemną korelację między stężeniami melatoniny w moczu i stężeniami FSH w surowicy.
Porównując wpływ podawania melatoniny na ciśnienie krwi u kobiet po menopauzie, otrzymujących bądź nieotrzymujących HTZ spowodowało redukcję ciśnienia, zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego, jedynie u kobiet z HTZ [16]. Te wyniki, wskazujące że odpowiedź krążeniowa na melatoninę jest zachowana jedynie u kobiet z HTZ, są zgodne z obserwacjami, że odpowiedź biologiczna na melatoninę jest modulowana przez estrogeny [17]. Jednak badania nad wpływem podawania estrogenów na stężenia melatoniny nie przyniosły jednoznacznych wyników. Parry i Newton [18] wykazali, że podawanie estrogenów u kobiet po menopauzie wyraźnie zwiększało amplitudę nocnego wydzielania melatoniny, a dodanie progesteronu blokowało efekt estrogenów, natomiast Bartsch i wsp. [19] stwierdzili u poszczególnych osób zarówno wzrost, jak i spadek wydzielania melatoniny.
W randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, Bellipanni i wsp. [20] badali wpływ 6-miesięcznego podawania melatoniny na stężenia gonadotropin u 42 kobiet w wieku okołomenopauzalnym i po menopauzie, z niskim, średnim i wysokim poziomem melatoniny (oznaczanej w ślinie). Autorzy wykazali, że melatonina spowodowała wyraźne obniżenie stężeń LH u kobiet w wieku okołomenopauzalnym (43–49 lat), natomiast nie wpływała na te stężenia u kobiet po menopauzie (50–62 lata). Spadek stężeń FSH zaobserwowano jedynie u osób z niskimi wyjściowymi poziomami melatoniny.
Badano także stężenia siarczanu 6-hydroksymelatoniny (6-OHMS) w moczu u kobiet po menopauzie otrzymujących HTZ bez uchwytnych zaburzeń oraz pacjentek otyłych, skarżących się na zaburzenia snu bądź z depresją. Wykazano, że w stosunku do kobiet zdrowych, u pacjentek z otyłością i zaburzeniami snu stężenia 6-OHMS są obniżone natomiast u pacjentek z depresją – podwyższone [21].
Podawanie melatoniny zmniejszało tolerancję glukozy i insulinowrażliwość u kobiet po menopauzie [22].
Niejasny jest natomiast wpływ melatoniny na gospodarkę lipidową. Cohen i wsp. [23] stwierdzili redukcję stężeń cholesterolu o 10–25% u młodych kobiet zażywających tabletki antykoncepcyjne Oval-B (zawierające 75 mg melatoniny). Jednak w badaniach przeprowadzonych u kobiet po menopauzie nie wykazano wpływu melatoniny na zawartość cholesterolu i trójglicerydów w surowicy [24–26]. W badaniach tych stosowano jednak znacznie mniejszą dawkę melatoniny (2–3 mg), a wyjściowe stężenia cholesterolu i trójglicerydów mieściły się w granicach normy lub były jedynie nieznacznie podwyższone.
Melatonina w zaburzeniach snu
Zaburzenia snu są jednym z uciążliwych objawów występujących u osób w podeszłym wieku, w tym u kobiet w wieku menopauzalnym. Zaburzenia snu wyraźnie zwiększają się z wiekiem [27], podczas gdy stężenia melatoniny mają tendencję odwrotną [1, 3, 4]. Opublikowano dotychczas wiele prac, w których wykazano korzystny wpływ melatoniny na sen oraz jej skuteczność w leczeniu zaburzeń snu [28–30]. We wnioskach systematycznego przeglądu badań nad wpływem melatoniny na sen u osób w podeszłym wieku Olde Rikkert i Rigaud [31] stwierdzają, że choć potrzebne są nadal kolejne próby, istnieją wystarczające dane wskazujące, że małe dawki melatoniny wpływają korzystnie na poprawę jakości snu u osób w podeszłym wieku cierpiących na bezsenność. Wykazano, że melatonina ułatwia zasypianie, zmniejsza liczbę przebudzeń w nocy, bądź powoduje w tych przypadkach wcześniejsze ponowne zasypianie i poprawia jakość snu [28–30]. W badaniach przeprowadzonych w naszym ośrodku wykazano u 15 kobiet w wieku 64–80 lat korzystny wpływ melatoniny stosowanej w dawce 2 mg przez 0,5 roku na poprawę różnych parametrów snu, a także na ogólną poprawę samopoczucia [24]. Ważne wydaje się wykazanie, że u wielu pacjentów, którzy jednocześnie z melatoniną przyjmowali benzodiazepiny wycofano się z tych ostatnich, bądź zredukowano ich dawkę do 25–66% dawki początkowej, po okresie od 15 dni do 6 mies. od rozpoczęcia podawania melatoniny [25].
