Mechanizmy działania i korzyści terapeutyczne ryfaksyminy w leczeniu pacjentów z zespołem jelita nadwrażliwego (IBS)
Zmieniona mikrobiota występuje u pacjentów z IBS. Powszechnie uważa się, że ryfaksymina w IBS przebiegającym z biegunką - wywiera korzystne działanie kliniczne poprzez pozytywną modulację mikrobioty jelitowej. Najnowsze badania wskazują, że skuteczność ryfaksyminy w leczeniu IBS może obejmować również przeciwzapalne mechanizmy modulacji cytokin zapalnych i zmniejszenie przepuszczalności jelit.
Patofizjologia IBS ma charakter wieloczynnikowy i obecnie uważa się, że obejmuje takie czynniki jak dysbioza jelitowa, zwiększona przepuszczalność jelita cienkiego i okrężnicy, aktywacja komórek układu odpornościowego przewodu pokarmowego, nadwrażliwość trzewna i nieprawidłowe interakcje między jelitami a mózgiem. W 2019 r. w przeglądzie systematycznym 24 badań wykazano, iż u pacjentów z IBS mikrobiota jelitowa jest zmieniona w porównaniu ze stanem zdrowych osób. W badaniach pacjenci z IBS mieli podwyższony poziom niekorzystnych bakterii z rodziny Enterobacteriaceae i Bacteroides w porównaniu z osobami zdrowymi, natomiast obniżony poziom pożytecznych bakterii Lactobacillus , Bifidobacterium i Faecalibacterium prausnitzii. Zwiększony stosunek Firmicutes: Bacteroidetes był związany z luźniejszymi formami stolca, przy czym średni był wyższy u pacjentów z IBS-D (postać biegunkowa) i IBS-M (postać mieszana) w porównaniu z IBS-C (postać zaparciowa).
W innym przeglądzie systematycznym 45 badań obejmujących 21.421 pacjentów oszacowano częstość występowania poinfekcyjnego IBS (PI-IBS) na 10,1% w ciągu 12 miesięcy od momentu wystąpienia zapalenia żołądka i jelit (gastroenteritis). Na podstawie danych z 23 badań określono, iż pacjenci z zapaleniem żołądka i jelit byli narażeni na 4,2-krotnie większe ryzyko rozwoju IBS w porównaniu z osobami zdrowymi. Dwukrotnie zwiększone ryzyko rozwoju poinfekcyjnego IBS (PI-IBS) występuje również u pacjentów, którzy w dzieciństwie przechorowali salmonellozę w porównaniu z osobami bez znanej ekspozycji na salmonellę. Osoby, u których wystąpiło ostre zapalenie żołądka i jelit przypisywane głównie Campylobacter, Salmonella lub Shigella, z biegunką trwającą >2 tygodnie, były narażone na zwiększone ryzyko rozwoju PI-IBS w porównaniu z pacjentami z biegunką trwającą około 1 tygodnia (RR- 6,5 (95 % CI, 1,3–34) dla biegunki trwającej 15–21 dni; RR- 11,4 (95% CI, 2,2–58), gdy biegunka trwała przez okres około 22 dni).
W jednym z badań podróż z USA do Ameryki Środkowej lub Indii wiązała się z dysbiozą jelitową zarówno u osób, u których wystąpiła biegunka podróżnych (n = 99), jak i u podróżnych, u których nie wystąpiła biegunka (n = 12); jednakże zdrowi podróżni mieli znacznie niższy odsetek Bacteroidetes (0,5%) w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się biegunka podróżnych związana z patogenami (15%; p = 0,0002) lub biegunka podróżnych bez zidentyfikowanego patogenu (23%; p = 0,01). Ryzyko wystąpienia IBS może nie ograniczać się jedynie do samych infekcji jelitowych. W jednym z badań wykazano, iż większy odsetek pacjentów z IBS miał infekcje inne niż jelitowe w porównaniu z osobami bez IBS (odpowiednio 76,3% w porównaniu z 66,4%; OR 1,7; (95% CI 1,1–2,7); p = 0,01). W innym badaniu IBS rozwinęło się w ciągu 3 miesięcy u większego odsetka osób z zakażeniami niejelitowymi (14,8%) w porównaniu z osobami, u których nie stwierdzono żadnych zakażeń jelitowych (1,9%).
