Pemfigoid guzkowy – trudności diagnostyczne

Występuje rzadko, a podejrzewać go należy u pacjentów ze świerzbiączką guzkową, którzy nie odpowiadają na rutynową terapię. Wczesne rozpoznanie pozwala na włączenie efektywnej formy leczenia.

Autorki: Mariola Grzeszczuk, Anna Woźniacka, Agnieszka Żebrowska, Martyna Skręta-Śliwińska z Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego im. Wojskowej Akademii Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Wprowadzenie
Pemfigoid pęcherzowy jest najczęstszą autoimmunologiczną dermatozą pęcherzową występującą głównie u osób starszych. Oprócz postaci klasycznej charakteryzującej się występowaniem zmian rumieniowo-pokrzywkowych oraz dobrze napiętych pęcherzy wypełnionych treścią surowiczą lub krwistą wyróżniamy kilka innych odmian tej choroby, takich jak pemfigoid bujający, zlokalizowany, erytrodermiczny, dyshydrotyczny oraz guzkowy [1].

Pemfigoid guzkowy jest rzadką odmianą kliniczną pemfigoidu pęcherzowego. Charakteryzuje się obecnością swędzących guzków lub grudek, którym mogą towarzyszyć pęcherze [2]. Guzki mogą poprzedzać wystąpienie pęcherzy nawet o kilka lat [3]. W piśmiennictwie opisano również rzadki przypadek kobiety, u której zmiany guzkowe pojawiły się dopiero po kilku latach po zdiagnozowaniu pemfigoidu pęcherzowego o typowym obrazie klinicznym [4].

Podstawą rozpoznania jest badanie immunopatologiczne wycinka skórnego, w którym stwierdza się linijne złogi IgG i/lub dopełniacza na granicy skórno-naskórkowej. Dokładna etiopatogeneza pemfigoidu nie jest znana, jednak wiadome są czynniki, które mogą indukować pojawienie się pierwszych zmian. Należą do nich między innymi: leki diuretyczne oraz hipotensyjne, promieniowanie UV, fototerapia, promieniowanie jonizujące [5, 6]. Obecnie uważa się, że nie ma związku między występowaniem pemfigoidu i zwiększonego ryzyka choroby nowotworowej [2].

Cel pracy
Przedstawiamy dwa przypadki pemfigoidu guzkowego zdiagnozowanego u pacjentek z początkowym rozpoznaniem świerzbiączki guzkowej.

Opisy przypadków
Kobieta 81-letnia została przyjęta do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi z powodu zmian skórnych leczonych dotychczas jako świerzbiączka guzkowa. Pierwsze zmiany w postaci guzków z towarzyszącym silnym świądem pojawiły się około 7 lat przed obecną hospitalizacją. Dotychczas w leczeniu stosowane były leki przeciwhistaminowe, antybiotykoterapia spiramycyną, estazolam i fototerapia. Chora stosowała miejscowo maści z glikokortykosteroidami. W wyniku terapii uzyskiwano jedynie przejściową poprawę. W badaniu dermatologicznym przy przyjęciu opisywano rozsiane zmiany obejmujące skórę gładką tułowia, kończyn górnych, dolnych oraz skórę owłosioną głowy. Zmiany miały postać licznych guzków, grudek z obecnością nadżerek pokrytych strupkami. Na udach obserwowano ponadto zmiany rumieniowe, a w obrębie podudzi zmiany rumieniowo-złuszczające. Zmianom towarzyszył bardzo silny świąd skóry oceniany przez pacjentkę na 10/10 pkt w wizualnej skali analogowej (Visual Analogue Scale –VAS) (ryc. 1, 2).

W wywiadzie stwierdzono ponadto nadciśnienie tętnicze, cukrzycę typu 2, hipercholesterolemię i przewlekłą chorobę niedokrwienną serca. W badaniach laboratoryjnych wykryto nieznacznie podwyższone parametry stanu zapalnego, leukocytozę z neutrofilią oraz hiperglikemię. Pobrano wycinek do badania histopatologicznego. Ze względu na dobrą tolerancję i poprawę kliniczną po fototerapii w przeszłości ponownie zastosowano naświetlania UVB-NB oraz glikokortykosteroidoterapię ogólnie.

