Relationship between stressful life events with the development of breast cancer

Obecnie można zauważyć znaczne zainteresowanie związkiem pomiędzy czynnikami psychosocjalnymi a występującymi chorobami; szczególnie zaś rolą, jaką wspomniane czynniki mogą odgrywać w wystąpieniu oraz przebiegu różnego rodzaju chorób. Na polu onkologii, jeden z możliwych kierunków badań dotyczy ewentualnego związku pomiędzy doświadczanym stresem a wystąpieniem raka. Szczególnie wiele publikacji poświęca się zagadnieniom dotyczącym czynników wpływających na wystąpienie raka gruczołu piersiowego (genetycznych i środowiskowych w powiązaniu z hormonalnymi), jak również takich, które zmierzają do ustalenia związku tej choroby z czynnikami o charakterze psychospołecznym, w tym zwłaszcza stresu psychologicznego [4, 9, 15, 21, 23].

Wprowadzenie terminu stres do opisu zjawisk o charakterze medycznym przypisuje się Hansowi Selyemu - twórcy koncepcji stresu. Będąc jeszcze studentem medycyny Selye zauważył [24], że wstrzykiwanie zwierzętom doświadczalnym (szczurom) nie tylko wyciągu z jajników czy łożyska, nerek i śledziony, ale również iniekcja formaliny wywoływała ten sam potrójny efekt: zwiększenie masy kory nadnerczy, zanik grasicy oraz owrzodzenia błony śluzowej żołądka i jelit. Wyniki dalszych badań doprowadziły Selyego do stworzenia teorii stresu, znanej pod nazwą Uogólnionego Zespołu Adaptacji (General Adaptation Syndrom - GAS), który zdaniem Selyego poprzedzony jest przez tzw. Lokalny Zespół Adaptacji (Local Adaptation Syndrom - LAS). GAS składa się z 3 faz:

1) alarmowej - kiedy działający na organizm czynnik uruchamia mechanizmy obronne;

2) odporności (adaptacyjnej) - kiedy następuje względna równowaga między działaniem czynnika a mechanizmami obronnymi i następuje ich koegzystencja. Zdaniem Bargiel [1] w tej fazie odpowiedzi organizmu na działający stresor mogą utrzymywać się na względnie stałym poziomie, zwanym podniesieniem homeostazy;

3) załamania (wyczerpania) - kiedy okres działania i/lub siła stresora zaczynają przewyższać możliwości przystosowawcze organizmu i następuje załamanie się mechanizmów obronnych, a w rezultacie choroba mogąca doprowadzić do zejścia śmiertelnego.



Według Selyego stres to suma zjawisk patologicznych, które niezależnie od czynników wywołujących, są zawsze takie same lub co najmniej podobne. Charakter bodźca nie jest ważny, bo wszystkie one doprowadzają do podobnych, a więc nieswoistych skutków. Każdy bodziec, którego szkodliwe działanie nie jest ukierunkowane na określone miejsce w organizmie wywołuje LAS, natomiast szkodliwe czynniki działające w różnych miejscach organizmu i to przez długi okres prowadzą do GAS.

Wśród czynników stresogennych można wyróżnić takie, które stanowią element przyrody lub są związane z funkcjonowaniem organizmu – tzw. fizyczne bodźce stresowe (odpowiedzialne za stres fizyczny) oraz takie, których mechanizm spustowy uruchamiany jest (niekoniecznie w sposób zamierzony) przez człowieka - tzw. psychologiczne bodźce stresowe (odpowiedzialne za stres psychiczny). Stresorami fizycznymi są m.in. wysoka temperatura (hipertermia), niska temperatura (hipotermia), wzmożony wysiłek fizyczny, zanieczyszczenie środowiska, zranienie, hałas [1, 8]. Do stresorów psychologicznych zalicza się z kolei takie czynniki, których wystąpienie powoduje pogorszenie się samopoczucia, a więc pojawienie się negatywnych emocji (tzw. distress). Bargiel [1] wśród różnych rodzajów stresu psychologicznego wieku dorosłego wymienia, np. złe stosunki w rodzinie lub w pracy, wystąpienia publiczne oraz utratę bliskiej osoby (bereavement). Ta ostatnia kategoria okazuje się być często wykorzystywanym miernikiem stresu psychologicznego.