Szanse wystąpienia SIBO u pacjentów z IBS są istotnie większe niż u osób zdrowych (OR 4,7; 95% CI 3,1–7,2). Częstość występowania SIBO u pacjentów z IBS na podstawie metaanalizy 50 badań została określona na 38%. W metaanalizie 26 randomizowanych, kontrolowanych badań z obejmującej 1.141 pacjentów z rozpoznaniem SIBO wykazano wysoki wskaźnik eradykacji SIBO przy zastosowaniu ryfaksyminy wynoszący 70,8% (95% CI, 61,4–78,2). W sześciu badaniach SIBO, które obejmowały 311 pacjentów z IBS sumaryczny wskaźnik eradykacji SIBO w przypadku ryfaksyminy był podobny i wyniósł 71,6% (95% CI, 56,7–84,4).
Metaanaliza 16 badań wykazała, że łagodne zapalenie błony śluzowej jelit może odgrywać rolę w patogenezie IBS i jest związane z objawami IBS. Aktywacja immunologiczna przewodu pokarmowego jest jednym z czynników, które mogą być zaangażowane w patofizjologię IBS i mogą być związane z nadwrażliwością trzewną, biorąc pod uwagę, że aktywowane komórki odpornościowe są zlokalizowane w pobliżu nerwów jelitowych. W surowicy pacjentów z IBS w porównaniu z osobami zdrowymi występują zwiększone poziomy cytokin prozapalnych: IL 6, IL-8 i TNF-α ( n = 75; p <0,001 dla IL-6 i IL-8; p = 0,04 dla TNF-a).
Przepuszczalność jelit jest istotnie zwiększona u pacjentów z IBS w porównaniu z osobami zdrowymi. W jednym z badań wykazano, iż pacjenci z IBS-D ( n = 40) mieli istotnie zwiększoną przepuszczalność jelita cienkiego, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami ( n = 10; p = 0,01). Zwiększona przepuszczalność błony śluzowej jelita u pacjentów z IBS była związana z większą translokacją bakterii przez nabłonek przewodu pokarmowego w porównaniu z osobami zdrowymi. Przemieszczanie się bakterii komensalnych (Escherichia coli ) i patogennych (Salmonella typhimurium ) przez błonę śluzową i nabłonek okrężnicy u 37 kobiet z IBS było istotnie większe w porównaniu z 20 zdrowymi kobietami w tym samym wieku [2-krotnie ( E. coli ) i 2,8-krotne ( S. typhimurium ); p <0,0005, dla obu porównań.
Ryfaksymina jest niewchłanialnym z jelit lekiem przeciwbakteryjnym; na ogół jedynie poniżej 0,01% pojedynczej dawki 400 mg podanej doustnie jest wykrywane w osoczu i moczu zdrowych ochotników 48 godzin po podaniu. Obecność kwasów żółciowych zwiększa rozpuszczalność ryfaksyminy od 70 do 120-krotnie zwiększając jej dostępność w jelicie cienkim. W wielu randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo stwierdzono, że ryfaksymina łagodzi ogólne objawy u pacjentów z biegunkową postacią IBS. Ryfaksymina jest obecnie zatwierdzona do leczenia dorosłych z IBS-D m.in. w USA (również w Polsce). W badaniach rejestracyjnych III fazy w IBS-D (Target 1 i 2) znacząco większy odsetek pacjentów z IBS-D losowo przydzielonych do grupy poddanej 2-tygodniowej kuracji ryfaksyminą w dawce 1650mg/d osiągnął odpowiednie złagodzenie ogólnych objawów IBS (40,7%) w porównaniu z placebo (31,7%; p <0,001). Profil bezpieczeństwa ryfaksyminy był bardzo dobry i porównywalny z profilem placebo. W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy z powtórzonym leczeniem cyklicznym rifaksyminą (Target 3) pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na wstępne 14-dniowe leczenie ryfaksyminą, a następnie nawrót choroby podczas 18 tygodni obserwacji - zostali losowo przydzieleni do dwóch podwójnie zaślepionych grup otrzymujących 2-tygodniowe, powtarzane cykle leczenia ryfaksyminą lub placebo. Skuteczność kolejnych cykli leczenia ryfaksyminą była znacząco wyższa w porównaniu z placebo (pierwsze powtórzenie leczenia: drugi cykl terapii 38,1% w porównaniu z pierwszym 31,5% odpowiednio; p = 0,03). Oprócz trzech badań rejestracyjnych opublikowano również liczne inne randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania ryfaksyminy w IBS. Metaanaliza pięciu badań wykazała, że ryfaksymina była istotnie związana z poprawą ogólnych objawów IBS w porównaniu z placebo (odpowiednio 42,2% vs. 32,4%; OR 1,6 (95% CI 1,2–2,0); p <0,001); dane z czterech badań wykazały, że ryfaksymina była istotnie związana z poprawą/redukcją wzdęcia w porównaniu z placebo i to 10–14 dni po leczeniu! (odpowiednio 41,6% vs. 31,7%; OR 1,6 (95% CI 1,2–2,0); p <0,001). Liczbę NNT (numer needed to treat-liczba osób, które trzeba leczyć, aby wystąpił pożądany efekt u jednej osoby) dla ryfaksyminy w IBS wynosi 8 ( n = 7 badań). Ogółem, liczba pacjentów leczonych ryfaksyminą wiąże się z koniecznością zaprzestania leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego była bardzo wysoka i wyniosła 8971 (im wyższy wskaźnik tym lepiej).
