Modulacja mikrobioty w zaburzeniach interakcji jelitowo-mózgowych – rola probiotyku L. casei DG i eubiotyku rifaksyminy-α w leczeniu IBS i dyspepsji czynnościowej

Lacticaseibacillus paracasei CNCM I-1572 (L. casei DG) moduluje strukturę i funkcje mikrobioty jelitowej oraz zmniejsza aktywację immunologiczną u pacjentów z IBS. W przypadku pacjentów z IBS-D rifaksymina-α jest jedynym lekiem rekomendowanym przez wszystkie międzynarodowe wytyczne zarówno jako leczenie pierwszego rzutu, jak i ponowne leczenie pacjentów, u których wystąpił nawrót objawów.

Zaburzenia interakcji jelitowo-mózgowych (Disorders of Gut-Brain Interaction, DGBI), m.in. zespół jelita nadwrażliwego IBS oraz dyspepsja czynnościowa, są powszechnymi przewlekłymi chorobami charakteryzującymi się uporczywymi i nawracającymi objawami żołądkowo-jelitowymi. Niedawne ogólnoświatowe badanie obejmujące 73 076 osób, oparte na kwestionariuszu objawów wg kryteriów rzymskich IV wykazało, że 40,3 proc. tych osób skarżyło się na co najmniej jedno DGBI. Pacjenci z zaburzeniami interakcji jelitowo-mózgowych mają obniżoną jakość życia i częściej wymagają wizyt u lekarzy.

W ostatnim dziesięcioleciu osiągnięto znaczne postępy w wykrywaniu zmian mikrobioty i modulacji mikrobioty w DGBI, w szczególności IBS i dyspepsji czynnościowej. Mikrobiota jelitowa jest jednym z głównych czynników wpływających na wrodzony i adaptacyjny układ odpornościowy, przyczyniając się do homeostazy immunologicznej, dlatego zmiany składu mikrobiomu jelitowego są często związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. Interwencje wpływające na mikrobiotę jelitową, takie jak dieta, prebiotyki, probiotyki i eubiotyk rifaksymina-α, okazały się bezpieczne i skuteczne w leczeniu pacjentów z ww. DGBI, podczas gdy dostępne są jedynie wstępne dane oceniające rolę przeszczepu mikrobioty kałowej (FMT) w kontekście IBS. W najnowszym przeglądzie opublikowanym w renomowanym czasopiśmie „Digestive and Liver Disease” (IF=4,5) autorzy podsumowali obecną wiedzę na temat dysbiozy i omówili strategie modulacji mikrobioty w leczeniu pacjentów z DGBI.

W kilku badaniach klinicznych oceniano mechanizm, dzięki któremu probiotyki mogą przynieść korzyść pacjentom z IBS. Uważa się, że probiotyki mogą łagodzić objawy IBS poprzez modulację mikrobioty jelitowej i jej szlaków metabolicznych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, krzyżowym, kontrolowanym placebo badaniu badano wpływ Lacticaseibacillus paracasei CNCM I-1572 (L. casei DG) na objawy IBS oraz skład i funkcje mikrobioty jelitowej poprzez ocenę krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w kale (SCFA) i aktywację immunologiczną u pacjentów z IBS. L. casei DG, charakteryzujący się dużą przeżywalnością oraz przyczepnością (adhezją) do komórek błony śluzowej jelit, spowodował znaczącą redukcję rodzaju Ruminococcus, znaczący wzrost octanu i maślanu w kale oraz znaczącą redukcję prozapalnej cytokiny IL-15 u pacjentów z IBS, co oznacza, że Lacticaseibacillus paracasei CNCM I-1572 moduluje strukturę i funkcje mikrobioty jelitowej oraz zmniejsza aktywację immunologiczną u pacjentów z IBS.

Ponieważ znaczna część pacjentów z IBS nie odpowiada na terapię probiotyczną, podjęto wysiłki w celu zwiększenia wskaźników skuteczności i zidentyfikowania potencjalnych czynników odpowiedzi na leczenie probiotykami. Ostatnie badanie RCT oceniające skuteczność L. casei DG u pacjentów IBS z biegunką wykazało, że ekosystem drobnoustrojów jelitowych osób odpowiadających na leczenie charakteryzuje się zwiększoną liczbą potencjalnych patogenów, głównie Collinsella aerofaciens, których ilość można zmniejszyć przez przyjmowanie odpowiednich probiotyków. Sugeruje to, że Collinsella aerofaciens może być uważana za marker predykcyjny odpowiedzi na leczenie probiotykami u pacjentów z IBS z biegunką i toruje drogę do analizy mikrobioty kałowej w celu identyfikacji pacjentów, którzy najprawdopodobniej odpowiedzą na leczenie probiotykami.

