Review paper
Updated knowledge on aethiopathogenesis and therapy of pruritus in chronic inflammatory dermatoses

Definicja i klasyfikacja świądu
Świąd definiuje się jako świadomość nieprzyjemnego odczucia, które prowadzi do drapania się. Ponad 340 lat temu niemiecki lekarz, Samuel Hafenreffer, sformułował powyższą definicję i dotąd jest ona używana [1]. Jeszcze do niedawna świąd uważany był za rodzaj czucia bólu. Według panującej wcześniej teorii intensywności powstawania świądu, słaby bodziec nocyceptywny powodował świąd, podczas gdy ten sam bodziec o większej sile działania wywoływał ból [1, 2]. Identyfikacja tzw. receptorów świądu doprowadziła do powstania teorii swoistości, wg której świąd jest pierwotnym rodzajem czucia, odmiennym od bólu [3]. Obecnie obowiązują dwie klasyfikacje świądu. Podział zaproponowany przez Twycrossa i wsp. [4] uwzględnia podłoże neurofizjologiczne i wyodrębnia świąd zależny od pobudzenia nocyceptorów przez mediatory w obrębie skóry (pruritoceptywny), uszkodzenia aferentnej drogi nerwowej (neuropatyczny), zależny od układu nerwowego, jednak bez cech patologii w jego obrębie (neurogenny), oraz świąd psychogenny (tab. 1.). Z kolei Międzynarodowe Forum Badania Świądu (the International Forum for the Study of Itch – IFSI) wprowadziło podział kliniczny, wyodrębniając świąd w obrębie skóry niezmienionej zapalnie, pierwotnie zmienionej zapalnie oraz w przebiegu dermatoz wtórnie wywołanych drapaniem [5].

Receptory, droga przewodzenia świądu

Receptory dla świądu stanowią wolne, bezmielinowe zakończenia włókien typu C, zlokalizowane w dolnych warstwach naskórka lub zaraz pod nim, w warstwie brodawkowatej skóry właściwej. Największa ich liczba znajduje się na granicy skórno-naskórkowej. Reagują one na histaminę i kapsaicynę oraz inne substancje wywołujące ból, dlatego też określa się je raczej jako świądowo-wybiórcze (itch selective) niż świądowo-swoiste (itch specific). Stanowią one subpopulację mechanoniewrażliwych nocyceptorów, których pobudzenie powoduje powstanie rumienia na drodze odruchu aksonalnego wywołanego działaniem histaminy. Ze względu jednak na możliwość wywołania świądu bez towarzyszącego, zależnego od uwolnienia histaminy rumienia sugeruje się także udział innego rodzaju włókien nerwowych niewrażliwych na histaminę [1, 2, 6].
Obecnie wiadomo, że istnieje wyspecjalizowana ścieżka neuronalna odpowiedzialna za przewodzenie świądu. Tworzą ją obwodowe włókna typu C oraz A-delta. Pierwsze przewodzą świąd rozlany, bez ścisłego określenia lokalizacji, podczas gdy drugie świąd ściśle określony co do miejsca i czasu. Istotną rolę odgrywa grupa wyspecjalizowanych neuronów korzeni grzbietowych rdzenia kręgowego (lamina I), która – tworząc pęczek tylno-boczny oraz drogę rdzeniowo-wzgórzową boczną – projektuje do wzgórza (droga rdzeniowo-wzgórzowa). Bodźce przewodzone przez włókna typu A-delta biegną bezpośrednio do wzgórza, podczas gdy bodźce przewodzone przez włókna typu C krzyżują się w tworze siatkowatym pnia mózgu, skąd docierają do podwzgórza i wzgórza. Za odbiór wrażeń związanych ze świądem odpowiedzialny jest zakręt środkowy i tylna część płacika okołośrodkowego kory mózgowej, stanowiące część wzgórza [6, 7].


Obwodowe mediatory świądu
Świąd może zostać wywołany bezpośrednio przez bodźce mechaniczne, termiczne i mediatory chemiczne, jak również pośrednio przez stymulację degranulacji mastocytów i nasilenie uwalniania histaminy [8]. Większość mediatorów i systemów receptorowych zaangażowanych w patogenezę świądu uczestniczy także w neurotransmisji bólu (tab. 2.). Lista substancji zaangażowanych w patogenezę świądu obejmuje wiele różnorodnych mediatorów reakcji zapalnych. Wśród nich największą rolę odgrywają mediatory uwalniane podczas degranulacji komórek tucznych, takie jak: histamina, tryptaza, serotonina, prostaglandyny. Istotną funkcję pełnią także neuropeptydy [substancja P – SP, peptyd związany z genem kalcytoniny (calcitonin gene-related protein – CGRP), czynnik wzrostu nerwów (b-nerve growth factor – b-NGF)] oraz bradykinina. Wśród mediatorów zaangażowanych w powstawanie świądu na drodze bezpośredniego stymulowania receptorów na zakończeniach włókien nerwowych wymienić należy: histaminę, acetylocholinę, prostaglandyny, endotelinę oraz cytokiny, takie jak: interleukina 2 (IL-2), IL-6 oraz IL-31. Endotelina jest aktywnym biologicznie peptydem produkowanym głównie przez komórki śródbłonka. Nasila neurogenny stan zapalny i świąd przez bezpośrednią stymulację polimodalnych nocyceptorów i uwolnienie tlenku azotu. Interleukina 2 aktywuje skórne włókna nerwowe typu C wrażliwe także na histaminę, bradykininę oraz kapsaicynę. Z kolei czynniki, takie jak: proteazy, kapsaicyna czy neuropeptydy, uczestniczą w patogenezie świądu, przede wszystkim w mechanizmie stymulacji degranulacji mastocytów i nasilania uwalniania histaminy.