Wyniki badań przedklinicznych sugerują, że ryfaksymina wykazuje działanie przeciwzapalne w przewodzie pokarmowym. Ryfaksymina zmniejszyła stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego (zmniejszone poziomy IL-6, IL-17 i TNF-α) i znormalizowała nadwrażliwość trzewną redukując ilość bakterii jelita krętego. Ryfaksymina jest specyficznym dla przewodu pokarmowego ligandem ludzkiego receptora pregnanu X (PXR), aktywacja PXR przez ryfaksyminę reguluje wrodzoną odpowiedź immunologiczną.
W ludzkich komórkach nabłonka okrężnicy zwiększona produkcja chemokin i cytokin po aktywacji TLR-4 przez stymulację lipopolisacharydami (LPS) została zniesiona leczeniem ryfaksyminą. Ponadto, ekspozycja ex vivo ludzkiej tkanki okrężnicy na ryfaksyminę zmniejszyła ekspresję genów IL-8, MIP-3α, RANTES i TNF-α po indukcji stymulowanej LPS. W zastosowanym modelu zwierzęcym z przewlekłym stresem i ze zwiększoną przepuszczalnością przewodu pokarmowego leczenie ryfaksyminą zapobiegało rozwojowi zwiększonej przepuszczalności przewodu pokarmowego.
Stosowanie antybiotyków ogólnoustrojowych, systemowych, które wchłaniają się z przewodu pokarmowego - wiąże się z rozwojem IBS. Natomiast krótkie (2-tygodniowe) cykle leczenia niesystemowym i niewchłanialnym z jelita lekiem przeciwbakteryjnym ryfaksyminą są skuteczne w łagodzeniu objawów IBS u dorosłych z IBS-D i bardzo dobrze tolerowane z uwagi na doskonały profil bezpieczeństwa. Chociaż mechanizmy działania ryfaksyminy nie zostały do końca poznane, wyniki badan klinicznych wskazują, że lek ma korzystny wpływ na SIBO, redukuje zapalenie błony śluzowej i stabilizuje mikrobiotę przywracjąc eubiozę. Na podstawie dostępnych danych widać, że mechanizm działania ryfaksyminy wykracza poza jej rolę, jako leku przeciwbakteryjnego działającego w świetle jelita. Badania przedkliniczne i kliniczne sugerują, że ryfaksymina może również normalizować nadwrażliwość trzewną, zmniejszać zapalenie błony śluzowej, zmieniać ekspresję modulatorów odporności i hamować przepuszczalność przewodu pokarmowego.
Zobacz: Materiał Źródłowy_IBS.pdf
W innym przeglądzie systematycznym 45 badań obejmujących 21.421 pacjentów oszacowano częstość występowania poinfekcyjnego IBS (PI-IBS) na 10,1% w ciągu 12 miesięcy od momentu wystąpienia zapalenia żołądka i jelit (gastroenteritis). Na podstawie danych z 23 badań określono, iż pacjenci z zapaleniem żołądka i jelit byli narażeni na 4,2-krotnie większe ryzyko rozwoju IBS w porównaniu z osobami zdrowymi. Dwukrotnie zwiększone ryzyko rozwoju poinfekcyjnego IBS (PI-IBS) występuje również u pacjentów, którzy w dzieciństwie przechorowali salmonellozę w porównaniu z osobami bez znanej ekspozycji na salmonellę. Osoby, u których wystąpiło ostre zapalenie żołądka i jelit przypisywane głównie Campylobacter, Salmonella lub Shigella, z biegunką trwającą >2 tygodnie, były narażone na zwiększone ryzyko rozwoju PI-IBS w porównaniu z pacjentami z biegunką trwającą około 1 tygodnia (RR- 6,5 (95 % CI, 1,3–34) dla biegunki trwającej 15–21 dni; RR- 11,4 (95% CI, 2,2–58), gdy biegunka trwała przez okres około 22 dni).
