Venous thromboembolism in menopausal period – part III

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) jest jednym z najgroźniejszych powikłań hormonalnej terapii substytucyjnej (HTZ). Konsekwencje procesu zakrzepowego czy to w postaci zatorowości płucnej (PE), czy przewlekłej niewydolności żylno-limfatycznej (CVI) wymagają intensywnego leczenia, które rzadko jest uwieńczone pełnym sukcesem. Najczęściej dolegliwości towarzyszą choremu do końca życia [1–4]. Po ustaleniu rozpoznania konieczne jest niezwłoczne podjęcie leczenia, gdyż to decyduje o ostatecznej rozległości procesu i stopniu nasilenia późniejszych powikłań [5].
Schemat leczenia ostrej fazy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej uległ w ostatnim czasie istotnej zmianie ze względu na wprowadzenie do terapii heparyn drobnocząsteczkowych oraz opracowaniu nowych metod terapeutycznych, związanych z zastosowaniem aktywatorów ATIII oraz stałym doskonaleniem techniki implantacji filtrów mechanicznych do światła żyły głównej dolnej [4, 6–8]. Zasadą jest potwierdzenie rozpoznania badaniem ultrasonograficznym (dopplerowskim).
Heparyna drobnocząsteczkowa
Celem leczenia przeciwkrzepliwego jest zapobieganie tworzeniu się skrzeplin, ograniczanie ich rozległości – jeśli już powstały i zapobieganie zatorowości płucnej. Podstawą terapii farmakologicznej w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest heparyna [5, 9, 10]. Heparyna bezpośrednio poprzez antytrombinę III (ATIII) katalizuje hamowanie aktywowanych czynników krzepnięcia – trombiny i czynnika Xa, zmniejsza generację trombiny i czynnika Xa. W małym stężeniu heparyna na wczesnych etapach hamuje krzepnięcie, natomiast do dezaktywacji dużych ilości trombiny konieczne jest istotne zwiększenie dawki leku. Duże stężenie heparyny jest konieczne, jeśli powstała już fibryna, ponieważ ograniczona jest wtedy penetracja kompleksu ATIII-heparyna do wnętrza skrzepliny i ograniczone jego oddziaływanie na trombinę [2, 3, 10]. Dowiedziono, że heparyna ma minimalne działanie przeciwpłytkowe, nie pobudza procesów fibrynolizy oraz nie powoduje bezpośredniego działania trombolitycznego [2, 3, 10].
Heparynę frakcjonowaną stosuje się w profilaktyce ŻChZZ w dawce 20 mg/dobę u pacjentek z niskim ryzykiem i w dawce 40 mg/dobę przy wysokim ryzyku zakrzepicy. Donacja leku powinna być utrzymana przez 5–7 dni. W leczeniu zakrzepicy żylnej zalecana jest dawka 1,5 mg/kg masy ciała. Podobna dawka zalecana jest w leczeniu lżejszych postaci PE. Podawanie leku powinno być utrzymane, przez co najmniej 7–10 dni, a w rozległych zmianach obejmujących odcinki proksymalne układu żylnego nawet do 2–3 tyg. [3, 10, 11]. Przeciwwskazaniem do stosowania heparyny są: nadwrażliwość na lek, czynne krwawienie lub współistnienie chorób obarczonych ryzykiem wystąpienia krwotoków, udar krwotoczny mózgu, zaburzenia krzepnięcia, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, ciężkie bakteryjne zapalenie wsierdzia, niewydolność wątroby i nerek [2, 3, 8, 11].
Obecnie ze względu na wygodne dawkowanie (podskórnie, 1–2 dawki/dobę) i możliwość ograniczenia laboratoryjnej kontroli skuteczności leczenia preferuje się stosowanie frakcjonowanej heparyny drobnocząsteczkowej: Clexane – 20, 40, 80 lub 100 mg i Clexane forte – 120 i 150 mg, oraz Fraxiparine – 0.3, 0.4, 0.6, 0.8
i 1.0 ml oraz Fraxodi 0.6, 0.8, 1.0 ml [2, 8, 11]. Skuteczność heparyny drobnocząsteczkowej oceniana w randomizowanych badaniach jest na tyle wysoka, że jedynie w przypadkach intensywnego leczenia zatorowości płucnej polecane jest nadal podawanie w ciągłym wlewie dożylnym heparyny niefrakcjonowanej [2]. Heparyny nie przechodzą przez łożysko i są z tego powodu lekiem z wyboru u kobiet ciężarnych.
Leczenie trombolityczne
Celem leczenia trombolitycznego jest dezintegracja powstałej w wyniku procesu chorobowego skrzepliny. Enzymy fibrynolityczne – urokinaza, streptokinaza i tPA przyspieszają rozpuszczanie zatorów i skrzeplin [12–15].
