Polekowe uszkodzenie wątroby – patofizjologia, nowe możliwości diagnostyczne

Polekowe uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury – DILI) stanowią istotny problem medyczny. Są ważną przyczyną chorobowości oraz śmiertelności na całym świecie, stanowiąc co najmniej 13% przyczyn ostrej niewydolności wątroby w Stanach Zjednoczonych. Oficjalne statystyki podają, że częstość DILI wynosi nawet około 1 przypadek na 10000 pacjentów.

Wiadomo jednak, że jest to zjawisko niedoszacowane. O istocie problemu świadczy chociażby fakt, że to właśnie hepatotoksyczność leków jest najczęstszym powodem dyskwalifikacji danego farmaceutyku przez Food and Drug Administration. Zagadnienie DILI w nowoczesny sposób przedstawia ciekawa poglądowa praca zamieszczona na łamach ostatniego wydania Alimentary Pharmacology and Therapeutics. Autorzy dzielą artykuł na dwie zasadnicze części – w pierwszej skupiają się na aspekcie patofizjologii DILI, w drugiej zaś poruszają temat nowoczesnej diagnostyki tego zjawiska.
Jak wiadomo wpływ hepatotoksyczny wywierany przez dany lek jest zazwyczaj efektem złożonego procesu, na który składa się przede wszystkim wpływ danej substancji chemicznej – bezpośredni lub pośredni, odpowiednie czynniki środowiskowe, a także indywidualna genetyczna predyspozycja do „nieprawidłowej” reakcji organizmu na dany farmaceutyk. Głównymi procesami, które doprowadzają ostatecznie do efektu hepatotoksycznego są apoptoza i martwica komórek. Autorzy wskazują na trzy zasadnicze mechanizmy, które mogą te procesy uaktywniać. Pierwszy z nich – wewnętrzny, związany jest np. z toksycznym wpływem na strukturę DNA hepatocyta (m.in. w wyniku generowania wolnych rodników tlenowych). Drugi z tych mechanizmów – zewnętrzny, angażuje komórki immunokompetentne (np. komórki Kupffera) do produkcji m.in. FasL czy TNF-alfa będących ligandem dla tzw. receptorów śmierci, których pobudzenie doprowadza do nieodwracalnych zmian w strukturze komórki i ich śmierci. W obu tych mechanizmach kluczową, wtórną rolę odgrywają mitochondria. Trzeci z opisywanych mechanizmów polega na bezpośrednim wpływie metabolitów danych leków na te organelle komórkowe. Ciekawym aspektem związanym z patofizjologią hepatotoksyczności leków jest obserwowane w przypadku niektórych farmaceutyków zjawisko adaptacji organizmu na szkodliwy wpływ leku. Polega ono na tym, że lek który początkowo doprowadzał do uszkodzenia hepatocyta, stosowany nadal w stałej dawce po pewnym czasie przestaje wywierać swój szkodliwy wpływ. Takie zjawisko opisano m.in. w odniesieniu do izoniazydu, trioglitazonu czy niektórych statyn. Jego patomechanizm jest wciąż niepoznany, ale najprawdopodobniej jest efektem tzw. „down-regulation” poszczególnych receptorów biorących udział w toksycznym wpływie danych leków na hepatocyty.
W drugiej części autorzy poruszają zagadnienia nowoczesnej diagnostyki DILI. Jak wiadomo, klasyczny podział na zjawiska toksyczności zależnej od dawki i toksyczności o charakterze idiosynkrazji przestają być aktualne. Zawdzięczamy to postępowi medycyny, a zwłaszcza rozwojowi farmakogenetyki. Ten dział farmakologii zajmuje się przede wszystkim badaniem indywidualnej „podatności” genetycznej organizmu człowieka na wpływ leków. Przykładem może być polimorfizm genetyczny w zakresie genów kodujących szlaki enzymatyczne uczestniczące w unieczynnieniu metabolitów leków (np. układ transferazy glutationowej czy N-acetyltransferazy). Osoby, u których stwierdza się obecność „niekorzystnych” odmian tej grupy genów, są predysponowane do zaistnienia reakcji hepatotoksycznych. Autorzy poruszają też zagadnienia z zakresu tzw. toksykogenomiki – czyli dziedziny nauki zajmującej się wpływem leków na procesy metabolizmu komórkowego (ang. metabonomics), na ekspresję genów (ang. transcriptomics) czy na ekspresję danych peptydów (ang. proteomics). Wydaje się bowiem, że „uchwycenie” tych etapów w toksycznym wpływie poszczególnych farmaceutyków pozwoli nam lepiej zrozumieć mechanizmy o nich decydujące, co da szansę na wskazanie grup pacjentów szczególnie zagrożonych wystąpieniem DILI. Przykładem może być wykrywanie specyficznych cząsteczek microRNA (miRNA-122 i miRNA-192), które w warunkach doświadczalnych wykazują bardzo dużą przydatność w prognozowaniu toksycznego wpływu acetaminofenu na hepatocyty, wyprzedzając zmiany biochemiczne (wzrost aktywności AlAT) obserwowane w DILI. Potrzeba jednak wciąż kolejnych badań, aby podobne testy mogły ewentualnie wejść na dobre do panelu badań diagnostycznych wykonywanych w przypadku DILI.