Po dwóch zabiegach fototerapii na skórze w obrębie nadgarstków, ud i w okolicy stawów kolanowych pojawiły się drobne, dobrze napięte pęcherze wypełnione treścią surowiczą (ryc. 3). Zakończono fototerapię i pobrano wycinek do bezpośredniego badania immunologicznego (direct immunoassay – DIF) z pozornie zdrowej skóry około 8 mm od zmian pęcherzowych. W DIF stwierdzono obecność linijnych złogów IgG(++), IgA(++) oraz komplementu wzdłuż błony podstawnej (MP Biomedicals, USA). Wykonano także badanie immunofluorescencyjne pośrednie, w którym potwierdzono obecność przeciwciał krążących skierowanych przeciwko błonie podstawnej (Euroimmun, Niemcy). W BIOCHIP potwierdzono obecność reakcji przeciwko BP 180, BP 230, a w splicie dodatnią reakcję w pokrywie pęcherza (Euroimmun, Niemcy). W badaniu histologicznym opisano nabłonek płaski wygładzony i pogrubiały, z cechami uszkodzenia warstwy podstawnej, w powierzchownych obszarach skóry, głównie okołonaczyniowy, pasmowaty naciek z małych limfocytów, powierzchownie od nich widoczne pojedyncze melanofagi, w nabłonku ogniskowo hipergranulozę i ogniskową dyskeratozę, głównie przypodstawną.

Na podstawie powyższych badań rozpoznano pemfigoid guzkowy i włączono do leczenia metotreksat w dawce 10 mg tygodniowo, deksametazon parenteralnie zamieniono na prednizon w formie doustnej w dawce 10 mg/dobę, uzyskując zmniejszenie świądu oraz poprawę kliniczną w zakresie zmian skórnych. Po miesiącu ze względu na utrzymujące się wysiewy pęcherzy w obrębie sromu, pośladków, a także podniebienia miękkiego zwiększono dawkę prednizonu do 30 mg/dobę, utrzymano metotreksat w dotychczasowej dawce.

U chorej przeprowadzono dodatkową diagnostykę w celu wykluczenia procesu nowotworowego (USG jamy brzusznej, RTG klatki piersiowej, markery nowotworowe oraz konsultacja ginekologiczna). W badaniu ultrasonograficznym przezpochwowym stwierdzono cechy neoplazji endometrium. Pacjentkę skierowano do dalszej diagnostyki na Oddział Ginekologii Operacyjnej. Nie wykazano ginekologicznych przeciwwskazań do kontynuacji leczenia metotreksatem.

Kolejna chora to 67-letnia pacjentka przyjęta do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi z powodu utrzymujących się od około 2 lat polimorficznych zmian rumieniowo-grudkowych, nadżerek, strupów i przeczosów zlokalizowanych głównie w obrębie kończyn dolnych. Zmianom towarzyszył świąd skórny o dużym nasileniu oceniany przez pacjentkę na 8/10 pkt w skali VAS. Pacjentka wiązała pojawienie się wykwitów z cyklem naświetlań UVB-NB. W wywiadzie opisywano nadciśnienie tętnicze, dnę moczanową, hipercholesterolemię i cukrzycę typu 2.

W wywiadzie owrzodzenie w okolicy kostki przyśrodkowej lewej kończyny dolnej na podłożu wyprysku żylakowatego.

Po mniej więcej 2 latach od pojawienia się owrzodzenia pacjentka zaobserwowała na skórze tułowia, kończyn górnych, dolnych oraz pośladków zmiany w postaci rozsianych grudek, nadżerek, strupów i przeczosów. Wykwitom towarzyszył świąd nasilający się w godzinach wieczornych oraz nocnych. Na podstawie obrazu klinicznego ustalono wtedy rozpoznanie świerzbu i wprowadzono terapię z użyciem 20-proc. maści siarkowej z przejściową poprawą.