Wskazania do leczenia trombolitycznego ze względu na istotne ryzyko powikłań krwotocznych są szeroko dyskutowane. Przyjmuje się obecnie, że leczenie to jest celowe we wczesnej fazie zakrzepicy, obejmującej naczynia segmentu udowego i biodrowego (do 3. doby od wystąpienia objawów, także później przy udowodnionej progresji rozległości skrzepliny), oraz w ciężkich postaciach PE potwierdzonych w badaniach obrazowych [12–15]. Nie poleca się stosowania leczenia trombolitycznego w obwodowej zakrzepicy żylnej bez objawów zatorowości. Ryzykowne jest stosowanie terapii u chorych po 65. roku życia [3, 13]. Bez wątpienia większą skutecznością od terapii stosowanej ogólnie odznacza się tromboliza celowana, gdzie zamiast dożylnego podania preparatu, podaje się go mikrocewnikiem bezpośrednio w rejon zatoru po kateteryzacji naczynia pod kontrolą obrazu RTG [12 ].
Preparaty o działaniu trombolitycznym dostępne na rynku to streptokinaza, podawana dożylnie w dawce 5 ml 2 razy dziennie oraz aktywator tkankowy plazminogenu (rtPA-Actylise). Preparat stosuje się w dawce 0,6–0,8 mg/kg jednak nie więcej niż 50 mg w bolusie przez 10 min [12, 14]. Leczenie trombolityczne znacznie ograniczyło ilość wykonywanych chirurgicznych trombektomii naczyń – najczęściej dochodziło do powtórnej zakrzepicy naczyń w wyniku silnego trombogennego oddziaływania pozbawionej śródbłonka ściany naczynia [3].
Filtry implantowane do światła
żyły głównej dolnej
Zadaniem filtru implantowanego do światła żyły głównej dolnej jest niedopuszczenie do przedostania się materiału zatorowego w obręb krążenia płucnego poprzez zatrzymanie skrzepliny na poziomie filtru. Konieczne jest jednoczesne zachowanie drożności naczynia bez istotnego upośledzenia przepływu [15–19]. Stosuje się filtry stałe oraz coraz częściej, wprowadzone w połowie lat 80. filtry czasowe, usuwane kiedy ryzyko PE ustępuje [11, 15, 16]. Filtr czasowy pozostaje w organizmie chorego przez 4.–8. tyg. System implantowany jest poniżej ujścia żył nerkowych (ok. 5 mm), co wymaga zachowania drożności żyły głównej dolnej, a najlepiej, co najmniej po jednej stronie żył biodrowych (co zapewnia najwygodniejszy dostęp poprzez żyłę udową).
Wskazaniem do implantacji stałej jest nawracająca zatorowość płucna, zwłaszcza jeśli istnieją przeciwwskazania do leczenia trombolitycznego lub przeciwzakrzepowego lub leczenie to jest nieskuteczne. Filtracja czasowa jest polecana w ostrej fazie ŻChZZ, obejmującej naczynia segmentu udowego i biodrowego, zwłaszcza w wypadku uwidocznienia skrzepliny balotującej [15, 18]. Rozważa się stosowanie filtrów czasowych u osób obciążonych czynnikami ryzyka przed planowanymi ciężkimi zabiegami operacyjnymi lub skazanych na unieruchomienie. Rozważa się także stosowanie filtrów u osób poddawanych terapii trombolitycznej, ze względu na ryzyko fragmentacji i uruchomienia materiału zatorowego [11, 15, 18].
W dobie obecnej, w wyniku upowszechnienia się filtrów cavalnych nie praktykuje się chirurgicznego przerwania ciągłości żyły głównej dolnej i żył biodrowych [3]. Powikłania związane ze stosowaniem implantów związane są z zakrzepicą żyły głównej dolnej, jej zwężeniem, migracją filtru lub perforacją ściany naczynia. Częstość powikłań przy zastosowaniu współczesnych filtrów szacuje się na 5–20% [19].
Obecnie najszerzej stosowane są filtry Vena Tech-
-LGM, Greenfielda, Bird’s Nest oraz Simon-Nitinol (ryc. 1.). Implanty te są stale doskonalone zarówno w sferze konstrukcyjnej, co pozwala na zredukowanie średnicy zestawu wprowadzającego, podniesienie ich skuteczności i niezawodności, oraz w sferze materiałowej, co skutkuje większą trwałością, zmniejsza traumatyzację tkanek i oddziaływanie chemiczne, fizyczne i biologiczne na organizm [17, 19]. Skuteczność zabiegu i wydolność systemu można kontrolować przy pomocy badania TK lub USG-CD (ryc. 2.–3.). Wyjątkowo konieczne jest wykonanie flebo-cavografii [15, 19]. Stosowanie filtrów zapobiega zatorowości płucnej ale może być powodem wzrostu częstości występowania zakrzepicy żylnej.

