Dabrafenib w leczeniu chorych na czerniaka z przerzutami
Autor: Andrzej Kordas
Data: 26.10.2015
Źródło: Drug Evaluation
W Drug Evaluation opublikowano bardzo interesujący artykuł dotyczący zastosowania dabrafenibu w leczeniu chorych na czerniaka z przerzutami.
Artykuł przedstawia najważniejsze aspekty związane z trapią dabrafenibem w tym wskazaniu, obejmujące:
• Teoretyczne podstawy terapii celowanej chorych na czerniak
• Farmakologię kliniczną, w tym mechanizm działania leku, farmakokinetykę, farmakodynamikę i interakcje
z innymi lekami
• Skuteczność kliniczną, w oparciu o wyniki badań klinicznych z dabrafenibem w monoterapii i leczeniu skojarzonym, w tym tak dyskusyjne tematy jak leczenie przerzutów do mózgu czy leczenie poi progresji choroby
• Bezpieczeństwo i tolerancję
• Aspekty związane z rozwojem oporności na leczenie.
W 2014 roku w Stanach Zjednoczonych odnotowano 76100 zachorowań na czerniaka. Czerniak jest nowotworem bardzo ściśle związanym z zaburzeniami genetycznymi, prowadzącymi do zwiększonej proliferacji, wyraźnie też widać wpływ czynników środowiskowych i społecznych. Około 50% chorych na czerniaka wykazuje obecność mutacji w protoonkogenie BRAF, co z kolei zwiększa aktywność kinazy i fosforylację MEK, prowadząc od nadmiernej fosforylacji kinazy ERK.
Dabrafenib jest silnym inhibitorem białka RAF w kinazie BRAF i CRAF poprzez konkurencyjne wiązanie ATP. Zmniejsza to fosforylację MEK i ERK, dochodzi do zatrzymania rozwoju komórki w fazie G1 i do aktywacji kaspazy-3/7, prowadząc do apoptozy. Z kolei inny inhibitor z tej grupy, wemurafenib, hamuje wiązanie ATP przez zmutowaną kinazę BRAF.
Prowadzone w ramach badań farmakokinetycznych oznaczenia proliferacji wykazały, że do zahamowania rozwoju komórek z obecnością mutacji BRAFV600E przez dabrafenib dochodzi przy wartości IC50 wynoszącej 200 nM. Co ważne, lek hamuje również linie komórkowe z obecnością innych wariantów mutacji, takich jak BRAFV600K , BRAFV600D i BRAFV600R.
W badaniu I fazy nie osiągnięto maksymalnej dawki tolerowanej (MTD)(, a dawki sięgające 300 mg dwa razy na dobę były dobrze tolerowane. Do badań II fazy wybrano jednak dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Maksymalne stężenie leku w surowicy krwi w trakcie stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę występowało po 2 godzinach, a średni okres półtrwania wyniósł 5,2 godziny. Mediana hamowania fosforylacji kinazy ERK u 8 chorych leczonych dawką 70-200 mg dabrafenibu wyniosła 83% wartości początkowej. Dabrafenib jest eliminowany głównie przez wątrobę i drogi żółciowe. Należy zachować ostrożność u chorych z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, jednak w przeciwieństwie do wemurafenibu, dabrafenib nie prowadzi do zapalenia wątroby.
Dabrafenib jest metabolizowany przez hydroksylazy CYP2C8 i CYP3A4, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania leków, które silnie hamują lub indukują te enzymy.
Z drugiej strony dabrafenib silnie indukuje CYP3A4, a także może indukować inne enzymy z tej grupy, takie jak CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, dlatego należy ściśle monitorować leczenie takimi lekami jak warfaryna czy digoksyna.
U ok. 20% chorych uczestniczących w badaniach I fazy obserwowano występowanie gorączki. Jej wysokość była proporcjonalna do dawki w 1. dniu leczenia, ale po kolejnych dawkach nie dochodziło do jej nawrotu.