Zdarzenia życiowe definiowane są jako biograficznie dostępne dane, subiektywnie znaczące i oczywiste, o których dana osoba poinformuje. Krytyczne zdarzenia życiowe sprawiające trudności przystosowania się do nich nazwane zostały stresującymi wydarzeniami życiowymi (stressful life events). W Skali Punktowej Społecznego Dostosowania (Social Readjustment Rating Scale) pierwsze miejsca w średniej wartości punktowej kolejno zajmują:

- śmierć małżonka lub dziecka,

- rozwód,

- separacja,

- pobyt w więzieniu,

- śmierć członka bliskiej rodziny,

- własny uraz lub choroba.

W wielu opracowaniach [15, 16, 19, 20] zalicza się utratę bliskiej osoby do kategorii stresujących (stressful) lub bardzo stresujących wydarzeń życiowych (severe life events).



Istnieje ogólne przekonanie, że samopoczucie psychiczne oddziałuje na stan fizyczny pacjenta. W tym kontekście wydaje się zrozumiałe poszukiwanie korelacji pomiędzy wystąpieniem choroby a negatywnymi doświadczeniami poprzedzającymi rozpoznanie. Ten kierunek postępowania reprezentowany jest także przez naukowców zajmujących się zagadnieniami chorób nowotworowych, m.in. raka gruczołu piersiowego.

W pracy epidemiologicznej Stressful life events and cancer [14] jej autor wyraża pogląd, że związek pomiędzy negatywnymi doświadczeniami życiowymi a wystąpieniem raka gruczołu piersiowego został przekonywująco wykazany i postuluje wykorzystanie tych ustaleń w prewencji. Także w badaniach Ramireza i wsp. [22] uzyskano wyniki potwierdzające istotny związek między doświadczaniem bardzo stresujących wydarzeń życiowych a ryzykiem wznowy raka. Badaniami tymi objęto 50 kobiet, u których diagnoza wykazała wznowę raka gruczołu piersiowego. Grupę kontrolną dobrano natomiast spośród kobiet w remisji. Natomiast Geyer [11] porównał grupę 39 kobiet z rakiem piersi z 58 kobietami, u których wykryto łagodne schorzenie gruczołu piersiowego. Pomiaru stresu dokonano w przeddzień wykonania biopsji gruczołu piersiowego i uzyskano wyniki świadczące o występowaniu istotnej zależności między doświadczaniem stresu w ciągu 8 lat przed diagnozą a zachorowalnością na raka. Spośród doniesień stwierdzających ww. związek szczególną uwagę zwraca praca Chena i wsp. [6] przeprowadzona na dużej reprezentatywnej grupie 119 kobiet. Do pomiaru stresu wykorzystano na wpół ustrukturalizowany wywiad, dotyczący różnorodnych wydarzeń przeszłych oraz przedłużających się trudności życiowych, które skategoryzowano wg stopnia zagrożenia (threat) w oparciu o 4-punktową skalę (1 - bardzo zagrażające, 2 - umiarkowanie zagrażające, 3 - mało zagrażające, 4 - bardzo mało lub w ogóle nie zagrażające). Kobiety z rakiem piersi doświadczyły więcej stresujących wydarzeń życiowych w ciągu 5 lat przed rozpoznaniem, w porównaniu z kobietami z łagodnymi schorzeniami gruczołu piersiowego. Uzyskane rezultaty powyższego badania wskazują na istotną zależność bardzo stresujących wydarzeń życiowych w rozwoju raka piersi, natomiast zależność ta nie wystąpiła dla wydarzeń życiowych ocenionych jako mało lub w ogóle nie zagrażające. Wyniki potwierdzające istnienie związku między różnego typu stresującymi wydarzeniami życiowymi a następową diagnozą raka gruczołu piersiowego przedstawione są także w pracach Coopera i wsp. [7] oraz Forsena [10].