Melatonina a osteoporoza
Osteoporoza jest kolejnym zaburzeniem ściśle związanym z okresem menopauzy. Zgodnie uważa się, że bardzo istotnym czynnikiem patogenetycznym w osteoporozie u kobiet w wieku menopauzalnym jest niedobór estrogenów. Jednakże znaczenie wydają się mieć także takie czynniki, jak wiek, ogólny stan hormonalny, czy różne czynniki środowiskowe wpływające na kość [32]. Ostatnio pojawiła się sugestia, że również melatonina może mieć pewien udział w patogenezie osteoporozy [33]. Hipoteza ta oparta jest na spostrzeżeniach, że melatonina może wpływać na metabolizm kości [34]. Wykazano bowiem istnienie ujemnej korelacji między amplitudą nocnego wydzielania melatoniny i wskaźnikami metabolizmu kolagenu [35] i niektórymi markerami biochemicznymi resorpcji kości [36]. Stwierdzono także, że melatonina zapobiega wzrostowi wydalania dezoksypyridoliny (markera resorpcji kości) oraz powoduje wzrost stężeń fosforu w surowicy i fosfatazy zasadowej w kościach (markery kościotworzenia) u szczurów po usunięciu jajników [37]. Ponadto skuteczność estradiolu w zapobieganiu zmianom w kościach wywołanych przez usunięcie jajników u szczura była wyraźnie zwiększana przez jednoczesne podawanie melatoniny [38]. Cardinali i wsp. [33] uważają, że korzystne działanie melatoniny w osteoporozie może być efektem bezpośredniego wpływu na kość (poprzez działanie na osteoklasty i być może na osteoblasty – ten efekt może wymagać dostatecznej ilości estrogenów) i wpływu pośredniego (poprzez zwiększenie wydzielania hormonu wzrostu związanego z poprawą snu fazy non-REM wywołanego przez melatoninę). Jednak hipoteza ta jest oparta jedynie o badania doświadczalne na zwierzętach i potrzebne będą kontrolowane badania kliniczne przed ewentualną próbą zastosowania melatoniny w osteoporozie.
Podsumowanie
Melatonina jest od kilku lat dostępna w Polsce jako lek OTC, czyli osiągalna w aptekach bez recepty. W chwili obecnej istnieją 3 podstawowe wskazania do stosowania terapeutycznego melatoniny. Są to zaburzenia snu, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym, regulacja rytmu sen – czuwanie u osób niewidomych i niwelowanie zaburzeń wynikających z szybkiej zmiany stref czasowych w czasie podróży międzykontynentalnych (jet-lag) [6]. Istnieją także próby zastosowania melatoniny w łagodzeniu dolegliwości związanych z podeszłym wiekiem, w tym w okresie menopauzy. Wprawdzie niektóre badania sugerują korzystne działanie melatoniny w chorobach związanych z wiekiem (np. choroba Alzheimera, choroba nowotworowa, zaćma, osteoporoza), jednak ewentualne rozszerzenie wskazań wymagać będzie kolejnych kontrolowanych badań klinicznych z użyciem dużej liczby badanych. Wydaje się, że biorąc pod uwagę korzystny wpływ melatoniny na zaburzenia snu, ogólną poprawę jakości życia czy ewentualny wpływ na metabolizm kostny można rozważyć stosowanie melatoniny u kobiet w wieku menopauzalnym, zwłaszcza u tych, u których występują zaburzenia snu.
Piśmiennictwo
1. Karasek M. Szyszynka i melatonina. Wyd Nauk PWN, Warszawa – Łódź 1997.
2. Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, et al. Isolation of melatonin, pineal factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc 1958; 80: 2587.
3. Karasek M, Reiter RJ. Melatonin and aging. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 14-6.
4. Karasek M, Lewiński A, Reiter RJ. Melatonina: znaczenie kliniczne i zastosowanie terapeutyczne. Endokrynol Pol – Pol J Endocrinol 2001; 52: 81-100.
5. Reiter RJ, Karasek M. Rola melatoniny w zmiataniu wolnych rodników, w procesie starzenia się i zaburzeniach snu. Gerontol Pol 2001; 9: 3-7.
6. Karasek M, Reiter RJ, Cardinali DP, et al. Future of melatonin as a therapeutic agent. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 118-121.
7. Zhou JN, Liu RY, van Heerikhuize J, et al. Alterations in the circadian rhythm of salivary melatonin begin during middle-age. J Pineal Res 2003; 43: 11-6.
8. Wetterberg L, Iselius L, Lindsten J. Genetic regulation of melatonin excretion in urine. Clin Genetics 1983; 24: 399-402.
9. Bergiannaki JD, Soladatos CR, Paparrigopoulos TJ, et al. Low and high melatonin excretors among healthy individuals. J Pineal Res 1995; 18: 159-64.
10. Harman D. Free radical theory of aging. Mutat Res 1992; 275: 257-66.
11. Maestroni GJM. The immunoneuroendocrine role of melatonin. J Pineal Res 1993; 14: 1-10.
12. Benot S, Goberna R, Reiter RJ, et al. Physiological levels of melatonin contribute to the antioxidant capacity of human serum. J Pineal Res 1999; 27: 59-64.