W jednym z badań podróż z USA do Ameryki Środkowej lub Indii wiązała się z dysbiozą jelitową zarówno u osób, u których wystąpiła biegunka podróżnych (n = 99), jak i u podróżnych, u których nie wystąpiła biegunka (n = 12); jednakże zdrowi podróżni mieli znacznie niższy odsetek Bacteroidetes (0,5%) w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się biegunka podróżnych związana z patogenami (15%; p = 0,0002) lub biegunka podróżnych bez zidentyfikowanego patogenu (23%; p = 0,01). Ryzyko wystąpienia IBS może nie ograniczać się jedynie do samych infekcji jelitowych. W jednym z badań wykazano, iż większy odsetek pacjentów z IBS miał infekcje inne niż jelitowe w porównaniu z osobami bez IBS (odpowiednio 76,3% w porównaniu z 66,4%; OR 1,7; (95% CI 1,1–2,7); p = 0,01). W innym badaniu IBS rozwinęło się w ciągu 3 miesięcy u większego odsetka osób z zakażeniami niejelitowymi (14,8%) w porównaniu z osobami, u których nie stwierdzono żadnych zakażeń jelitowych (1,9%).
Szanse wystąpienia SIBO u pacjentów z IBS są istotnie większe niż u osób zdrowych (OR 4,7; 95% CI 3,1–7,2). Częstość występowania SIBO u pacjentów z IBS na podstawie metaanalizy 50 badań została określona na 38%. W metaanalizie 26 randomizowanych, kontrolowanych badań z obejmującej 1.141 pacjentów z rozpoznaniem SIBO wykazano wysoki wskaźnik eradykacji SIBO przy zastosowaniu ryfaksyminy wynoszący 70,8% (95% CI, 61,4–78,2). W sześciu badaniach SIBO, które obejmowały 311 pacjentów z IBS sumaryczny wskaźnik eradykacji SIBO w przypadku ryfaksyminy był podobny i wyniósł 71,6% (95% CI, 56,7–84,4).
Metaanaliza 16 badań wykazała, że łagodne zapalenie błony śluzowej jelit może odgrywać rolę w patogenezie IBS i jest związane z objawami IBS. Aktywacja immunologiczna przewodu pokarmowego jest jednym z czynników, które mogą być zaangażowane w patofizjologię IBS i mogą być związane z nadwrażliwością trzewną, biorąc pod uwagę, że aktywowane komórki odpornościowe są zlokalizowane w pobliżu nerwów jelitowych. W surowicy pacjentów z IBS w porównaniu z osobami zdrowymi występują zwiększone poziomy cytokin prozapalnych: IL 6, IL-8 i TNF-α ( n = 75; p <0,001 dla IL-6 i IL-8; p = 0,04 dla TNF-a).
Przepuszczalność jelit jest istotnie zwiększona u pacjentów z IBS w porównaniu z osobami zdrowymi. W jednym z badań wykazano, iż pacjenci z IBS-D ( n = 40) mieli istotnie zwiększoną przepuszczalność jelita cienkiego, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami ( n = 10; p = 0,01). Zwiększona przepuszczalność błony śluzowej jelita u pacjentów z IBS była związana z większą translokacją bakterii przez nabłonek przewodu pokarmowego w porównaniu z osobami zdrowymi. Przemieszczanie się bakterii komensalnych (Escherichia coli ) i patogennych (Salmonella typhimurium ) przez błonę śluzową i nabłonek okrężnicy u 37 kobiet z IBS było istotnie większe w porównaniu z 20 zdrowymi kobietami w tym samym wieku [2-krotnie ( E. coli ) i 2,8-krotne ( S. typhimurium ); p <0,0005, dla obu porównań.