FDA i EMA zarejestrowały dabrafenib do leczenia chorych na nieoperacyjnego czerniaka w stadium III lub IV z obecnością mutacji BRAFV600E lub BRAFV600K. W rejestracyjnym badaniu klinicznym III fazy porównano dabrafenib (150 mg dwa razy na dobę) z dakarbazyny (DTIC, 1000 mg/m2 co 3 tygodnie) w leczeniu 1 linii. Obiektywne odsetki odpowiedzi (ORR) wyniosły 50% w grupie leczonej dabrafenibem i 6% w grupie leczonej DTIC. W grupie leczonej dabrafenib u 3% chorych odnotowano odpowiedź całkowitą (CR). Mediana czasu do uzyskanie odpowiedzi wyniosła 6,2 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi 5,2 miesiąca. Mediana przeżycia wolnego od progresji9 choroby (PFS) wyniosła 5,1 miesiąca w grupie leczonej dabrafenibem i 2,7 miesiąca w grupie otrzymującej DTIC (HR 0,30, 95% CI 0,18-0,51, p <0,0001). Po okresie obserwacji z mediną 17,2 miesiąca mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 20,1 miesiąca w grupie leczonej dabrafenibem i 15,6 miesiąca w grupie otrzymującej DTIC. Przeżycie 3-lentie osiągnęło odpowiednio 31% i 28% chorych, przy czym różn9ice te nie były istotne statystycznie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie leczonej dabrafenibem były zmiany skórne, gorączka, zmęczenie, bóle stawów i bóle głowy.
Przeprowadzono też badania kliniczne z dabrafenibem w leczeniu skojarzonym, a w styczniu 2014 roku FDA na podstawie wyników badań I/II fazy zarejestrowała dabrafenib do leczenia skojarzonego z trametynibem. Zarówno wyniki badania II fazy jak i III fazy potwierdziły przewagę leczenia skojarzonego nad monoterapią samym dabrafenibem. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było PFS, które było statystycznie istotnie lepsze w grupie leczonej w sposób skojarzony (9,3 miesiąca) niż w grupie z monoterapią (8,8 miesiąca, HR 0,75, 95% CI 0,57-0,99, p=0,03). W czasie analizy nie osiągnięto mediany OS, natomiast odsetek OS po 6 miesiącach wyniósł 93% i 85% odpowiednio w grupie leczonej w sposób skojarzony i otrzymującej monoterapię (HR 0,63, 95% CI 0,42-0,94, p=0,02).
W innym badaniu wykazano też przewagę leczenia skojarzonego dabrafenibem z trametynibem nad monoterapią wemurafenibem.
Autorzy krótko odnieśli się do leczenia przerzutów do mózgu. Dabrafenib wykazał aktywność wobec nieaktywnych zmian przerzutowych w otwartym badaniu II fazy, zarówno u chorych wcześniej nieleczonych jak i po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia miejscowego. Odsetek odpowiedzi był najwyższy w podgrupie z mutacją BRAFV600E.
Kontynuowanie leczenia po progresji choroby jest nadal dyskusyjne. Badania kliniczne wskazują na możliwość wydłużenia OS, jednak wyniki badań przedklinicznych są sprzeczne z tymi obserwacjami.
W trakcie leczenia dabrafenibem obserwuje się częste działania niepożądane, jednak są one zwykle łagodne i poddają się leczeniu.
Obejmują:
• Objawy skórne, wynikające z paradoksalnej aktywacji MAPK – nadmierne rogowacenie, brodawczaki, zespół ręka-stopa lub rzadziej rozwój raka płaskonabłonkowego skóry, rogowiaka kolczystokomórkowego (łac. keratoacathoma)
• Gorączkę, do której dochodzi nawet u 30% chorych otrzymujących sam dabrafenib i 50% chorych otrzymujących leczenie skojarzone,
• Bóle stawów, występujące u 1/3 chorych, na szczęście tylko u niewielkiej liczby (<1%) prowadzące do niepełnosprawności.
Sporo miejsca poświęcono na omówienie zasad monitorowania leczenia, zwracając szczególną uwagę na chorych z ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób trzustki i nerek.
Osobnym problemem jest rozwój oporności na leczenie. Omówiono kilka strategii opóźnienia czy omijania tego zjawiska, takie jak przerywanie podawania leku czy dodawanie nowego leku.
Wiele nadziei budzi leczenie skojarzone z immunoterapią. Na tym obszarze obserwuje się bardzo szybki rozwój i pojawia się wielu nowych danych i faktów. Niemniej jednak badanie fazy I z leczeniem skojarzonym wemurafenibem i ipilimumabem zamknięto z powodu znacznej hepatotoksyczności. Badanie z leczeniem potrójnym dabrafenibem, trametynibem i ipilimumabem jest w toku.