Bezpośrednia aktywacja zakończeń nocyceptywnych
Histamina moduluje proces neurotransmisji świądu dzięki swoistym receptorom typu H1, H2 i H3. Receptory H3 zlokalizowane są głównie na włóknach nerwowych obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, podczas gdy H1, H2 i H4 znajdują się na mastocytach [3]. Histamina jest magazynowana i uwalniana nie tylko przez mastocyty i bazofile, ale także m.in. keratynocyty. Świąd więc może być wywołany przez histaminę pochodzącą zarówno z degranulacji mastocytów, jak i aktywowanych keratynocytów. Na podkreślenie zasługuje rola, jaką histamina i przewlekły stres odgrywają w przejściu świądu ostrego w przewlekły. Przewlekły stres stymuluje oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową, co prowadzi do wzrostu stężenia hormonu adrenokortykotropowego (CRH). Powoduje on pobudzenie swoistych receptorów (CRH-R) na mastocytach i stymulację uwalniania histaminy. Histamina z kolei stymuluje keratynocyty do syntezy i uwalniania znacznej liczby NGF, który jest odpowiedzialny za wiele zjawisk obserwowanych w przewlekłym świądzie, takich jak obwodowe uwrażliwienie oraz trwałe zmiany strukturalne włókien nerwowych [1].
Acetylocholina to główny neurotransmiter układu autonomicznego, syntetyzowany i uwalniany także przez komórki spoza układu nerwowego, np. keratynocyty. Uważa się, że to właśnie acetylocholina syntetyzowana poza układem nerwowym odgrywa istotną rolę w obwodowej modulacji świądu w przebiegu przewlekłych dermatoz świądowych. Śródskórne podanie acetylocholiny chorym na atopowe zapalenie skóry (AZS) wskutek aktywacji receptorów nikotynoergicznych N2 indukuje świąd, podczas gdy u osób zdrowych – ból. Z kolei aktywacja receptorów muskarynowych M2 dla acetylocholiny na włóknach nerwowych hamuje aktywność obwodowych nocyceptorów [8].
Zakończenia aferentnych włókien nerwowych obecne w skórze mają receptory dla prostaglandyn i cytokin, dzięki czemu układ immunologiczny i nerwowy współdziałają na zasadzie sieci interaktywnej. Prostaglandyny wzmacniają świąd indukowany przez histaminę przez stymulowanie uwalniania histaminy. Prostaglandyna E2 wywołuje rozszerzenie naczyń, słaby świąd oraz ból w obrębie zdrowej skóry [8]. W badaniach nad produkcją cytokin przez leukocyty krwi obwodowej pacjentów chorych na AZS pod wpływem mitogenów wykazano zwiększenie produkcji IL-2 i IL-6 w porównaniu z grupą kontrolną [1]. Rekombinowana IL-2 stosowana w terapii nowotworów wywoływała intensywny świąd i rumień. Testy skórne z IL-2 przeprowadzone w warunkach eksperymentalnych także prowokowały świąd wynikający najprawdopodobniej z aktywacji skórnych włókien typu C [8]. Nakamura i wsp. zaobserwowali zwiększoną liczbę komórek wykazujących immunoreaktywność IL-2 w naciekach zapalnych chorych na łuszczycę z towarzyszącym świądem w porównaniu z chorymi bez świądu [9]. Nie wykazano jednak zależności między stężeniem IL-2 a nasileniem choroby. Zwiększoną liczbę włókien wykazujących immunoreaktywność IL-6 stwierdzono w obrębie włókien nerwowych w skórze pacjentów prezentujących dodatnie wyniki naskórkowych testów płatkowych oraz u chorych na świerzbiączkę guzkową. Z kolei zwiększona ekspresja IL-31 w naciekach zapalnych w mysim modelu AZS korelowała z nasileniem świądu [10]. W badaniach z udziałem myszy transgenicznych wykazujących zwiększoną ekspresję IL-4 obserwowano spontaniczny rozwój świądu oraz zmian charakterystycznych dla AZS [8].

Aktywacja mastocytów
Wiele komórek zapalnych oraz niektóre drobnoustroje i rośliny stanowią źródło proteaz, które aktywują receptory PARs (proteinase activated receptors), odgrywające istotną rolę w patogenezie świądu. Ekspresja i funkcja PARs różni się w zależności od ich lokalizacji. Receptory PAR2 regulują napięcie naczyń, wykazują wiele działań prozapalnych i przeciwzapalnych oraz związane są z aktywacją nocyceptorów. Receptory PAR1 biorą udział w procesach hemostazy oraz indukują zjawisko obwodowej lub ośrodkowej analgezji w przewlekłym stanie zapalnym. Z kolei w przebiegu bólu neuropatycznego wydają się wywierać efekt hiperalgezji [1]. Oba rodzaje receptorów modulują funkcje pierwotnych aferentnych włókien nerwowych, dlatego też odgrywają istotną rolę w rozwoju zarówno bólu, jak i świądu. PAR2 związane z błonowym białkiem G występują na wielu komórkach, np. keratynocytach (zwłaszcza warstwy ziarnistej), komórkach śródbłonka, mieszków włosowych oraz zakończeniach cienkich skórnych włókien czuciowych. Liczne badania prowadzone w warunkach in vivo sugerują, że PAR2 w sposób bezpośredni stymulują rozwój i regulują przebieg neurogennego stanu zapalnego. W wyniku degranulacji komórek tucznych dochodzi do uwolnienia wielu mediatorów zapalnych, takich jak: histamina, tryptaza, chymotryptaza czy czynnik aktywujący płytki (platelet-activating factor – PAF). Tryptaza pobudza receptory PAR2 zlokalizowane na skórnych włóknach nerwowych, prowadząc do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia i pobudzenia kinazy proteinowej C, co stymuluje uwalnianie zmagazynowanych w nich neuropeptydów, przede wszystkim tachykinin (głównie SP i neurokininy A – NKA) oraz peptydu pochodnego genu kalcytoniny (calcitonin gene related peptide – CGRP) [11]. W naciekach zapalnych u chorych na AZS stwierdzono zwiększone stężenie tryptazy w porównaniu ze skórą pozornie zdrową oraz osobami zdrowymi [8]. Zaobserwowano także zwiększoną ekspresję PAR2 na skórnych włóknach nerwowych w przewlekłym stanie zapalnym oraz indukcję świądu przez agonistów wspomnianych receptorów w przebiegu różnych dermatoz świądowych, np. AZS [8]. Inną ciekawą obserwacją jest fakt, że u chorych na AZS odnotowuje się zwiększone stężenie tryptazy w osoczu, podczas gdy stężenie histaminy pozostaje w normie [1].