Standard leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ulega stałej modyfikacji. Ostatnio wydłużono czas stosowanego intensywnego leczenia przeciwkrzepliwego z 5 do 10 dni, wprowadzono szeroko heparyny frakcjonowane, ograniczono wskazania do stosowania filtrów stałych na rzecz filtrów czasowych [2, 8–10]. Ma na to wpływ z jednej strony doskonalenie narzędzi diagnostycznych (ultrasonografii dopplerowskiej, tomografii komputerowej, tomografii rezonansu magnetycznego), a z drugiej – wprowadzanie coraz skuteczniejszych w działaniu i wygodniejszych w stosowaniu leków i zestawów endowaskularnych [5, 7, 8, 15, 19]. Postęp technologiczny ostatnich lat zrewolucjonizował schemat diagnostyczny żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Wpłynęło to istotnie na obraz tej choroby [5, 7]. Pełniejsza stała się wiedza na temat jej przebiegu, rozległości procesu, rzeczywistej częstości towarzyszących jej powikłań [1]. Możliwość pełnego monitorowania skutków leczenia znacznie przyspiesza proces opracowania optymalnego schematu farmakoterapii. Jest to niezwykle ważne zagadnienie, ponieważ poza bezpośrednim zagrożeniem życia wynikającym z zatorowości płucnej, ogromne są społeczne koszty leczenia konsekwencji zespołu pozakrzepowego w przewlekłej fazie ŻChZZ. Dolegliwości związane z owrzodzeniami podudzi czy przewlekłym nadciśnieniem płucnym prowadzą do inwalidztwa i towarzyszą chorym do końca życia [5, 6]. Tylko niezwłoczne włączenie nowoczesnego leczenia w ostrej fazie choroby pozwala na ograniczenie stopnia jej rozległości i ograniczenie uciążliwości konsekwencji [1, 8].
Piśmiennictwo
1. Lopez JA, Kearon C, Lee AY. Deep venous thrombosis. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004; 0: 439-56.
2. Filipecki S, Hajduk B, Tomkowski W. Standard postępowania diagnostycznego i leczniczego w zatorowości płucnej. Med Po Dypl 1996; 3: 34-6.
3. Hirsh J, Hoak J. Management of deep vein thrombosis and pulmonary emboliom. A statement for healthcare professionals. Circulation 1996; 93: 2212-45.
4. Kearon C. Epidemiology of venous thromboembolism. Semin Vasc Med 2001; 1: 7-25.
5. Goldhaber SZ. Treatment of pulmonary thromboembolism. Intern Med 1999; 38: 620-5.
6. Hansson PO, Sorbo J, Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis: incidence and risk factors. Arch Intern Med 2000; 160: 769-74.
7. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New anticoagulant drugs: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 265S-286S.
8. Hirsh J, Guyatt G, Albers GW, Schunemann HJ. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: evidence-based guidelines. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 172S-173S.
9. Hirsh J, O’Donnell M, Weitz JI. New anticoagulants. Blood 2004; 0: 200312419 (Epub ahead of print).
10. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 188S-203S.
11. Hirsh J. Advances and contemporary issues in prophylaxis for deep vein thrombosis. Chest 2003; 124 (6 Suppl): 347S-348S.
12. Marder VJ, Stewart D. Towards safer thrombolytic therapy. Semin Hematol 2002; 39: 206-216.
13. Katchan BM. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Can J Surg 2000; 43: 411-416.
14. Hamel E, Pacouret G, Vincentelli D, et al. Thrombolysis or heparin therapy in massive pulmonary embolism with right ventricular dilation: results from a 128-patient monocenter registry. Chest 2001; 120: 120-1.
15. Rosenthal D, Wellons ED, Levitt AB, et al. Role of prophylactic temporary inferior vena cava filters placed at the ICU bedside under intravascular ultrasound guidance in patients with multiple trauma. J Vasc Surg 2004; 40: 958-64.
16. Hoff WS, Hoey BA, Wainwright GA, et al. Early experience with retrievable inferior vena cava filters in high-risk trauma patients. J Am Coll Surg 2004; 199: 869-74.
17. Goldhaber SZ, Bounameaux H. Thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Semin Vasc Med. 2001; 1: 213-220.
18. Rzeszowska-Sieczka M, Krzyżanowski W, Szczerbo-Trojanowska M. Filtry stałe żyły głównej dolnej. Pol Przegl Radiol 1997; 62: 145-8.
19. Krzyżanowski W, Rzeszowska-Sieczka M, Szczerbo-Trojanowska M. Zapobieganie zatorowości płucnej za pomocą filtrów stałych żyły głównej dolnej. Pol Przegl Radiol 1997; 62: 149-53.
Adres do korespondencji
prof. dr hab. Ludomir Stefańczyk
Zakład Radiologii – Diagnostyki Obrazowej
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Kopcińskiego 22
91-159 Łódź
tel. +48 42 678 67 34