Natomiast odmienne od powyżej cytowanych są wyniki badań przedstawione w pracy Petticrew i wsp. [19]. Autorzy ci zwracają uwagę na fakt opublikowania stosunkowo dużej ilości badań, donoszących o występowaniu zależności pomiędzy doświadczaniem przez kobiety stresujących wydarzeń życiowych a zachorowalnością na raka gruczołu piersiowego, które to publikacje często jednak podają wnioski wyprowadzone w oparciu o badania o słabej wartości metodologicznej. Wyniki przeprowadzonego przez tych autorów systematycznego przeglądu (metaanalizy) literatury przedmiotu sugerują brak podstaw do przyjęcia poglądu o istnieniu związku między stresem a rakiem gruczołu piersiowego. Spośród 29 badań włączonych do analizy - spełniających wstępne kryteria określonej jakości metodologicznej - 12 prac badało zależność między występowaniem raka piersi i utratą bliskiej osoby (bereavement).
W 3 przypadkach zależność ta okazała się być istotna statystycznie, w pozostałych 9 przypadkach nie uzyskano potwierdzających hipotezę rezultatów. Ponadto w prawie wszystkich pracach (28 spośród 29) badano zależność między ryzykiem wystąpienia raka piersi i innymi niż utrata bliskiej osoby stresującymi wydarzeniami życiowymi. W 12 przypadkach związek ten okazał się istotny statystycznie, wyniki 13 prac nie wykazały istnienia istotnego związku, natomiast w pozostałych 3 pracach - jakkolwiek badana zależność została potwierdzona, to jednak bez wystarczających ku temu podstaw. Generalnie, w oparciu o przeprowadzony przez Petticrew i wsp. [19] przegląd badań, nie można uznać występowania zależności między doświadczaniem stresujących wydarzeń życiowych a rakiem piersi za udowodnioną.

Rozbieżność wyników badań dotyczących powyższego zagadnienia zainteresowała również McGee i Williamsa [16]. Wyżej wymienieni autorzy dokonali przeglądu badań opublikowanych na przestrzeni 20 ostatnich lat, wyłaniając 14 opracowań dotyczących związku między wystąpieniem raka piersi i utratą bliskiej osoby. Analizie poddano następujące aspekty poszczególnych badań: wiek porównywanych grup (badanej i kontrolnej), metody pomiaru wydarzeń życiowych (reprezentujących natężenie stresu), długość okresu, z którego przywoływane były z pamięci wydarzenia stresujące oraz zastosowane metody analizy danych. W 7 spośród 14 badań wystąpiły różnice pomiędzy grupą badaną i kontrolną pod względem wieku, przy czym w 6 przypadkach grupa badana była znacząco starsza od kontrolnej. Zdaniem McGee i Williamsa [16] wiek może stanowić poważną zmienną zakłócającą, gdyż związane jest z nim zarówno ryzyko zachorowania na raka piersi [16], jak i wystąpienie określonego typu wydarzeń w życiu badanej osoby [16]. Jeśli chodzi o metody pomiaru stresujących wydarzeń życiowych, jedynie w 1 badaniu zastosowano szczegółowy wywiad, pozwalający na ocenę poszczególnego wydarzenia życiowego w kategoriach stopnia nasilenia stresu (czyli indywidualnego zagrożenia). W pozostałych badaniach wykorzystano różnego rodzaju listy wydarzeń życiowych (wypełniane przez badanych), zaś w 1 z badań ograniczono się do ogólnikowego pytania czy badany przeżył szok psychiczny w ciągu minionych 5 lat z załączoną listą przykładów. Ponadto, długość okresu, z którego przywoływane były wydarzenia stresujące w przypadku 6 cytowanych badań nie przekroczyła 3 lat, 3 badania obejmowały 5 lat przed diagnozą, jedno badanie obejmowało 6 lat, natomiast w 1 nie podano długości okresu, z którego przywoływane były wydarzenia stresujące, 1 obejmowało 8 lat przed diagnozą, tylko w 1 badaniu relacjonowano wydarzenia w ciągu 3-15 lat przed rozpoznaniem. Czas ten wydaje się dość ograniczony, zważywszy, że czynniki powodujące raka piersi mogą oddziaływać przez 20 lub więcej lat [15]. Dlatego też prawdopodobne jest, iż wydarzenia później zaistniałe mogą być przyczynowo bardziej związane z rozpoznaniem choroby czy też stadium jej rozwoju niż z ryzykiem zachorowania.



W konkluzji McGee i Williams [16] stwierdzają, że jakkolwiek zakres wniosków dotyczących zależności między stresem i wystąpieniem raka piersi jest ograniczony, ze względu na sposób pomiaru wydarzeń stresowych, to jednak ryzyko następowej diagnozy raka piersi może być związane z:

- liczbą skumulowanych wydarzeń stresowych (cumulative life stress), których doświadczyła jednostka;

- postrzeganą przez jednostkę ilością stresu jakiego doświadczyła;

- doświadczaniem określonego rodzaju stresu.