W aktywacji mastocytów i stymulacji uwalniania histaminy biorą udział także neuropeptydy, takie jak: SP, naczynioaktywny peptyd jelitowy (vasoactive intestinal peptide – VIP), CGRP oraz NGF. Bodziec nocyceptywny wskutek antydromowego odruchu aksonalnego stymuluje bogate w neuropeptydy zakończenia aferentnych włókien nerwowych, co wywołuje kaskadę reakcji prozapalnych, m.in. w postaci rozszerzenia naczyń, wzrostu przepuszczalności ścian naczyń dla leukocytów, przechodzenia białek osocza z naczyń włosowatych do otaczających tkanek czy napływu leukocytów. Wiadomo, że śródskórne podanie takich neuropeptydów, jak SP czy VIP wywołuje triadę objawów – rumień, bąbel pokrzywkowy oraz świąd. Zjawisko to określa się jako neurogenny stan zapalny, który podlega regulacji przez neuropeptydy [12]. Substancja P, podobnie jak VIP, przez swoiste receptory na mastocytach stymulują degranulację komórek tucznych i uwolnienie histaminy. Tłumaczy to utrzymywanie się świądu, pieczenia w miejscu reakcji alergicznej jeszcze wiele godzin po zadziałaniu alergenu lub innego bodźca powodującego degranulację komórki tucznej [13–15].
Badania nad udziałem neuropeptydów w powstawaniu świądu prowadzili m.in. Ohmura i wsp. Na modelu zwierzęcym AZS zaobserwowano nasilenie świądu po podaniu agonisty SP oraz jego zmniejszenie po przyjęciu antagonisty SP [16]. Związek między surowiczym stężeniem SP i neurotropowym czynnikiem pochodzenia mózgowego (brain derived neurotrophic factor – BDNF) a natężeniem świądu u dzieci chorych na AZS badali również Hon i wsp. Zastosowali wyspecjalizowaną aparaturę monitorującą liczbę i rodzaj ruchów kończyny górnej podczas snu i stwierdzili, że surowicze stężenie SP i BDNF korelowało z aktywnością ruchową związaną ze świądem. Nie odnotowali jednak zależności między stężeniem powyższych neuropeptydów a oceną świądu i zaburzeń snu przeprowadzoną przez rodziców wg skali analogowej będącej częścią systemu SCORAD [17].
Udział VIP w patogenezie świądu badali z kolei Rukwied i wsp. Stwierdzili oni, że śródskórne podanie VIP indukuje powstanie świądu w sposób zależny od dawki oraz powstanie rumienia i bąbla pokrzywkowego zarówno u chorych na AZS, jak i osób zdrowych [18]. Śródskórne podanie łącznie VIP i acetylocholiny powoduje powstanie bąbla i rumienia oraz świąd u osób zdrowych i chorych na AZS. Z kolei wstrzyknięcie jedynie acetylocholiny wywołuje podobny efekt, co wskazuje, że większą rolę w patogenezie świądu odgrywa właśnie acetylocholina. Zasugerowano więc istnienie cholinergicznego, niezależnego od histaminy, mechanizmu powstawania świądu [19].
Istotną funkcję w patogenezie świądu pełnią również receptory waniloidowe (TRPV1) należące do grupy receptorów przejściowego potencjału (transient receptors potential – TRP). Receptory te znajdują się na zakończeniach skórnych, czuciowych włókien nerwowych, keratynocytach, komórkach dendrytycznych oraz mastocytach. Aktywowane są przez wiele mediatorów świądu i bólu (histaminę, eikosanoidy, ATP, neurotrofiny, kapsaicynę) oraz endogenne kanabinoidy, wzrost temperatury (powyżej 42°C) oraz niskie pH (protony). W wyniku aktywacji receptorów VR1 dochodzi do otwarcia nieselektywnych kanałów kationowych, zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, co prowadzi do uwolnienia zmagazynowanych w ziarnistościach neuropeptydów, takich jak SP czy CGRP, a impuls nerwowy przekazywany jest dalej do rdzenia kręgowego, gdzie wywołuje uczucie bólu i pieczenia [8]. Receptory należące do rodziny TRP aktywowane przez wysoką (TRPV2, TRPV3, TRPV4) i niską temperaturę (TRPM8, ANKTM1) modulują neurotransmisję świądu. Istotna jest zwłaszcza stymulacja receptorów TRPM8 aktywowanych przez mentol i zimno, mediujących wrażenia zimna oraz ulgi w świądzie i bólu [6]. Powtarzana stymulacja wspomnianych receptorów powoduje wyczerpanie zapasów neuropeptydów, zapobiega ich resyntezie, ponownej akumulacji oraz hamuje ich transport wzdłuż włókien nerwowych, co prowadzi do destrukcji i odwrażliwienia włókien nerwowych oraz zahamowania świądu do czasu regeneracji włókien [6]. Opisany powyżej mechanizm znalazł zastosowanie w terapii przeciwświądowej. Znane są doniesienia, że zastosowanie zewnętrzne kapsaicyny znacząco redukuje świąd u chorych na łuszczycę. Szeroko obecnie stosowane inhibitory kalcyneuryny, wykorzystując ten sam mechanizm, działają ponadto przeciwświądowo w takich dermatozach o podłożu alergicznym, jak AZS czy wyprysk [1].