We wnioskach autorzy podkreślają, że skuteczność dabrafenibu jest porównywalna z innymi inhibitorami BRAF, a lek jest dobrze tolerowany. Skojarzenie z trametynibem poprawiło jeszcze skuteczność leczenia. Prowadzone obecnie badania odpowiedzą na dalsze pytania , m.in. dotyczące możliwości skojarzenia dabrafenibu z immunoterapią.
• Teoretyczne podstawy terapii celowanej chorych na czerniak
• Farmakologię kliniczną, w tym mechanizm działania leku, farmakokinetykę, farmakodynamikę i interakcje
z innymi lekami
• Skuteczność kliniczną, w oparciu o wyniki badań klinicznych z dabrafenibem w monoterapii i leczeniu skojarzonym, w tym tak dyskusyjne tematy jak leczenie przerzutów do mózgu czy leczenie poi progresji choroby
• Bezpieczeństwo i tolerancję
• Aspekty związane z rozwojem oporności na leczenie.
W 2014 roku w Stanach Zjednoczonych odnotowano 76100 zachorowań na czerniaka. Czerniak jest nowotworem bardzo ściśle związanym z zaburzeniami genetycznymi, prowadzącymi do zwiększonej proliferacji, wyraźnie też widać wpływ czynników środowiskowych i społecznych. Około 50% chorych na czerniaka wykazuje obecność mutacji w protoonkogenie BRAF, co z kolei zwiększa aktywność kinazy i fosforylację MEK, prowadząc od nadmiernej fosforylacji kinazy ERK.
Dabrafenib jest silnym inhibitorem białka RAF w kinazie BRAF i CRAF poprzez konkurencyjne wiązanie ATP. Zmniejsza to fosforylację MEK i ERK, dochodzi do zatrzymania rozwoju komórki w fazie G1 i do aktywacji kaspazy-3/7, prowadząc do apoptozy. Z kolei inny inhibitor z tej grupy, wemurafenib, hamuje wiązanie ATP przez zmutowaną kinazę BRAF.
Prowadzone w ramach badań farmakokinetycznych oznaczenia proliferacji wykazały, że do zahamowania rozwoju komórek z obecnością mutacji BRAFV600E przez dabrafenib dochodzi przy wartości IC50 wynoszącej 200 nM. Co ważne, lek hamuje również linie komórkowe z obecnością innych wariantów mutacji, takich jak BRAFV600K , BRAFV600D i BRAFV600R.
W badaniu I fazy nie osiągnięto maksymalnej dawki tolerowanej (MTD)(, a dawki sięgające 300 mg dwa razy na dobę były dobrze tolerowane. Do badań II fazy wybrano jednak dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Maksymalne stężenie leku w surowicy krwi w trakcie stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę występowało po 2 godzinach, a średni okres półtrwania wyniósł 5,2 godziny. Mediana hamowania fosforylacji kinazy ERK u 8 chorych leczonych dawką 70-200 mg dabrafenibu wyniosła 83% wartości początkowej. Dabrafenib jest eliminowany głównie przez wątrobę i drogi żółciowe. Należy zachować ostrożność u chorych z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, jednak w przeciwieństwie do wemurafenibu, dabrafenib nie prowadzi do zapalenia wątroby.
Dabrafenib jest metabolizowany przez hydroksylazy CYP2C8 i CYP3A4, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania leków, które silnie hamują lub indukują te enzymy.
Z drugiej strony dabrafenib silnie indukuje CYP3A4, a także może indukować inne enzymy z tej grupy, takie jak CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, dlatego należy ściśle monitorować leczenie takimi lekami jak warfaryna czy digoksyna.
U ok. 20% chorych uczestniczących w badaniach I fazy obserwowano występowanie gorączki. Jej wysokość była proporcjonalna do dawki w 1. dniu leczenia, ale po kolejnych dawkach nie dochodziło do jej nawrotu.