Ryfaksymina jest niewchłanialnym z jelit lekiem przeciwbakteryjnym; na ogół jedynie poniżej 0,01% pojedynczej dawki 400 mg podanej doustnie jest wykrywane w osoczu i moczu zdrowych ochotników 48 godzin po podaniu. Obecność kwasów żółciowych zwiększa rozpuszczalność ryfaksyminy od 70 do 120-krotnie zwiększając jej dostępność w jelicie cienkim. W wielu randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo stwierdzono, że ryfaksymina łagodzi ogólne objawy u pacjentów z biegunkową postacią IBS. Ryfaksymina jest obecnie zatwierdzona do leczenia dorosłych z IBS-D m.in. w USA (również w Polsce). W badaniach rejestracyjnych III fazy w IBS-D (Target 1 i 2) znacząco większy odsetek pacjentów z IBS-D losowo przydzielonych do grupy poddanej 2-tygodniowej kuracji ryfaksyminą w dawce 1650mg/d osiągnął odpowiednie złagodzenie ogólnych objawów IBS (40,7%) w porównaniu z placebo (31,7%; p <0,001). Profil bezpieczeństwa ryfaksyminy był bardzo dobry i porównywalny z profilem placebo. W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy z powtórzonym leczeniem cyklicznym rifaksyminą (Target 3) pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na wstępne 14-dniowe leczenie ryfaksyminą, a następnie nawrót choroby podczas 18 tygodni obserwacji - zostali losowo przydzieleni do dwóch podwójnie zaślepionych grup otrzymujących 2-tygodniowe, powtarzane cykle leczenia ryfaksyminą lub placebo. Skuteczność kolejnych cykli leczenia ryfaksyminą była znacząco wyższa w porównaniu z placebo (pierwsze powtórzenie leczenia: drugi cykl terapii 38,1% w porównaniu z pierwszym 31,5% odpowiednio; p = 0,03). Oprócz trzech badań rejestracyjnych opublikowano również liczne inne randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania ryfaksyminy w IBS. Metaanaliza pięciu badań wykazała, że ryfaksymina była istotnie związana z poprawą ogólnych objawów IBS w porównaniu z placebo (odpowiednio 42,2% vs. 32,4%; OR 1,6 (95% CI 1,2–2,0); p <0,001); dane z czterech badań wykazały, że ryfaksymina była istotnie związana z poprawą/redukcją wzdęcia w porównaniu z placebo i to 10–14 dni po leczeniu! (odpowiednio 41,6% vs. 31,7%; OR 1,6 (95% CI 1,2–2,0); p <0,001). Liczbę NNT (numer needed to treat-liczba osób, które trzeba leczyć, aby wystąpił pożądany efekt u jednej osoby) dla ryfaksyminy w IBS wynosi 8 ( n = 7 badań). Ogółem, liczba pacjentów leczonych ryfaksyminą wiąże się z koniecznością zaprzestania leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego była bardzo wysoka i wyniosła 8971 (im wyższy wskaźnik tym lepiej).
Wyniki badań przedklinicznych sugerują, że ryfaksymina wykazuje działanie przeciwzapalne w przewodzie pokarmowym. Ryfaksymina zmniejszyła stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego (zmniejszone poziomy IL-6, IL-17 i TNF-α) i znormalizowała nadwrażliwość trzewną redukując ilość bakterii jelita krętego. Ryfaksymina jest specyficznym dla przewodu pokarmowego ligandem ludzkiego receptora pregnanu X (PXR), aktywacja PXR przez ryfaksyminę reguluje wrodzoną odpowiedź immunologiczną.
W ludzkich komórkach nabłonka okrężnicy zwiększona produkcja chemokin i cytokin po aktywacji TLR-4 przez stymulację lipopolisacharydami (LPS) została zniesiona leczeniem ryfaksyminą. Ponadto, ekspozycja ex vivo ludzkiej tkanki okrężnicy na ryfaksyminę zmniejszyła ekspresję genów IL-8, MIP-3α, RANTES i TNF-α po indukcji stymulowanej LPS. W zastosowanym modelu zwierzęcym z przewlekłym stresem i ze zwiększoną przepuszczalnością przewodu pokarmowego leczenie ryfaksyminą zapobiegało rozwojowi zwiększonej przepuszczalności przewodu pokarmowego.
Stosowanie antybiotyków ogólnoustrojowych, systemowych, które wchłaniają się z przewodu pokarmowego - wiąże się z rozwojem IBS. Natomiast krótkie (2-tygodniowe) cykle leczenia niesystemowym i niewchłanialnym z jelita lekiem przeciwbakteryjnym ryfaksyminą są skuteczne w łagodzeniu objawów IBS u dorosłych z IBS-D i bardzo dobrze tolerowane z uwagi na doskonały profil bezpieczeństwa. Chociaż mechanizmy działania ryfaksyminy nie zostały do końca poznane, wyniki badan klinicznych wskazują, że lek ma korzystny wpływ na SIBO, redukuje zapalenie błony śluzowej i stabilizuje mikrobiotę przywracjąc eubiozę. Na podstawie dostępnych danych widać, że mechanizm działania ryfaksyminy wykracza poza jej rolę, jako leku przeciwbakteryjnego działającego w świetle jelita. Badania przedkliniczne i kliniczne sugerują, że ryfaksymina może również normalizować nadwrażliwość trzewną, zmniejszać zapalenie błony śluzowej, zmieniać ekspresję modulatorów odporności i hamować przepuszczalność przewodu pokarmowego.
Zobacz: Materiał Źródłowy_IBS.pdf