Interakcje ból–świąd
Przewlekły świąd jest zjawiskiem złożonym, wykazującym wiele podobieństw do bólu. Świąd może zostać zahamowany w wyniku bólu wywołanego drapaniem lub działania różnych bodźców nocyceptywnych (termicznych, mechanicznych, chemicznych). Istotną rolę odgrywają opioidy (endorfiny, dynorfiny i enkefaliny), które pełnią funkcję neurotransmiterów, hormonów oraz immunomodulatorów. Aktywacja receptorów opioidowych (m-, k-, d-) redukuje pobudzenie zakończeń nocyceptywnych dzięki hamowaniu kanałów wapniowych oraz cyklazy adenylowej i aktywacji kanałów potasowych [1]. Agoniści receptorów m-opioidowych wywierają działanie przeciwbólowe oraz indukują świąd. Receptory k-opioidowe hamują z kolei neurotransmisję świądu w eksperymentalnych badaniach na zwierzętach [1]. Dordzeniowe podanie agonistów receptorów m-opioidowych powoduje segmentalną analgezję i segmentalny świąd. Wysunięto więc wniosek, że antagoniści wspomnianych receptorów wykazują efekt przeciwświądowy w świądzie indukowanym eksperymentalnie oraz w świądzie cholestatycznym.
Endogenne kanabinoidy należące do amin kwasów tłuszczowych (N-acetyloetanolamina, N-palmityloetanolamina, N-arachidomoetanolamina) mają silne właściwości przeciwbólowe i przeciwświądowe. Wiążą się z receptorami kanabinoidowymi CB1 oraz CB2 związanymi z białkiem G. Receptory CB1 zlokalizowane są głównie w ośrodkowym układzie nerwowym oraz na aferentnych włóknach nerwowych. Receptory CB2 dominują na limfocytach T, keratynocytach, komórkach tucznych oraz skórnych włóknach nerwowych [1]. Ekspresję obu typów receptorów stwierdzono na skórnych włóknach nerwowych, mastocytach oraz keratynocytach [5]. Kanabinoidy syntetyzowane przez komórki nerwowe oraz układu immunologicznego, dzięki aktywacji receptorów CB2 stymulują uwalnianie b-endorfin z keratynocytów i w ten sposób synergistycznie z opioidami hamują aktywację nocyceptorów [1]. Wykazano, że w przewlekłym stanie zapalnym ekspresja CB1-receptora na włóknach aferentnych ulega zwiększeniu i przyczynia się do zwiększenia przeciwświądowego i przeciwbólowego efektu miejscowych agonistów receptorów CB1. Podanie agonisty receptora CB1 (N-palmityloetanolaminy – PEA) hamuje ponadto hiperalgezję indukowaną eksperymentalnie przez b-NGF. Uważa się, że efekt przeciwświądowy agonistów CB1 częściowo mediowany jest przez receptory opioidowe i waniloidowe, a nie bezpośrednio przez aktywację receptorów CB1. Anandamid – agonista CB1 – wiąże się z TRPV1-receptorem i hamuje jego aktywację przez ścieżkę kalcyneuryny. Z kolei hamujący wpływ agonistów CB2 na aktywację nocyceptorów zostaje zniesiony przez antagonistę receptorów m-opioidowych [5].

Uwrażliwienie obwodowych włókien nerwowych
Świąd towarzyszy wielu przewlekłym dermatozom zapalnym, takim jak: łuszczyca, wyprysk czy AZS. U podłoża świądu w przewlekłym stanie zapalnym leży ciągła aktywacja nocyceptorów. Klasyczne prozapalne mediatory powodują uwrażliwienie włókien nocyceptywnych, czyli uwrażliwiają one zakończenia włókien nerwowych na działanie innych mediatorów świądu. Główną rolę w tym zakresie przypisuje się takim substancjom, jak bradykinina, serotonina, prostaglandyny, interleukiny, leukotrieny oraz neurotrofiny. Obniżają one próg pobudzenia włókien nerwowych m.in. dla histaminy, co prowadzi do ułatwienia neurotransmisji świądu i bólu.