FDA i EMA zarejestrowały dabrafenib do leczenia chorych na nieoperacyjnego czerniaka w stadium III lub IV z obecnością mutacji BRAFV600E lub BRAFV600K. W rejestracyjnym badaniu klinicznym III fazy porównano dabrafenib (150 mg dwa razy na dobę) z dakarbazyny (DTIC, 1000 mg/m2 co 3 tygodnie) w leczeniu 1 linii. Obiektywne odsetki odpowiedzi (ORR) wyniosły 50% w grupie leczonej dabrafenibem i 6% w grupie leczonej DTIC. W grupie leczonej dabrafenib u 3% chorych odnotowano odpowiedź całkowitą (CR). Mediana czasu do uzyskanie odpowiedzi wyniosła 6,2 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi 5,2 miesiąca. Mediana przeżycia wolnego od progresji9 choroby (PFS) wyniosła 5,1 miesiąca w grupie leczonej dabrafenibem i 2,7 miesiąca w grupie otrzymującej DTIC (HR 0,30, 95% CI 0,18-0,51, p <0,0001). Po okresie obserwacji z mediną 17,2 miesiąca mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 20,1 miesiąca w grupie leczonej dabrafenibem i 15,6 miesiąca w grupie otrzymującej DTIC. Przeżycie 3-lentie osiągnęło odpowiednio 31% i 28% chorych, przy czym różn9ice te nie były istotne statystycznie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie leczonej dabrafenibem były zmiany skórne, gorączka, zmęczenie, bóle stawów i bóle głowy.
Przeprowadzono też badania kliniczne z dabrafenibem w leczeniu skojarzonym, a w styczniu 2014 roku FDA na podstawie wyników badań I/II fazy zarejestrowała dabrafenib do leczenia skojarzonego z trametynibem. Zarówno wyniki badania II fazy jak i III fazy potwierdziły przewagę leczenia skojarzonego nad monoterapią samym dabrafenibem. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było PFS, które było statystycznie istotnie lepsze w grupie leczonej w sposób skojarzony (9,3 miesiąca) niż w grupie z monoterapią (8,8 miesiąca, HR 0,75, 95% CI 0,57-0,99, p=0,03). W czasie analizy nie osiągnięto mediany OS, natomiast odsetek OS po 6 miesiącach wyniósł 93% i 85% odpowiednio w grupie leczonej w sposób skojarzony i otrzymującej monoterapię (HR 0,63, 95% CI 0,42-0,94, p=0,02).
W innym badaniu wykazano też przewagę leczenia skojarzonego dabrafenibem z trametynibem nad monoterapią wemurafenibem.
Autorzy krótko odnieśli się do leczenia przerzutów do mózgu. Dabrafenib wykazał aktywność wobec nieaktywnych zmian przerzutowych w otwartym badaniu II fazy, zarówno u chorych wcześniej nieleczonych jak i po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia miejscowego. Odsetek odpowiedzi był najwyższy w podgrupie z mutacją BRAFV600E.
Kontynuowanie leczenia po progresji choroby jest nadal dyskusyjne. Badania kliniczne wskazują na możliwość wydłużenia OS, jednak wyniki badań przedklinicznych są sprzeczne z tymi obserwacjami.
W trakcie leczenia dabrafenibem obserwuje się częste działania niepożądane, jednak są one zwykle łagodne i poddają się leczeniu.
Obejmują:
• Objawy skórne, wynikające z paradoksalnej aktywacji MAPK – nadmierne rogowacenie, brodawczaki, zespół ręka-stopa lub rzadziej rozwój raka płaskonabłonkowego skóry, rogowiaka kolczystokomórkowego (łac. keratoacathoma)
• Gorączkę, do której dochodzi nawet u 30% chorych otrzymujących sam dabrafenib i 50% chorych otrzymujących leczenie skojarzone,
• Bóle stawów, występujące u 1/3 chorych, na szczęście tylko u niewielkiej liczby (<1%) prowadzące do niepełnosprawności.
Sporo miejsca poświęcono na omówienie zasad monitorowania leczenia, zwracając szczególną uwagę na chorych z ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób trzustki i nerek.
Osobnym problemem jest rozwój oporności na leczenie. Omówiono kilka strategii opóźnienia czy omijania tego zjawiska, takie jak przerywanie podawania leku czy dodawanie nowego leku.
Wiele nadziei budzi leczenie skojarzone z immunoterapią. Na tym obszarze obserwuje się bardzo szybki rozwój i pojawia się wielu nowych danych i faktów. Niemniej jednak badanie fazy I z leczeniem skojarzonym wemurafenibem i ipilimumabem zamknięto z powodu znacznej hepatotoksyczności. Badanie z leczeniem potrójnym dabrafenibem, trametynibem i ipilimumabem jest w toku.
We wnioskach autorzy podkreślają, że skuteczność dabrafenibu jest porównywalna z innymi inhibitorami BRAF, a lek jest dobrze tolerowany. Skojarzenie z trametynibem poprawiło jeszcze skuteczność leczenia. Prowadzone obecnie badania odpowiedzą na dalsze pytania , m.in. dotyczące możliwości skojarzenia dabrafenibu z immunoterapią.
