.
Leczenie encefalopatii wątrobowej ukierunkowane na mikrobiotę jelitową
Dowody wskazują, że rifaksymina poprawia funkcje poznawcze chorego na marskość wątroby poprzez wzmocnienie funkcji bariery jelitowej, łagodzenie stanu zapalnego wywołanego przez bakterie jelitowe, zmniejszenie translokacji metabolitów bakterii i wpływ na metabolizm bakterii jelitowych.Żaden inny antybiotyk nie wykazał lepszej, a nawet porównywalnej skuteczności i bezpieczeństwa w terapii encefalopatii wątrobowej.
Encefalopatia wątrobowa (EW) jest powikłaniem marskości charakteryzującym się dysfunkcją neuropsychiatryczną i ruchową. Manifestacje mogą wahać się od subtelnych (minimalna EW) do ciężkich (jawna EW), a nawet śpiączki. EW wiąże się ze znacznym obciążeniem pacjenta i opiekuna, obniżoną jakością życia i zmniejszoną przeżywalnością. Publikowane wyniki badań klinicznych ściśle wiążą patofizjologię EW z mikrobiomem jelitowym i interakcją mikrobiota-gospodarz. W leczeniu EW stosuje się głownie terapie ukierunkowane na skład i funkcję mikrobioty - laktulozę i rifaksyminę.
W marskości wątroby i EW zmienia się metabolizm i interakcja między gospodarzem a mikrobiotą. U pacjentów z EW zmniejszenie liczby gatunków bakterii jelitowych wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFAs), takich jak Anaerostipes caccae, Bacteroides eggerthii i gatunki Clostridium, warunkuje niższy jelitowy poziom SCFAs, które są niezbędnym źródłem energii dla nabłonka okrężnicy - zwiększają produkcję białek ścisłych połączeń i mucyny, które przyczyniają się do utrzymania funkcji bariery jelitowej. W marskości wątroby stężenia kwasów żółciowych w jelitach są również zmniejszone, podobnie jak metabolizm kwasów żółciowych indukowany przez zaburzoną mikrobiotę. W zaawansowanej marskości wątroby funkcja odpornościowa jelit ulega zmianie. Te zmiany w relacji gospodarz-mikrobiota wpływają negatywnie na funkcję bariery jelitowej i zwiększają przepuszczalność jelita, zwiększają translokację czynników neurotoksycznych poza światło jelita. W marskości wątroby przeciek wrotno-systemowy i zaburzenia metabolizmu amoniaku w wątrobie prowadzą do wzrostu poziomu amoniaku w surowicy. Amoniak jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg i dostać się do OUN i komórek nerwowych astrocytów, gdzie jest przekształcany w glutaminę, powodując obrzęk astrocytów, stres oksydacyjny, dysfunkcję komórkową i ostatecznie deficyty neurologiczne. U pacjentów z minimalną encefalopatią wątrobową EW szczep Streptococcus salivarius został zidentyfikowany jako gatunek bakterii jelitowych, który wytwarza amoniak i jest bardziej obfity niż u w grupie kontrolnej. Z kolei epizody jawnej EW charakteryzują się dramatycznymi zmianami w składzie mikrobioty jelitowej oraz zmianami w metabolizmie amoniaku, na który wpływa mikrobiota.
Z uwagi na opisaną etiopatologię EW w leczeniu stosuje się antybiotyki jako sposób na zmniejszenie liczby bakterii jelitowych zarówno wytwarzających neurotoksyny (głównie amoniak), jak i zwiększających przepuszczalności jelit. Istnieją antybiotyki, które modulują mikrobiotę, czyli mogą selektywnie tłumić szkodliwe bakterie, jednocześnie pozwalając potencjalnie korzystnym bakteriom przetrwać, a nawet rozmnażać się. Takim antybiotykiem o właściwościach eubiotyku jest rifaksymina, zarejestrowana m.in. w Stanach Zjednoczonych, Europie i w Polsce w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu jawnego epizodu encefalopatii wątrobowej (EW). Randomizowane, kontrolowane placebo badania RCT, z czego kluczowe opublikowane w wysoko impaktowanym piśmie NEJM (IF= 91.245), wykazały, że rifaksymina znacząco zmniejsza ryzyko nawrotu jawnego epizodu EW. Poprawia też funkcje poznawcze i jakość życia pacjentów z minimalną EW, co również dowiedziono w badaniach klinicznych.