Zwiększona aktywność włókien nocyceptywnych obserwowana w przewlekłym stanie zapalnym jest wynikiem działania neurotrofin, przede wszystkim NGF i neurotrofiny 4 (NT4). Czynnik wzrostu nerwów uważa się za najważniejszy czynnik wzrostu dla skórnych włókien nerwowych odpowiedzialny za różnicowanie komórek nerwowych, regenerowanie włókien po urazie oraz tworzenie wypustek nerwowych oraz za powstanie trwałych strukturalnych zmian w obrębie włókien nerwowych w przewlekłym stanie zapalnym. Ekspresja NGF oraz aktywacja receptora o wysokim powinowactwie dla NGF (TrkA) na zakończeniach włókien nerwowych zwiększają się w przewlekłym stanie zapalnym. Czynnik wzrostu nerwów, łącząc się z receptorem TrkA na drodze wstecznego transportu aksonalnego, dociera do ciała komórki nerwowej w zwojach grzbietowych rdzenia kręgowego, gdzie stymuluje syntezę neuropeptydów (SP i CGRP). W zwojach grzbietowych tylnych rdzenia kręgowego NGF zwiększa zarówno ekspresję genów dla neuropeptydów, jak i receptora TRPV1 [6]. Wykazano także, że ekspresja NGF zwiększa się w takich dermatozach świądowych, jak świerzbiączka guzkowa czy AZS [5]. Tanaka i Matsuda, wykorzystując zwierzęcy model AZS, stwierdzili, że wzrost ekspresji NGF w keratynocytach i fibroblastach w naciekach zapalnych powoduje przerost włókien nerwowych i uwrażliwia je na inne bodźce nocyceptywne, prowadząc do zwiększenia odczuwania świądu [20]. Podobnie w naciekach zapalnych w przebiegu łuszczycy obserwuje się zwiększoną proliferację skórnych zakończeń nerwowych. W badaniach immunohistochemicznych wykazano zwiększoną ekspresję NGF w keratynocytach zarówno w skórze zmienionej chorobowo, jak i pozornie zdrowej w przebiegu łuszczycy. W skórnych zakończeniach nerwowych stwierdza się ponadto zwiększoną ekspresję receptora dla NGF zarówno o niskim (p75NTR), jak i wysokim powinowactwie (TrkA) [21–23]. W przewlekłym stanie zapalnym dochodzi do zwiększonego uwalniania NGF dzięki pobudzonym keratynocytom oraz zwiększonej ekspresji receptorów dla NGF, co prowadzi w rezultacie do przerostu zakończeń skórnych włókien nerwowych i zwiększonego uwalniania przez nie innych neuropeptydów. Dou i wsp., stosując metody immunohistochemiczne, wykazali silną ekspresję receptorów TrkA na keratynocytach warstwy podstawnej i kolczystej naskórka, a także na komórkach warstwy brodawkowatej skóry właściwej w obrębie nacieków zapalnych w przebiegu AZS. Zwiększoną ekspresję receptorów p75NTR związanych ze skórnymi zakończeniami włókien nerwowych zaobserwowano z kolei w obrębie wszystkich warstw naskórka. Dla porównania, słabą immunoreaktywność TrkA i p75NTR w skórze zarówno pozornie zdrowej u chorych na AZS, jak i osób zdrowych stwierdzono jedynie w warstwie podstawnej naskórka i brodawkowatej skóry właściwej. W obrębie skóry niezmienionej u osób chorych na AZS, a także w przypadku osób zdrowych nie zaobserwowano ponadto immunoreaktywności TrkA związanego z włóknami nerwowymi. Wspomniani autorzy odnotowali także duże stężenie NGF w obrębie keratynocytów warstwy podstawnej i kolczystej naskórka oraz w naciekach komórek zapalnych w skórze właściwej w obrębie wczesnych zmian zapalnych w przebiegu AZS w porównaniu ze zdrową skórą [24]. Sugiura i wsp. zaobserwowali cechy pobudzenia wolnych zakończeń nerwowych w skórze chorobowo zmienionej u chorych na AZS. Zauważyli zwiększone pofałdowanie zakończeń włókien nerwowych, zwiększoną liczbę mitochondriów oraz pęcherzyków neurosekrecyjnych. Obserwowane włókna nerwowe charakteryzowały się większą średnicą oraz zwiększoną liczbą aksonów w obrębie jednego włókna nerwowego [19, 25]. Zanotowali ponadto także zwiększoną liczbę pęcherzyków pinocytarnych w obwodowej części cytoplazmy keratynocytów leżących w pobliżu zakończeń nerwowych, sugerującą intensywne działanie neurosekrecyjne włókien nerwowych. Charakterystyczny obraz hiperplastycznych włókien nerwowych uzupełniony był dodatkowo utratą osłonek Schwanna na tym odcinku włókien nerwowych, które bezpośrednio kontaktują się z innymi komórkami [26]. Uważa się, że powyższe zmiany struktury i funkcji włókien nerwowych obserwowane w mikroskopie elektronowym zarówno w AZS, jak i łuszczycy są wynikiem wzmożonej miejscowej produkcji NGF przez keratynocyty warstwy podstawnej naskórka oraz wzmożonej ekspresji receptorów dla NGF nie tylko na włóknach nerwowych, ale także na samych keratynocytach.
Ostatnie doniesienia wskazują na istotną rolę zaburzenia liczby i struktury włókien nerwowych oraz ekspresji neuropeptydów i ich receptorów w naciekach zapalnych w rozwoju świądu w przebiegu różnych przewlekłych dermatoz, takich jak łuszczyca czy AZS [27–30].
Zaburzenia dystrybucji włókien nerwowych odnotowali m.in. Jiang i wsp., którzy ustalili, że procentowy udział włókien SP-reaktywnych w naciekach łuszczycowych jest prawie dwa razy większy w porównaniu ze skórą zdrową [31]. W badaniach prowadzonych przez Naukkarinena i wsp. wykazano zwiększoną liczbę komórek tucznych w pobliżu błony podstawnej w naciekach łuszczycowych. Zaobserwowali także, że mastocyty leżą w bliskim sąsiedztwie skórnych czuciowych włókien nerwowych oraz że liczba kontaktów między tymi strukturami jest zdecydowanie większa w porównaniu ze skórą niezmienioną. Substancja P ma silne właściwości stymulujące degranulację komórek tucznych, a bliski związek anatomiczny między czuciowymi włóknami nerwowymi i mastocytami jest niezbędny do połączenia się SP ze specyficznym receptorem na komórkach docelowych. Interakcje między włóknami nerwowymi i mastocytami nasilają reakcje zapalne wskutek odruchu aksonowego, ponieważ histamina uwolniona z mastocytów pobudza dodatkowo zakończenia nerwowe do dalszego uwalniania neuropeptydów [32]. Zjawisko to obserwuje się u chorych na łuszczycę z towarzyszącym świądem skóry. W badaniach Nakamury i wsp. zaobserwowano zwiększoną liczbę włókien zawierających SP wokół naczyń krwionośnych, zmniejszoną aktywność enzymów degradujących SP, zwiększoną ekspresję NGF w keratynocytach wszystkich warstw naskórka, wzrost ekspresji receptorów TrkA na keratynocytach warstwy podstawnej oraz włóknach nerwowych w naciekach zapalnych u chorych na łuszczycę z towarzyszącym świądem w porównaniu z chorymi na łuszczycę, którzy nie odczuwali świądu [33]. W przytoczonym powyżej badaniu odnotowano także istotną korelację między nasileniem świądu a ekspresją NGF i receptorów TrkA w naciekach zapalnych [33]. Chang i wsp. odnotowali zwiększoną proliferację skórnych włókien czuciowych w naciekach skórnych chorych na łuszczycę ze świądem skóry w porównaniu z pacjentami niezgłaszającymi świądu. U chorych ze świądem keratynocyty uzyskane z nacieków zapalnych wykazywały ponadto zwiększoną ekspresję receptorów dla neuropeptydów m.in. SP, NGF, VIP i CGRP [34, 35].