Eubiotyk rifaksymina-α, ukierunkowany na jelita, o szerokim spektrum działania przeciwko bakteriom Gram-ujemnym i Gram-dodatnim, jest jedynym obecnie dostępnym modulatorem mikrobioty zatwierdzonym przez FDA do leczenia pacjentów z IBS-D. Rifaksymina-α wywiera działanie przeciwdrobnoustrojowe poprzez hamowanie syntezy bakteryjnego RNA i działa poprzez wieloczynnikowe mechanizmy, w tym zmianę w zjadliwości bakterii, efekty eubiotyczne promujące bakterie komensalne, działanie cytoprotekcyjne na komórki nabłonka gospodarza, poprawę upośledzonej przepuszczalności jelit i zmniejszenie ekspresji cytokin prozapalnych poprzez aktywację receptora pregnanu X. Dwa identycznie zaprojektowane badania RCT fazy 3 (TARGET 1 i TARGET 2) oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przez 2 tygodnie rifaksyminy-α w dawce 1650 mg/d w porównaniu z placebo, z obserwacją trwającą dodatkowo 10 tygodni, u 1260 pacjentów z IBS z biegunką. Znacząco więcej pacjentów w grupie otrzymującej rifaksyminę-α niż w grupie placebo osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, tj. odpowiednie złagodzenie ogólnych objawów IBS w ciągu pierwszych 4 tygodni obserwacji (40,7 proc. vs 31,7 proc. w obu badaniach łącznie), ze znacznym złagodzeniem wzdęcia, bólu brzucha i luźnych/wodnistych stolców. Konsekwencją badań TARGET 1 i TARGET 2 było przeprowadzenie kolejnego badania RCT TARGET-3 oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo ponownego zastosowania rifaksyminy-α u pacjentów z nawracającymi objawami IBS-D. Spośród n = 1074 pacjentów z IBS-D, którzy odpowiedzieli na leczenie rifaksyminą-α w otwartej fazie badania, n = 636 pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby, zostało losowo przydzielonych do powtórnego leczenia rifaksyminą-α lub placebo. Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź, był znacząco wyższy w przypadku rifaksyminy-α niż placebo (38,1 proc. vs 31,5 proc.), co wskazuje, że powtórne leczenie rifaksyminą-α jest skuteczne i dobrze tolerowane ze względu na występowanie zdarzeń niepożądanych na niskim poziomie porównywalnym z grupą placebo.

Metaanaliza pięciu badań RCT potwierdziła skuteczność rifaksyminy-α w leczeniu ogólnych objawów IBS-D, z NNT = 9 (NNT, Number Needed to Treat, liczba osób, które należy poddać jednej interwencji zamiast drugiej, aby zaobserwować różnicę w skuteczności uzyskiwania pożądanego wyniku w określonym horyzoncie czasowym). Ze względu na znikome wchłanianie ogólnoustrojowe i niskie ryzyko rozwoju opornych szczepów bakterii leczenie rifaksyminą-α jest bezpieczne z NNH (Number Needed to Harm, liczba pacjentów, których poddanie określonej interwencji przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego) wynoszącą prawie 9000. W przypadku pacjentów z IBS-D rifaksymina-α jest jedynym lekiem rekomendowanym przez wszystkie międzynarodowe wytyczne zarówno jako leczenie pierwszego rzutu, jak i ponowne leczenie pacjentów, u których wystąpił nawrót objawów.

Spośród innych niż IBS DGBI wstępne dowody sugerują potencjalną rolę rifaksyminy-α w leczeniu pacjentów z dyspepsją czynnościową. W badaniu RCT oceniano wpływ dwutygodniowej terapii rifaksyminą-α w dawce 400 mg 3x/d lub placebo u 86 pacjentów z dyspepsją czynnościową. Pod koniec leczenia u znacząco większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej rifaksyminę-α niż w grupie placebo wystąpiło odpowiednie złagodzenie ogólnych objawów dyspeptycznych, odbijania i poposiłkowej pełności/wzdęcia. W ostatnio opublikowanym badaniu oceniano skuteczność rifaksyminy-α u 21 pacjentów z dyspepsją czynnościową z IBS lub bez IBS przez 10 dni terapii, a następnie w trakcie 6-tygodniowego okresu obserwacji. Rifaksymina-α była skuteczna w łagodzeniu objawów dyspeptycznych w tej grupie pacjentów, na odpowiedź na leczenie objawów dyspepsji nie miała wpływu współistniejąca obecność IBS.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że mikrobiota jelitowa odgrywa kluczową rolę w DGBI poprzez zaangażowanie w procesy fizjologiczne i patologiczne gospodarza. Wyjaśnienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw interakcji między mikrobiotą jelitową, układem odpornościowym, barierą jelitową i jelitowym układem nerwowym jest nadal kluczowym zagadnieniem badawczym i tworzy drogę konkretnym opcjom terapeutycznym, takim jak probiotyki czy eubiotyk rifaksymina-α.