Istnieje wiele powodów, aby podejrzewać, że korzyści z zastosowania rifaksyminy w encefalopatii wątrobowej mogą być wynikiem odpowiednich zmian składu mikrobioty:
• Rifaksymina zmienia stosunek drugorzędowych do pierwszorzędowych kwasów żółciowych, co ma wpływ na skład mikrobioty;
• Wykazano, że rifaksymina zmienia liczebność i strukturę mikrobioty. W modelu bólowej nadwrażliwości trzewnej rifaksymina zmniejszyła całkowity ciężar bakterii jelita cienkiego, spowodowała wzrost Lactobacillus oraz zmniejszenie zapalenia i przepuszczalności jelit;
• W IBS i IBD (chorobie Leśniowskiego-Crohna), rifaksymina zwiększyła obfitość Bifidobacterium i Faecalibacterium prausnitzii oraz spowodowała wzrost produkcji endogennych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych SCFAs;
• Rifaksymina znacząco obniża poziom LPS (endotoksyna LPS jest toksyną znajdującą się w zewnętrznej błonie bakterii Gram ujemnych) w surowicy zarówno u ludzi, jak i w modelach zwierzęcych, co może być wynikiem zmian w składzie mikrobiomu (tj. mniejszej ilości produkowanego LPS) lub wynikiem zmniejszonej translokacji LPS przez barierę jelitową;
• Rifaksymina zmniejsza ekspresję cytokin i zapalenie jelit, a jednocześnie zwiększa ekspresję wszystkich białek, które wpływają na funkcje barierowe;
• Rifaksymina zmniejsza przyleganie bakterii do ściany jelita (adhezję bakterii) oraz zmniejsza zjadliwość bakteryjną, czyli wpływa korzystnie na dwa mechanizmy redukujące translokację bakteryjną;
• Rifaksymina wpływa również na metabolizm bakterii. Bajaj i współpracownicy stwierdzili, że 8 tygodni leczenia rifaksyminą doprowadziło do zwiększenia metabolizmu węglowodanów i lipidów w bakteriach, co skutkuje wzrostem stężenia długołańcuchowych i nienasyconych kwasów tłuszczowych w surowicy pacjentów;
• Jedno z badań na myszach germ-free wykazało niezależny od bakterii mechanizm rifaksyminy zmniejszający wytwarzanie amoniaku w jelitach: poprzez jelitową glutaminazę;
Dostępne dowody wskazują, że rifaksymina wzmacnia funkcje bariery jelitowej, łagodzi stan zapalny wywołany przez bakterie jelitowe, zmniejsza translokację metabolitów bakteryjnych i wpływa na metabolizm bakterii jelitowych w sposób, który może poprawić funkcje poznawcze pacjenta.
Żaden inny antybiotyk nie wykazał lepszej lub nawet porównywalnej skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu encefalopatii. Praktycznie brak wchałniania rifaksyminy z przewodu pokarmowego powoduje doskonałą tolerancję i profil bezpieczeństwa. Jeśli chodzi o skuteczność, rifaksymina jako eubiotyk moduluje selektywnie poziomych różnych rodzajów bakterii - redukuje szkodliwe taksony bakteryjne, jednocześnie umożliwia korzystnym taksonom przetrwanie i zwiększenie aktywności metabolicznej w porównaniu z innymi antybiotykami testowanymi pod kątem encefalopatii wątrobowej.
W marskości wątroby i EW zmienia się metabolizm i interakcja między gospodarzem a mikrobiotą. U pacjentów z EW zmniejszenie liczby gatunków bakterii jelitowych wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFAs), takich jak Anaerostipes caccae, Bacteroides eggerthii i gatunki Clostridium, warunkuje niższy jelitowy poziom SCFAs, które są niezbędnym źródłem energii dla nabłonka okrężnicy - zwiększają produkcję białek ścisłych połączeń i mucyny, które przyczyniają się do utrzymania funkcji bariery jelitowej. W marskości wątroby stężenia kwasów żółciowych w jelitach są również zmniejszone, podobnie jak metabolizm kwasów żółciowych indukowany przez zaburzoną mikrobiotę. W zaawansowanej marskości wątroby funkcja odpornościowa jelit ulega zmianie. Te zmiany w relacji gospodarz-mikrobiota wpływają negatywnie na funkcję bariery jelitowej i zwiększają przepuszczalność jelita, zwiększają translokację czynników neurotoksycznych poza światło jelita. W marskości wątroby przeciek wrotno-systemowy i zaburzenia metabolizmu amoniaku w wątrobie prowadzą do wzrostu poziomu amoniaku w surowicy. Amoniak jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg i dostać się do OUN i komórek nerwowych astrocytów, gdzie jest przekształcany w glutaminę, powodując obrzęk astrocytów, stres oksydacyjny, dysfunkcję komórkową i ostatecznie deficyty neurologiczne. U pacjentów z minimalną encefalopatią wątrobową EW szczep Streptococcus salivarius został zidentyfikowany jako gatunek bakterii jelitowych, który wytwarza amoniak i jest bardziej obfity niż u w grupie kontrolnej. Z kolei epizody jawnej EW charakteryzują się dramatycznymi zmianami w składzie mikrobioty jelitowej oraz zmianami w metabolizmie amoniaku, na który wpływa mikrobiota.