Reich i wsp. nie uzyskali zasadniczej różnicy w osoczowych stężeniach SP, CGRP i VIP u chorych na łuszczycę odczuwających świąd w porównaniu z tymi, którzy nie podawali świądu, jednak zaobserwowali nieznaczną tendencję do mniejszych stężeń SP i VIP u pacjentów ze świądem skóry. Odnotowano ponadto także negatywną zależność między stężeniem SP i VIP w osoczu a nasileniem świądu u chorych na łuszczycę [36]. Przypuszcza się, że zwiększona ekspresja neuropeptydów w naciekach zapalnych w świądzie zwiększa aktywność enzymów degradujących neuropeptydy (neutralna endopeptydaza, enzym konwertujący angiotensynę), co prowadzi do zmniejszenia osoczowego stężenia wspomnianych neuropeptydów. Wiśnicka i wsp. zaobserwowali większe osoczowe stężenie CGRP u chorych na łuszczycę z towarzyszącym świądem w porównaniu z osobami zdrowymi, podczas gdy między chorymi na łuszczycę bez świądu i osobami zdrowymi różnic w stężeniach CGRP nie udało się odnotować [37]. Zaobserwowano także istotną zależność między nasileniem świądu a stężeniem CGRP w osoczu chorych na łuszczycę [37].

Uwrażliwienie włókien nerwowych ośrodkowego układu nerwowego
Istnieje bardzo duże podobieństwo między uwrażliwieniem włókien nerwowych ośrodkowego układu nerwowego odpowiedzialnych za przewodzenie świądu i bólu. Aktywacja nocyceptorów prowadzi do powstania ostrego bólu oraz powoduje sensytyzację neuronów w rogach tylnych rdzenia kręgowego, prowadząc do nadwrażliwości na ból (hyperalgesia). W warunkach takiej nadwrażliwości normalne bodźce dotykowe wywołują uczucie bólu (allodynia), które mediowane jest przez mielinowe włókna mechanoreceptorów i wymaga ciągłej aktywacji włókien typu C. Można mieć także do czynienia z sytuacją, w której punktowa stymulacja odczuwana jest bardziej boleśnie w pewnej odległości od miejsca stanu zapalnego (hyperknesis). Ten rodzaj nadwrażliwości nie wymaga ciągłej aktywacji nocyceptorów. W przypadku świądu opisano podobne zjawiska. Istnienie centralnej sensytyzacji w neurotransmisji świądu umożliwia dokładniejsze zrozumienie klinicznych aspektów tego złożonego zjawiska, jakim jest świąd. Ciągła aktywacja nocyceptorów prowadzi do sytuacji, w której dotyk oraz wiele innych czynników, takich jak uraz czy ciepło normalnie wywołujących ból, w warunkach centralnej sensytyzacji wywołuje uczucie świądu (alloknsesis, itchy skin) [6]. Chorzy na AZS odczuwają świąd w miejscu zadziałania bodźców nocyceptywnych, takich jak bodźce elektryczne, chemiczne, termiczne, gdy zadziałają w miejscu nacieku zapalnego. W badaniach Ikomy i wsp. w grupie zdrowych ochotników stwierdzono, że istotną rolę odgrywa także przewlekła stymulacja nocyceptorów przez histaminę. Schmelz i wsp. potwierdzili obecność ciągłej aktywacji nocyceptorów metodami mikroneurograficznymi u pacjentów cierpiących na przewlekły świąd [2].