Jednakże wyniki cytowanych przez autorów badań nie są spójne, zwłaszcza jeśli brane są pod uwagę sumaryczne wartości wydarzeń życiowych. Szczególnie w badaniach przeprowadzonych przez Geyera [11], przeżyte doświadczenia stresujące były oceniane w grupie badanej jako zdecydowanie bardziej zagrażające niż w grupie kontrolnej. W badaniach Forsena [10] zwraca uwagę fakt, że grupa badana relacjonowała wystąpienie trudnych sytuacji życiowych niemal 8 razy częściej niż grupa kontrolna - przy czym osoby badane były świadome rozpoznania raka gruczołu piersiowego w momencie badania. Na poziomie specyficznych wydarzeń życiowych grupy badane relacjonowały częstsze występowanie różnych chorób i interwencji medycznych w porównaniu z osobami z grup kontrolnych. McGee i Williams [16] sugerują włączenie do psychologicznego modelu badawczego także mechanizmów biologicznych, jak również hipotez zmierzających do wyjaśnienia, w jaki sposób poszczególne specyficzne wydarzenia stresujące mogą wpływać na wystąpienie raka.

Właściwe przeprowadzenie badania wpływu stresujących czynników życiowych na rozwój raka wymaga uwzględnienia całego szeregu elementów. Każdy test powinien badać indywidualne interakcje środowisko - osoba, np. w kontekście psychospołecznym [13]. Mierzenie tych interakcji może dostarczyć danych ilościowych, dotyczących wewnętrznego dystresu, któremu podlega każda jednostka, a będącymi następstwem ekspozycji na zewnętrzne życiowe stresory.

Rak piersi jako nowotwór, którego rozwój jest związany z układem neurohormonalnym i immunologicznym, należy prawdopodobnie do nowotworów najbardziej podatnych na stresujące wydarzenia życiowe [13].
W części prezentowanych w tej pracy publikacji nie potwierdzono zależności pomiędzy stresem psychologicznym i zachorowalnością na raka piersi, co jednak może być związane - jak wspomniano powyżej - z niedostatkami metodologicznymi tych badań.

Odrębnego omówienia przekraczającego ramy niniejszej publikacji wymagają markery stresu (adrenalina, noradrenalina, prolaktyna, kortyzol) w raku gruczołu piersi oraz mechanizmy, przez które stres wpływa negatywnie na funkcje psychofizyczne, układ neuroendokrynologiczny (oś: układ limbiczny-podwzgórze-przysadka-nadnercza) i układ immunologiczny [28]. Zagadnienia te są przedstawione m.in. w publikacjach Cheevera i Disis [5], Breiera i wsp. [3], Panerai i Sacerdote [18], Whiteside'a i Herbermana [26] oraz Wilckensa i De Rijka [27].

Z polskich autorów na podkreślenie zasługuje praca Steplewskiego i wsp. [25]. Autorzy ci wykazali, że u szczurów przyspieszenie procesu karcinogenezy odpowiada nasileniu reakcji stresowej ocenianej przy pomocy stężenia kortykosteroidów we krwi. Uzyskane przez nich wyniki oznaczają promujący wpływ reakcji stresowej na procesy karcinogenezy. Możliwe, że czynnikiem odpowiedzialnym za ten stan jest immunosupresyjny wpływ niektórych składników reakcji stresowej, np. kortykosteroidów. Również w badaniach doświadczalnych, przeprowadzonych u szczurzyc przez Ben-Eliyahu i wsp. [2] stwierdzono, że stres zwiększa szybkość rozprzestrzeniania się przerzutów raka gruczołu piersiowego.

Celem wyjaśnienia, w jaki sposób poszczególne specyficzne wydarzenia stresujące mogą wpływać na wystąpienie raka autorzy niniejszej publikacji sugerują połączenie badań psychologicznych z mechanizmami biologicznymi (markerami stresu), co wymaga szerszej współpracy psychologów i lekarzy. Pełne potwierdzenie hipotezy o związku stresujących wydarzeń życiowych z rakiem gruczołu piersiowego pozwoli uznać kobiety doświadczające tych wydarzeń (szczególnie utraty bliskiej osoby) za grupę ryzyka (risk group) rozwoju raka tego narządu. Tym niemniej problem ten wymaga dalszych badań.



