Beta-bloker może poprawić efekty leczenie czerniaka - 1 faza badania
| Tagi: | melanoma, czerniak, beta-blokery |
Potrzeba kombinacji opartych na strategiach leczenia inhibitorami punktu kontrolnego anty-PD1 w przerzutowym czerniaku, które poprawiają wyniki, jest podkreślana przez wysokie (59%) wskaźniki zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TRAE) 3 lub 4 stopnia, gdy lek anty-CTLA4 (ipilimumab ) zostaje dodany do środka anty-PD-1 (niwolumab). W przeciwieństwie do tego, w monoterapii pembrolizumabem odnotowano tylko 17% TRAE.
Badanie fazy 1b było stymulowane przez przedkliniczne, retrospektywne obserwacje poprawy całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów z rakiem leczonych beta-blokerami. Były one poprzedzone badaniami nad czerniakiem u myszy. Wykazały one zmniejszony wzrost guza i przerzutów po zastosowaniu nieselektywnego beta-adrenolityku propranololu. „Propranolol wywiera działanie przeciwnowotworowe” - stwierdzili autorzy - „poprzez korzystne modulowanie mikrośrodowiska guza (TME) poprzez zmniejszanie komórek supresorowych pochodzenia szpikowego i zwiększanie liczby komórek T CD8 + i komórek NK w TME." Inne badania na modelu czerniaka u myszy z przewlekłym stresem wykazały synergię między przeciwciałem anty-PD1 a propranololem.
Badacze zrekrutowali dziewięciu białych dorosłych (mediana wieku 65 lat) z wcześniej nieleczonymi, potwierdzonymi histologicznie nieoperacyjnymi czerniakami w stopniu III lub IV do otwartego, jednoramiennego, nierandomizowanego, jednoośrodkowego badania mającego na celu ustalenie dawki. Pacjenci otrzymywali pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie oraz, w trzech grupach, w dawkach 10 mg, 20 mg lub 30 mg propranololu dwa razy na dobę do 2 lat od czasu badania lub progresji choroby lub wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności (całkowitego wskaźnika odpowiedzi [ORR] w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia) pembrolizumabu z rosnącymi dawkami propranololu oraz wybór zalecanej dawki do fazy 2.
Obiektywne odpowiedzi (całkowite lub częściowe odpowiedzi) zgłoszono u siedmiu z dziewięciu pacjentów, z częściową odpowiedzią guza u dwóch pacjentów w grupie otrzymującej propranolol 10 mg, dwie częściowe odpowiedzi w grupie 20 mg i trzy częściowe odpowiedzi w grupie 30 mg.
Podczas gdy wszyscy pacjenci doświadczyli TRAE, tylko jeden był powyżej stopnia 2. Najczęściej zgłaszanymi TRAE były zmęczenie, wysypka i bielactwo, zgłaszane u czterech z dziewięciu pacjentów. Dwóch pacjentów z grupy 20 mg dwa razy dziennie przerwało terapię z powodu TRAE (hemofagocytarna limfohistiocytoza i zapalenie błędnika). Nie zaobserwowano żadnych DLT przy żadnym z trzech poziomów dawek.
Autorzy stwierdzili, że jako zalecaną dawkę fazy 2 wybrano propranolol 30 mg dwa razy dziennie, ponieważ w skojarzeniu z pembrolizumabem nie było DLT, a wstępną skuteczność przeciwnowotworową zaobserwowano u wszystkich trzech pacjentów. Ponadto u tych trzech pacjentów badacze zaobserwowali trend w kierunku wyższego odsetka limfocytów T CD8 +, wyższego stosunku limfocytów T CD8 + / Treg i limfocytów T CD8 + / polimorfojądrowych komórek supresorowych pochodzących z mieloidu. Podkreślili jednak, że mały rozmiar i znaczna niejednorodność biomarkerów utrudnia statystycznie poprawną i znaczącą interpretację biomarkerów w celu ustalenia dawki fazy 2.
Badacze zrekrutowali dziewięciu białych dorosłych (mediana wieku 65 lat) z wcześniej nieleczonymi, potwierdzonymi histologicznie nieoperacyjnymi czerniakami w stopniu III lub IV do otwartego, jednoramiennego, nierandomizowanego, jednoośrodkowego badania mającego na celu ustalenie dawki. Pacjenci otrzymywali pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie oraz, w trzech grupach, w dawkach 10 mg, 20 mg lub 30 mg propranololu dwa razy na dobę do 2 lat od czasu badania lub progresji choroby lub wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności (całkowitego wskaźnika odpowiedzi [ORR] w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia) pembrolizumabu z rosnącymi dawkami propranololu oraz wybór zalecanej dawki do fazy 2.
Obiektywne odpowiedzi (całkowite lub częściowe odpowiedzi) zgłoszono u siedmiu z dziewięciu pacjentów, z częściową odpowiedzią guza u dwóch pacjentów w grupie otrzymującej propranolol 10 mg, dwie częściowe odpowiedzi w grupie 20 mg i trzy częściowe odpowiedzi w grupie 30 mg.
Podczas gdy wszyscy pacjenci doświadczyli TRAE, tylko jeden był powyżej stopnia 2. Najczęściej zgłaszanymi TRAE były zmęczenie, wysypka i bielactwo, zgłaszane u czterech z dziewięciu pacjentów. Dwóch pacjentów z grupy 20 mg dwa razy dziennie przerwało terapię z powodu TRAE (hemofagocytarna limfohistiocytoza i zapalenie błędnika). Nie zaobserwowano żadnych DLT przy żadnym z trzech poziomów dawek.
Autorzy stwierdzili, że jako zalecaną dawkę fazy 2 wybrano propranolol 30 mg dwa razy dziennie, ponieważ w skojarzeniu z pembrolizumabem nie było DLT, a wstępną skuteczność przeciwnowotworową zaobserwowano u wszystkich trzech pacjentów. Ponadto u tych trzech pacjentów badacze zaobserwowali trend w kierunku wyższego odsetka limfocytów T CD8 +, wyższego stosunku limfocytów T CD8 + / Treg i limfocytów T CD8 + / polimorfojądrowych komórek supresorowych pochodzących z mieloidu. Podkreślili jednak, że mały rozmiar i znaczna niejednorodność biomarkerów utrudnia statystycznie poprawną i znaczącą interpretację biomarkerów w celu ustalenia dawki fazy 2.