Nowoczesne strategie terapeutyczne
Z przytoczonych danych wynika, że świąd jest bardzo skomplikowanym zjawiskiem. Wiele czynników wewnątrzpochodnych i zewnątrzpochodnych uczestniczy w jego powstawaniu, a dokładne poznanie jego mechanizmów wymaga dalszych badań. Udział niektórych mediatorów, receptorów i komórek w rozwoju świądu nadal pozostaje nieznany. Rola leukotrienów w patogenezie świądu jest ciągle kontrowersyjna. Śródskórne wstrzyknięcie leukotrienu B4 (LTB4) prowokuje drapanie u myszy. Stwierdzono korelację między nasileniem nocnego świądu u chorych na AZS a stężeniem LTB4 w moczu [2]. Nieznana pozostaje rola PAR4 – receptora dla katepsyny G pochodzenia leukocytarnego – w aktywacji nocyceptorów w przebiegu przewlekłego stanu zapalnego. Nie wyjaśniono dotąd, jaką rolę odgrywa aktywacja receptorów waniloidowych na keratynocytach w rozwoju świądu. Nie wiadomo, czy i jak keratynocyty aktywowane przez agonistów TRPV1 komunikują się z włóknami czuciowymi. Uważa się jednak, że czynnikami, które mogą być zaangażowane w powyższy proces, są prawdopodobnie endotelina, ATP i endorfiny [1]. Na szczególną uwagę zasługuje udział przewlekłego stresu w przejściu ostrego świądu w przewlekły (trwający powyżej 6 tyg.). Odkrycie receptorów dla adrenokortykotropiny, jednego z hormonów stresu na mastocytach pozwoliło zrozumieć bezpośredni związek stresu i świądu w wielu przewlekłych dermatozach świądowych. Umożliwiło to również zrozumienie, dlaczego u chorych na AZS dochodzi do zaostrzenia świądu pod wpływem stresu. Wiele mediatorów i czynników, które potencjalnie wywołują ból, w warunkach centralnej i obwodowej sensytyzacji w obrębie przewlekłego stanu zapalnego wywołują świąd. Z tego powodu też nowoczesna strategia leczenia przewlekłego świądu nie powinna ograniczać się do zwalczania pojedynczego mediatora świądu, ale powinna stanowić połączenie leków, które zwalczają obwodowe i ośrodkowe uwrażliwienie, oraz leków ograniczających miejscowy przewlekły stan zapalny [5]. Antagoniści receptorów H1 poza efektem antyhistaminergicznym modulują także wiele mechanizmów immunologicznych, takich jak: ekspresja cząsteczek przylegania, uwalnianie mediatorów i cytokin, funkcja chemokin oraz rekrutacja komórek zapalnych [5]. Pojawiły się doniesienia o zastosowaniu w leczeniu świądu i bólu neuropatycznego leków przeciwpadaczkowych, takich jak: karbamazepina, gabapentyna oraz pregabalina, które stabilizują błonę komórkową mastocytów. Gabapentyna hamuje ponadto neurotransmisję nocyceptywną na poziomie rdzenia kręgowego i w ten sposób redukuje świąd wskutek blokowania postsynaptycznych kanałów wapniowych oraz hamowania syntezy neurotransmiterów [5]. W leczeniu świądu psychogennego korzystne okazało się zastosowanie leków antydepresyjnych [1], które bezpośrednio wpływają na ośrodkową percepcję wrażenia świądu. Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (paroksetyna) oraz trójcykliczne (amitryptylina, doksepina) i czterocykliczne (mirtazapina) leki przeciwdepresyjne okazały się także skuteczne w terapii przewlekłego świądu [5]. Przewlekłe miejscowe stosowanie agonistów receptorów TRPV1 (kapsaicyny w stężeniu 0,025–0,1%) jest skuteczne w zlokalizowanych postaciach przewlekłego świądu i bólu (ból neuropatyczny, świąd i ból indukowany przez PUVA, świąd wodny, świerzbiączka guzkowa). W pierwszych dniach aplikacji obserwuje się nasilenie objawów neurogennego stanu zapalnego związane z masywnym uwolnieniem zmagazynowanych wcześniej neuropeptydów, po czym następuje długotrwałe zahamowanie świądu i bólu. W podobny sposób działają inhibitory kalcyneuryny. W ostatnich badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że inhibitory kalcyneuryny mogą wiązać się bezpośrednio z receptorami waniloidowymi na zakończeniach włókien nerwowych [5]. Aktywacja receptorów TRPM8 zachodzi w temp. 8–28°C lub pod wpływem mentolu, dlatego też czynniki te mogą być także wykorzystane w skutecznym leczeniu przewlekłego świądu. Ekspozycja na niską temperaturę powoduje zniesienie eksperymentalnie indukowanego świądu. Podobny efekt można osiągnąć w przypadku miejscowej aplikacji mentolu w postaci kremu z jego zawartością 3–5%, mimo że zewnętrzne zastosowanie mentolu nie prowadzi do zmniejszenia temperatury skóry [5]. Aplikowana zewnętrznie kamfora działa z kolei przeciwświądowo wskutek aktywacji TRPV3 receptorów, indukując wrażenie ciepła. Zastosowanie zewnętrzne agonistów receptorów dla kanabinoidów CB1 i CB2 powoduje zahamowanie świądu i bólu. W pierwszych badaniach z zastosowaniem kremu zawierającego PEA wykazano redukcję świądu u pacjentów hemodializowanych, chorych na świerzbiączkę guzkową i liszaj płaski. Istotną redukcję świądu obserwowano także po zastosowaniu naltreksonu – antagonisty receptorów m-opioidowych w świerzbiączce guzkowej i ziarniniaku grzybiastym [5]. Nowoczesna terapia świądu powinna więc być skierowana na modulację systemów receptorów uczestniczących w indukcji świądu (H1, TRPV1, PAR2) oraz hamowaniu świądu (receptory kanabinoidowe, m-opioidowe, k-opioidowe).


Piśmiennictwo
1. Ikoma A, Steinhoff M, Ständer S, et al. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-47.
2. Schmelz M. Itch – mediators and mechanisms. J Dermatol Sci 2002; 28: 91-6.
3. Wallengren J. Neuroanatomy and neurophysiology of itch. Dermatol Ther 2005; 18: 292-303.
4. Twycross R, Greaves MW, Handwerker H, et al. Itch: scratching more than the surface. QJM 2003; 96: 7-26.
5. Ständer S, Weisshaar E, Luger T. Neurophysiological and neurochemical basis of modern pruritus treatment. Exp Dermatol 2007; 17: 161-9.
6. Ständer S, Schmelz M. Chronic itch and pain – similarities and differences. Eur J Pain 2006; 10: 473-8.
7. Paus R, Schmelz M, Bíró T, Steinhoff M. Frontiers in pruritus research: scratching the brain for more effective itch therapy. J Clin Invest 2006; 116: 1174-85.
8. Ständer S, Steinhoff M, Schmelz M, et al. Neurophysiology of pruritus. Cutaneous elicitation of itch. Arch Dermatol 2003; 139: 1463-70.