Po 2 miesiącach od zakończenia terapii nastąpił nawrót polimorficznych zmian, dodatkowo z obecnością drobnych pęcherzyków wypełnionych surowiczą treścią. Największe nasilenie obserwowano w obrębie kończyn dolnych. Podczas hospitalizacji w związku z wysunięciem podejrzenia choroby pęcherzowej przeprowadzono diagnostykę immunologiczną i histologiczną. Wyniki badań immunofluorescencji bezpośredniej i pośredniej wykonane były negatywne. W badaniu histopatologicznym opisywano naskórek pogrubiały, ze zbitą warstwą rogową oraz niezależnym powierzchownym nawarstwieniem mas martwiczo-zapalnych, a w skórze włóknienie i okołonaczyniowe nacieki, umiarkowanie nasilone. Obraz mógł odpowiadać rozpoznaniu prurigo, nie ma cech pemfigoidu. Zastosowano terapię z użyciem glikokortykosteroidów ogólnie, leków przeciwhistaminowych oraz leczenie miejscowe i naświetlania UVB-NB z dobrą tolerancją i poprawą.

Po roku zaobserwowano zaostrzenie zmian o podobnym obrazie klinicznym. Do leczenia ponownie włączono naświetlania UVB-NB, jednak tym razem w połowie cyklu naświetlań stwierdzono znaczne pogorszenie stanu skóry w postaci pojawienia się dużej liczby nowych wykwitów i nasilenia świądu. W związku z tym pacjentka została przyjęta do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w celu ponownej diagnostyki i zintensyfikowania leczenia. Przy przyjęciu na skórze gładkiej stwierdzono obecność zmian rumieniowo-grudkowych, guzków, nadżerek oraz strupów z predylekcją do okolic podudzi oraz grzbietów stóp (ryc. 4, 5). Dodatkowo pojawiły się odbarwienia oraz blizny po wygojeniu wcześniej występujących zmian. Dyskretne wykwity obserwowano także w obrębie kończyn górnych.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono hipertriglicerydemię, leukocytozę, erytrocytozę oraz glikozurię. W badaniu RTG klatki piersiowej nie wykazano nieprawidłowości. W badaniu USG jamy brzusznej opisywano powiększenie i stłuszczenie wątroby oraz torbiel nerki lewej. W badaniu metodą immunofluorescencji bezpośredniej wycinka zdrowej skóry z okolicy zmian wykazano obecność ziarnistych złogów komplementu (++) wzdłuż błony podstawnej (MP Biomedicals, USA). W badaniu metodą immunofluorescencji pośredniej stwierdzono w surowicy obecność przeciwciał BP230+ w mianie 1/10 (Euroimmun, Niemcy). Na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań dodatkowych ustalono rozpoznanie pemfigoidu.

Do leczenia włączono prednizon w dawce początkowej 20 mg/dobę oraz metotreksat w dawce 7,5 mg tygodniowo. Dodatkowo zastosowano intensywne leczenie miejscowe glikokortykosteroidami. Pacjentka kontynuowała terapię w trybie ambulatoryjnym z uzyskaniem remisji zmian skórnych, świąd ustąpił w czasie kilku miesięcy. Podczas kolejnych, kontrolnych wizyt w poradni dermatologicznej ze względu na remisję choroby oraz wysokie wartości glikemii w przebiegu cukrzycy typu 2 stopniowo odstawiano glikokortykosteroidy oraz utrzymano metotreksat. W kolejnych miesiącach obserwowano okresowe zaostrzenia zmian skórnych, w związku z czym zwiększono dawkę metotreksatu do 15 mg na tydzień, co pozwoliło dobrze kontrolować przebieg choroby. Następnie dawkę leku stopniowo redukowano, ze względu na długotrwałą remisję leczenie odstawiono po 2,5 roku.

Omówienie
Pemfigoid guzkowy jest rzadką postacią pemfigoidu. Zmiany w postaci grudek i guzków współwystępują wraz z dobrze napiętymi pęcherzami lub są jedynym objawem choroby. Pęcherze mogą się pojawić dopiero po wielu tygodniach lub nawet miesiącach trwania choroby, a u niektórych chorych nie występują wcale. Brak typowych dla pemfigoidu wykwitów często prowadzi do znacznego opóźnienia w postawieniu właściwej diagnozy. W tej postaci pemfigoidu znacznie rzadziej dochodzi do zajęcia błon śluzowych [7].