Z uwagi na opisaną etiopatologię EW w leczeniu stosuje się antybiotyki jako sposób na zmniejszenie liczby bakterii jelitowych zarówno wytwarzających neurotoksyny (głównie amoniak), jak i zwiększających przepuszczalności jelit. Istnieją antybiotyki, które modulują mikrobiotę, czyli mogą selektywnie tłumić szkodliwe bakterie, jednocześnie pozwalając potencjalnie korzystnym bakteriom przetrwać, a nawet rozmnażać się. Takim antybiotykiem o właściwościach eubiotyku jest rifaksymina, zarejestrowana m.in. w Stanach Zjednoczonych, Europie i w Polsce w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu jawnego epizodu encefalopatii wątrobowej (EW). Randomizowane, kontrolowane placebo badania RCT, z czego kluczowe opublikowane w wysoko impaktowanym piśmie NEJM (IF= 91.245), wykazały, że rifaksymina znacząco zmniejsza ryzyko nawrotu jawnego epizodu EW. Poprawia też funkcje poznawcze i jakość życia pacjentów z minimalną EW, co również dowiedziono w badaniach klinicznych.
Istnieje wiele powodów, aby podejrzewać, że korzyści z zastosowania rifaksyminy w encefalopatii wątrobowej mogą być wynikiem odpowiednich zmian składu mikrobioty:
• Rifaksymina zmienia stosunek drugorzędowych do pierwszorzędowych kwasów żółciowych, co ma wpływ na skład mikrobioty;
• Wykazano, że rifaksymina zmienia liczebność i strukturę mikrobioty. W modelu bólowej nadwrażliwości trzewnej rifaksymina zmniejszyła całkowity ciężar bakterii jelita cienkiego, spowodowała wzrost Lactobacillus oraz zmniejszenie zapalenia i przepuszczalności jelit;
• W IBS i IBD (chorobie Leśniowskiego-Crohna), rifaksymina zwiększyła obfitość Bifidobacterium i Faecalibacterium prausnitzii oraz spowodowała wzrost produkcji endogennych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych SCFAs;
• Rifaksymina znacząco obniża poziom LPS (endotoksyna LPS jest toksyną znajdującą się w zewnętrznej błonie bakterii Gram ujemnych) w surowicy zarówno u ludzi, jak i w modelach zwierzęcych, co może być wynikiem zmian w składzie mikrobiomu (tj. mniejszej ilości produkowanego LPS) lub wynikiem zmniejszonej translokacji LPS przez barierę jelitową;
• Rifaksymina zmniejsza ekspresję cytokin i zapalenie jelit, a jednocześnie zwiększa ekspresję wszystkich białek, które wpływają na funkcje barierowe;
• Rifaksymina zmniejsza przyleganie bakterii do ściany jelita (adhezję bakterii) oraz zmniejsza zjadliwość bakteryjną, czyli wpływa korzystnie na dwa mechanizmy redukujące translokację bakteryjną;
• Rifaksymina wpływa również na metabolizm bakterii. Bajaj i współpracownicy stwierdzili, że 8 tygodni leczenia rifaksyminą doprowadziło do zwiększenia metabolizmu węglowodanów i lipidów w bakteriach, co skutkuje wzrostem stężenia długołańcuchowych i nienasyconych kwasów tłuszczowych w surowicy pacjentów;
• Jedno z badań na myszach germ-free wykazało niezależny od bakterii mechanizm rifaksyminy zmniejszający wytwarzanie amoniaku w jelitach: poprzez jelitową glutaminazę;
Dostępne dowody wskazują, że rifaksymina wzmacnia funkcje bariery jelitowej, łagodzi stan zapalny wywołany przez bakterie jelitowe, zmniejsza translokację metabolitów bakteryjnych i wpływa na metabolizm bakterii jelitowych w sposób, który może poprawić funkcje poznawcze pacjenta.
Żaden inny antybiotyk nie wykazał lepszej lub nawet porównywalnej skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu encefalopatii. Praktycznie brak wchałniania rifaksyminy z przewodu pokarmowego powoduje doskonałą tolerancję i profil bezpieczeństwa. Jeśli chodzi o skuteczność, rifaksymina jako eubiotyk moduluje selektywnie poziomych różnych rodzajów bakterii - redukuje szkodliwe taksony bakteryjne, jednocześnie umożliwia korzystnym taksonom przetrwanie i zwiększenie aktywności metabolicznej w porównaniu z innymi antybiotykami testowanymi pod kątem encefalopatii wątrobowej.