9. Nakamura M, Toyoda M, Morohashi M. Pruritogenic mediators in psoriasis vulgaris: comparative evaluation of itch-associated cutaneous factors. Br J Dermatol 2003; 149: 718-30.
10. Takaoka A, Arai I, Sugimoto M, et al. Involvement of IL-31 on scratching behaviour in NC/Nga mice with atopic-like dermatitis. Exp Dermatol 2006; 15: 161-7.
11. Richardson JD, Vasko M. Cellular mechanisms of neurogenic inflammation. J Pharmacol Exp Therap 2002; 302: 839-45.
12. Rossi R, Johansson O. Cutaneous innervation and the role of neuronal peptides in cutaneous inflammation: a minireview. Eur J Dermatol 1998; 5: 299-306.
13. Lonne-Rahm SB, Rickberg H, El-Nour H, et al. Neuroimmune mechanisms in patients with atopic dermatitis during chronic stress. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: 11-8.
14. Gliński W. Patogeneza atopowego zapalenia skóry. Post Dermatol Alergol 2001; 18: 75-9.
15. Zegarska B, Lelińska A, Tyrakowski T. Clinical and experimetal aspects of cutaneous neurogenic inflammation. Pharmacol Rep 2006; 58: 13-21.
16. Ohmura T, Hayashi T, Satoh Y, et al. Involvement of substance P in scratching behaviour in atopic dermatitis model. Eur J Pharmacol 2004; 491: 191-4.
17. Hon KL, Lam MC, Wong KY, et al. Pathophysiology of nocturnal scratching in childhood atopic dermatitis: the role of brain-derived neurotrophic factor and substance P. Br J Dermatol 2007; 157: 922-5.
18. Rukwied R, Heyer G. Cutaneous reactions and sensations after intracutaneous injection of vasoactive intestinal polypeptide and acetylocholine in atopic eczema patients and healthy controls. Arch Dermatol Res 1998; 290: 198-204.
19. Ständer S, Steinhoff M. Pathophysiology of pruritus in atopic dermatitis: an overview. Exp Dermatol 2002; 11: 12-24.
20. Tanaka A, Matsuda H. Expression of nerve growth factor in itchy skins of atopic NC/NgaTnd mice. J Vet Med Sci 2005; 67: 915-9.
21. Pincelli C. Nerve growth factor and keratinocytes: a role in psoriasis. Eur J Dermatol 2000; 10: 85-90.
22. Raychaudhuri SP, Jiang WY, Farber EM. Psoriatic keratinocytes express high levels of nerve growth factor. Acta Derm Venereol 1998; 78: 84-6.
23. Raychaudhuri SP, Raychaudhuri SK. Role of NGF and neurogenic inflammation in the pathogenesis of psoriasis. Prog Brain Res 2004; 146: 433-7.
24. Dou YC, Hagströmer L, Emtestam L, Johansson O. Increased nerve growth factor and its receptors in atopic dermatitis: an immunohistochemical study. Arch Dermatol Res 2006; 298: 31-7.
25. Urashima R, Mihara M. Cutaneous nerves in atopic dermatitis. A histological, immunohistochemical and elektron microscopic study. Virchows Arch 1998; 432: 363-70.
26. Sugiura H, Omoto M, Hirota Y, et al. Density and fine structure of peripheral nerves in various skin lesions of atopic dermatitis. Arch Dermatol Res 1997; 289: 125-31.
27. Teresiak E, Czarnecka-Operacz M. Udział substancji P, naczynioaktywnego peptydu jelitowego oraz czynnika wzrostu nerwów w patogenezie stanu zapalnego wybranych dermatoz. Post Dermatol Alergol 2005; 22: 183-8.
28. Teresiak E, Czarnecka-Operacz M. Neurogenny stan zapalny skóry – aktualny stan wiedzy. Post Dermatol Alergol 2005; 22: 38-45.
29. Eedy DJ, Johnston CF, Shaw C, Buchanan KD. Neuropeptides in psoriasis: an immunocytochemical and radioimmunoassay study. J Invest Dermatol 1991; 96: 434-8.
30. Pincelli C, Fantini F, Romualdi P, et al. Substance P is diminished and vasoactive intestinal peptide is augmented in psoriatic lesions and these peptides exert disparate effects on the proliferation of cultured human keratinocytes. J Invest Dermatol 1992; 98: 421-7.
31. Jiang WY, Raychaudhuri SP, Farber EM. Double-labeled immunofluorescence study of cutaneous nerves in psoriasis. Int J Dermatol 1998; 37: 572-4.
32. Naukkarinen A, Järvikallio A, Lakkakorpi J, et al. Quantitative histochemical analysis of mast cells and sensory nerves in psoriatic skin. J Pathol 1996; 180: 200-5.
33. Nakamura M, Toyoda M, Morohashi M. Pruritogenic mediators in psoriasis vulgaris: comparative evaluation of itch-associated cutaneous factors. Br J Dermatol 2003; 149: 718-30.
34. Chang SE, Han SS, Jung HJ, Choi JH. Neuropeptides and their receptors in psoriatic skin in relation to pruritus. Br J Dermatol 2007; 156: 1272-7.
35. Toyoda M, Nakamura M, Makino T, et al. Nerve growth factor and substance P are useful plasma marker of disease activity in atopic patients. Br J Dermatol 2002; 147: 71-9.
36. Reich A, Orda A, Wiśnicka B, Szepietowski JC. Plasma neuropeptides and perception of pruritus in psoriasis. Acta Derm Venereol 2007; 87: 299-304.
37. Wiśnicka B, Szepietowski JC, Reich A, Orda A. Histamine, substance P and calcitonine gene-related peptide plasma concentrations and pruritus in patients suffering from psoriasis. Dermatol Psychosomat 2004; 5: 73-8.