PIŚMIENNICTWO

1. Bargiel Z. Stres - problem otwarty. Wyd. Uniwersytetu M. Kopernika, Toruń 1997; 5-64.
2. Ben-Eliyahu S, Yirmiya R, Liebeskind JC, Taylor AN, Gale RP. Stress increases metastatic spread of mammary tumor in rats: Evidence for mediation by immune system. Brain Behav Immun 1991; 5: 193-205.
3. Breier A, Albus M, Pickar D, Zalm TP, Wolkowitz OM, Paul SM. Controllable and uncontrollable stress in humans: alternations in mood and neuroendicrine and psychophysiological function. Am J Psychiatry 1987; 144: 1419-25.
4. Burke MA, Goodkin K. Stress and the development of breast cancer: a persistant and popular link despite contrary evidence. Cancer 1997; 79: 1055-8.
5. Cheever MA, Disis ML. Immunology and immunotherapy. In: Disease of the breast. Ed. JR Harris. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2nd ed., 2000.
6. Chen CC, David AS, Nunnerly H, Mitchell M, Dawson JL, Berry H. Adverse life events and breast cancer: case-control study. BMJ 1995; 311: 1527-30.
7. Cooper CL, Faragher EB. Coping strategies and breast cancer. Psychol Med 1992; 22: 447-55.
8. Dulak J. Stres a układ immunologiczny. Problemy. 1991; 2-3, 534-5.
9. Editorial: Are life events related to the onset of breast cancer? Psychol Med 1996; 26: 441-7.
10. Forsen A. Psychological stress a risk of breast cancer. Psychother Psychosom 1991; 55: 176-85.
11. Geyer S. Life events, chronic difficulties and vulnerability factors preceding breast cancer. Soc-Sci-Med 1993; 37: 1545-55.
12. Geyer S. Life events prior to manifestation of breast cancer: a limited - prospective study covering eight years before diagnosis. J Psychosom Res 1991; 35: 355-63.
13. Kort WJ. The effect of chronic stress on the immune response. Adv Neuroimmunol 1994; 4: 1-11.
14. Kune S. Stressful life events and cancer. Epidemiology 1993; 4: 395-7.
15. McGee R. Does stress cause cancer? BMJ 1999; 319: 1015-16.
16. McGee R, Williams S, Elwood M. Are life events related to the onset of breast cancer? Psychol Med 1996; 26; 441-7.
17. Natelson BH, Ottenweller JE, Pitman D, Tapp WN. An assessment of prolactin's value as an index of stress. Life Sci 1988; 42; 1597-602.
18. Panerai AE, Sacerdote P. Beta-endorphin in immune system: a role at last? Immunol Today 1997; 18: 317-9.
19. Petticrew M, Duncan H. Stress-induced immunomodulation. JAMA 1999; 282: 2209-10.
20. Petticrew M, Fraser JM, Regan MF. Adverse life events and risk of breast cancer: a meta analysis. Br J Health Psychol 1999; 4: 1-17.
21. Protheroe D, Turvey K, Horgan K, Benson E, Bowers D, House A. Stressful life events and difficulties and onset of breast cancer: case-control study. BMJ 1999; 319: 1027-30.
22. Ramirez AJ, Craig TKJ, Watson JP, Fentiman IS, North WRS, Rubens RD. Stress and relapse of breast cancer. BMJ 1989; 298: 291-3.
23. Roberts FD, Newcomb PA, Trentham-Dietz A, Storer BE. Self-reported stress and risk of breast cancer. Cancer 1996; 77: 1089-93.
24. Selye H. The general adaptation syndrome and the disease of adaptation. J Clin Endocrinol 1946; 6: 117-230.
25. Steplewski Z, Steplewska-Mazur K, Mazur G. Jaskołecki H, Elsner M. Evaluating the relationship between social stress intensity and rapidity of carcinogenesis in an animal model. Med Sci Monit 1997; 3 (6): 753.
26. Whiteside TL, Herberman RB. Role of human natural killer cells in health and disease. Clin Diagn Lab Immunol 1994; 1: 125-30.
27. Wilckens T, De Rijk R. Glucocorticoids and immune function: unknown dimension and new frontiers. Immunol Today 1997; 18: 418-24.
28. Woolf PD. Differential diagnosis of hyperprolactinemia: physiological, pathological and pharmacological factors. In: Prolactinomas. Eds. JM Olefsy, RJ Robbins: Contemporary Issues in Endocrinology and Metabolism. Churchill Livingstone, New York, 1986, v. 2, 43-60.



ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Krzysztof Sieja

Samodzielna Pracownia Menopauzy i Andropauzy

Pomorska Akademia Medyczna

ul. Unii Lubelskiej 1

71-334 Szczecin