Charakterystyczny jest silny świąd. Choroba występuje głównie u osób starszych. Częściej dotyczy kobiet [7, 8]. Bardzo rzadko opisywane są przypadki pemfigoidu guzkowego u dzieci [9, 10]. W immunofluorescencji bezpośredniej opisywane są linijne złogi IgG lub dopełniacza wzdłuż błony podstawnej, co jest podstawą ustalenia rozpoznania [8]. Patogeneza schorzenia nie jest jasna. Podejrzewa się, że u osób predysponowanych uszkodzenie skóry spowodowane przez przewlekłe pocieranie i drapanie powoduje odsłonięcie antygenów w błonie podstawnej i prowadzi do produkcji autoprzeciwciał [7].

Może za tym przemawiać fakt, że przeciwciała przeciwko BP180 oraz BP230 występują u osób starszych z przewlekłym świądem, u których jednak nie zdiagnozowano pemfigoidu [11]. Ponadto zarówno u naszych pacjentek, jak i w przypadkach opisywanych w piśmiennictwie zmiany o typie pemfigoidu pojawiły się po kilku miesiącach lub nawet latach występowania zmian o typie świerzbiączki guzkowej, którym towarzyszył intensywny świąd, a badania immunologiczne były ujemne [11, 12]. Zjawisko to można wyjaśnić intensywnym świądem i uszkodzeniem skóry wskutek drapania, co może wywoływać powstawanie przeciwciał przeciw BP180 oraz BP230.

Warto również rozważyć wpływ promieniowania UV na rozwój pemfigoidu pęcherzowego. W literaturze opisywano przypadek mężczyzny pochodzenia azjatyckiego z rozpoznaną pierwotnie świerzbiączką guzkową, u którego zmiany pęcherzowe zostały wywołane zastosowaniem terapią PUVA [13]. Nasuwało to podejrzenie pemfigoidu guzkowego.

Podkreślono, że w przypadku pemfigoidu wywołanego przez terapię PUVA pęcherze mogą występować akralnie lub w miejscach narażonych na uraz.

Opisywano również przypadki pacjentów z łuszczycą, u których zmiany o typie pemfigoidu, zostały wywołane podczas fototerapii UVB [14]. Również tutaj mechanizm nie jest wyjaśniony. Przypuszcza się, że promieniowanie UV może powodować uszkodzenia w obrębie błony podstawnej z następczą produkcją przeciwciał przeciwko jej składnikom [14, 15]. Innym czynnikiem, który może powodować wystąpienie pemfigoidu guzkowego, są leki, jednak w piśmiennictwie rzadko są opisywane takie przypadki. W jednym przypadku wskazywano na możliwość wyindukowania choroby wskutek terapii reumatoidalnego zapalenia stawów etanerceptem (inhibitor TNF) [16]. U innego chorego zmiany prawdopodobnie zostały wywołane w wyniku stosowania nifedypiny z powodu nadciśnienia tętniczego [17]. Opisano również jeden przypadek wystąpienia pemfigoidu guzkowego u pacjenta leczonego inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) z powodu cukrzycy typu 2 [18].

Leczenie pemfigoidu guzkowego może sprawiać wiele trudności, głównie ze względu na wiek chorych i schorzenia towarzyszące, co uniemożliwia zastosowanie niektórych leków ogólnych. W terapii zwykle stosuje się glikokortykosteroidy ogólnie i miejscowo, dapson, azatioprynę oraz inne leki immunosupresyjne. Opisano przypadek dobrej odpowiedzi klinicznej na terapię rytuksymabem [19], a także skuteczność łączonej terapii feksofenadyną oraz montelukastem [20]. W literaturze rzadko opisywano przypadki terapii pemfigoidu guzkowego metotreksatem. W naszej klinice metotreksat jest z powodzeniem stosowany u pacjentów z oporną postacią pemfigoidu guzkowego, która nie odpowiada na terapię glikokortykosteroidami lub w przypadku przeciwwskazań do ich włączenia.

Wnioski
Powyższe przypadki prezentujemy w celu przypomnienia rzadkiej postaci pemfigoidu, jaką jest pemfigoid guzkowy. Jednostka ta powinna być brana pod uwagę jako rozpoznanie u pacjentów ze świerzbiączką guzkową, którzy nie odpowiadają na rutynową terapię. Wczesne rozpoznanie pozwala na włączenie efektywnej formy leczenia. Kolejnym aspektem, o którym warto pamiętać, jest wpływ ultrafioletu jako możliwego czynnika wywołującego zmiany o typie pemfigoidu u pacjentów leczonych fototerapią z powodu innych schorzeń dermatologicznych.

Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

PEŁNA TREŚĆ ARTYKUŁU

Piśmiennictwo:
1. Woźniak K., Dmochowski M., Placek W.: Pemfigoid – diagnostyka i leczenie. Dermatol Rev 2016, 103, 19-34.
2. Chen C.T., Hu H.Y., Chang Y.T., Li C.P.: Cancer is not a risk factor for bullous pemphigoid: 10-year population-based cohort study. Br J Dermatol 2019, 180, 553-558.
3. Al-Salhii W., Ru’aa A.: Pemphigoid nodularis. J Cutan Med Surg 2015, 19, 153-155.
4. Hattori M., Shimizu A., Ishikawa O.: Development of pemphigoid nodularis after remission of bullous lesions. Clin Exp Dermatol 2019, 44, e1-e2.
5. Barnadas M.A., Gilaberte M., Pujol R., Agusti M., Gelpi C., Alomar A.: Bullous pemphigoid in a patient with psoriasis during the course of PUVA therapy: study by ELISA test. Int J Dermatol 2006, 45, 1089-1092.
6. Preesman A.H., Toonstra J., Van Der Putte S.C.J., De Geer D.B., Van Weelden H., Van Vloten W.A.: UV-B-induced bullous pemphigoid restricted to mycosis fungoides plaques. Clin Exp Dermatol 1990, 15, 363-366.
7. Vornicescu C., Senila S.C.: Pemphigoid nodularis – rare presentation of bullous pemphigoid: a case report and literature review. Exp Ther Med 2019, 17, 1132-1138.
8. Kwong H.L., Lim S.P.R.: Pemphigoid nodularis mimicking nodular prurigo in an immune- suppressed patient with rheumatoid arthritis. Acta Derm Venereol 2015, 95, 237-238.
9. Ratnavel R.C., Shanks A.J., Grant J.W., Norris P.G.: Juvenile pemphigoid nodularis. Br J Dermatol 1994, 130, 125-126.
10. Das D., Bandyopadhyay D.: Juvenile pemphigoid nodularis: report of a rare case. Indian Dermatol Online J 2014, 5, 189-192.
11. Yoshimoto N., Ujiie H., Hirata Y.: Bullous pemphigoid developed in a patient with prurigo nodularis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017, 31, 187-189.
12. Roenigk R.K., Dahl M.V.: Bullous pemphigoid and prurigo nodularis. J Am Acad Dermatol 1986, 14, 944-947.
13. Amber K.T., Korta D.Z., De Feraudy S., Grando S.A.: Vesiculobullous eruption in a patient receiving psoralen ultraviolet A (PUVA) treatment for prurigo nodules: a case of PUVA- aggravated pemphigoid nodularis. Clin Exp Dermatol 2017, 42, 833-835.
14. Ceryn J., Skibińska M.: UVB-induced bullous pemphigoid in a patient with psoriasis. Adv Dermatol Allergol 2022, 39, 228-230.
15. George P.M.: Bullous pemphigoid possibly induced by psoralen plus ultraviolet A therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1995, 11, 185-187.
16. Mochizuki M., Fujine E., Tawada C., Kanoh H., Seishima M.: Pemphigoid nodularis possibly induced by etanercept. J Dermatol 2013, 40, 578-579.
17. Ameen M., Harman K.E., Black M.M.: Pemphigoid nodularis associated with nifedipine. Br J Dermatol 2000, 142, 575-577.
18. Tahara J., Ono S., Nomura T., Kaku Y., Egawa G., Dainichi T., et al.: A case of dipeptidyl- peptidase 4 inhibitor-associated pemphigoid nodularis. Int J Dermatol 2021, 60, 1159- 1160.
19. Vila-Peyeras A., Dominguez-Mahamud C., Terrasa-Sagrista F., Vila-Mas A., Parera-Amer E., Nadal-Llado C.: Pemphigoid nodularis: an infrequent variant responding to rituximab. Australas J Dermatol 2020, 61, 438-439.
20. Shintani T., Ohata C., Koga H., Hamada T., Nakama T., Furumura M., et al.: Combination therapy of fexofenadine and montelukast is effective in prurigo nodularis and pemphigoid nodularis. Dermatol Ther 2014, 27, 135-139.