13. Reiter RJ. Mechanisms of control of reproductive physiology by pineal gland and its hormones. Adv Pineal Res 1987; 2: 109-125.
14. Okatani Y, Morioka N, Wakatsuki A. Changes in nocturnal melatonin secretion in perimenopausal women: correlation with endogenous estrogen concentrations. J Pineal Res 2000; 28: 111-8.
15. Vakkuri O, Kivela A, Leppaluoto J, et al. Decrease in melatonin precedes follicle-stimulating hormone increase during perimenopase. Eur J Endocrinol 1996; 135: 188-92.
16. Cagnacci A, Arangino S, Angiolucci M, et al. Different circulatory response to melatonin in postmenopasal women without and with hormone replacement therapy. J Pineal Res 2000; 29: 152-8.
17. Cagancci A, Soladani R, Yen SSC. Melatonin enhances cortisol levels in aged women: reversible by estrogens. J Pineal Res 1997; 22: 81-5.
18. Parry BL, Newton RP. Chronobiological basis of female-specific mood disorders. Neuropsychopharmacology 2001; 25: S102-S108.
19. Bartsch C, Seeger H, Muck AO, et al. The effect of estradiol on the production of melatonin in postmenopausal women. Int J Clin Pharmacol Ther 1995; 33: 401-3.
20. Bellipanni G, Bianchi P, Pierpaoli W, et al. Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: a randomized and placebo controlled study. Exp Gerontol 2001; 36: 297-310.
21. Blaicher W, Speeck E, Imhof MH, et al. Melatonin in postmenopausal females. Arch Gynecol Obstet 2000; 263: 116-8.
22. Cagancci A, Arangino S, Renzi A, et al. Influence of melatonin administration on glucose tolerance and insulin sensitivity of postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 54: 339-46.
23. Cohen M, Josimovich J, Brzezinski A. Melatonin: from contraception to breast cancer prevention. Sheba Press, Potomac, Maryland 1995.
24. Pawlikowski M, Kolomecka M, Wojtczak A, et al. Effects of six months melatonin treatment on sleep quality and serum concentrations of estradiol, cortisol, dehydroepinadrosteron sulfate, and somatomedin C in elderly women. Neuroendocrinol Lett, 2002, 23 (suppl. 1): 17-9.
25. Siegrist C, Benedetti C, Orlando A, et al. Lack of changes in serum prolactin, FSH, TSH, and estradiol after melatonin treatment in doses that improve sleep and reduce benzodiazepine consumption in sleep-disturbed, middle-aged, and elderly patients. J Pineal Res 2001; 30: 34-42.
26. Wakatsuki A, Okatani Y, Ikenoue N, et al. Effects of short-term melatonin administration on lipoprotein metabolism in normolipidemic postmenopausal women. Maturitas 2001; 38: 171-7.
27. Miles LE, Dement WC. Sleep and aging. Sleep 1980; 3: 119-220.
28. Cardinali DP, Brusco LI, Lloret SP, et al. Melatonin in sleep disorders and jet-lag. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 9-13.
29. Monti JM, Cardinali DP. A critical assessment of the melatonin effect on sleep in humans. Biol Signals Recept 2000; 9: 328-39.
30. Zisapel N. The use of melatonin for the treatment of insomnia. Biol Signals Recept 1999; 8: 84-9.
31. Olde Rikkert MG, Rigaud AS. Melatonin in elderly patients with insomnia. A systematic review. Z Gerontol Geriatr 2001; 34: 491-7.
32. Manolagas SC. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocrine Rev 2000; 21: 115-37.
33. Cardinali DP, Ladizesky MG, Boggio V, et al. Melatonin effects on bone: experimental facts and clinical perspectives. J Pineal Res 2003; 34: 81-7.
34. Ostrowska Z, Kos-Kudla B, Marek B, et al. The influence of pinealectomy and melatonin administration on the dynamic patterns of biochemical markers of bone metabolism in experimental osteoporosis in the rat. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl 1): 104-9.
35. Ostrowska Z, Kos-Kudla B, Marek B, et al. Assessment of the relationship between circadian variations of salivary melatonin levels and type I collagen metabolism in postmenopausal obese women. Neuroendoceinol Lett 2001, 22: 121-7.
36. Ostrowska Z, Kos-Kudla B, Swietochowska E, et al. Assessment of the relationship between dynamic pattern of nighttime levels of melatonin and chosen biochemical markers of bone metabolism in a rat model of postmenopausal osteoporosis. Neuroendocrinol Lett 2001; 22: 129-36.
37. Ladizesky MG, Cutrra RA, Boggio V, et al. Effect of melatonin on bone metabolism in ovariectomized rats. Life Sci 2001; 22: 129-36.
38. Ladizesky MG, Boggio V, Albornoz LE, et al. Melatonin increases estradiol-induced bone formation in ovariectomized rats. J Pineal Res 2003; 34: 143-51.
Adres do korespondencji
prof. dr hab. med Michał Karasek
Zakład Mikroskopii Elektronowej
Katedra Patomorfologii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
ul. Czechosłowacka 8/10
92-216 Łódź
