Justyna Rybka/Archiwum
Piksantron w leczeniu agresywnych chłoniaków
Źródło: Kurier Medyczny/Marta Koton-Czarnecka
| Tagi: | Piksantron, hematologia, Justyna Rybka, onkologia |
U chorych z opornością na dwie lub trzy linie chemioterapii można by zastosować nowocześniejsze metody, czyli immunoterapię, ale dostęp do nich jest dla polskich pacjentów ograniczony. Dostępnym lekiem, stanowiącym szansę dla chorych, u których zawiodły inne opcje terapeutyczne, jest piksantron. O tym mówiła dr hab. n. med. Justyna Rybka.
W przypadkach pacjentów z chłoniakami agresywnymi z dużych komórek B można by zastosować nowocześniejsze metody, czyli immunoterapię, ale niestety dostęp do nich jest dla polskich pacjentów ograniczony. Dostępnym lekiem, stanowiącym szansę dla chorych, u których zawiodły inne opcje terapeutyczne, jest piksantron.
O możliwościach zastosowania tego leku mówiła podczas konferencji IX Praktyka Hematologiczna 2022 dr hab. n. med. Justyna Rybka z Katedry i Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.
Chłoniaki agresywne z dużych komórek B to różnorodna grupa nowotworów wywodzących się z dojrzałych, znajdujących się we krwi obwodowej limfocytów B. Mogą się pojawić u osób w każdym wie- ku, jednak częstość zachorowań wzrasta wraz z wiekiem. Stanowią one ponad 20 proc. wszystkich nowotworów układu chłonnego oraz ok. 30 proc. chłoniaków nieziarniczych. W Polsce każdego roku rozpoznaje się ok. 8 tys. nowych zachorowań na DLBCL. Patogeneza choroby jest wieloczynnikowa – biorą w niej udział zarówno zaburzenia epigenetyczne, jak i nieprawidłowości immunologiczne, zaburzenia proliferacji i różnicowania, nieprawidłowości apoptozy, nieprawidłowości cyklu komórkowego, zaburzenia szlaków sygnałowych.
Piksantron był pierwszym lekiem zatwierdzonym przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency – EMA) do stosowania w monoterapii w leczeniu trzeciej lub czwartej linii agresywnych nieziarniczych chłoniaków B-komórkowych (tj. choroby wielokrotnie nawracającej lub opornej na leczenie). Lek ten jest pochodną antracykliny, ale jego unikalna struktura chemiczna i właściwości farmakologiczne warunkują wysokie bezpieczeństwo kardiologiczne. Ta cecha wyróżnia piksantron z grupy antracyklin, które generalnie charakteryzują się dużą kardiotoksycznością, co ogranicza możliwości ich stosowania u pacjentów z chłoniakami. Co ważne, bezpieczeństwo kardiologiczne piksantronu idzie w parze z typową dla antracyklin wysoką skutecznością terapeutyczną.
Pozytywne wyniki badania rejestracyjnego piksantronu (PIX301) zostały opublikowane w 2012 r. Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo piksantronu stosowanego w monoterapii z bezpieczeństwem i skutecznością innych standardowych metod leczenia. Wykazano w nim znaczną przewagę piksantronu nad komparatorem w zakresie czasu wolnego od progresji choroby (średnio 5,3 miesiąca), czasu trwania remisji (średnio 9,6 miesiąca) oraz średniego czasu przeżycia całkowitego (10,2 miesiąca). Odsetek odpowiedzi na leczenie w ramieniu z piksantronem wyniósł 28 proc. vs 10 proc. w ramieniu z komparatorem. Najczęstszym działaniem niepożądanym piksantronu była neutropenia.
Cztery lata później ukazała się analiza post-hoc badania PIX301. Wykazała ona, że odsetki odpowiedzi na leczenie wynosiły 43 proc. w grupie pacjentów otrzymujących piksantron vs 12 proc. w grupie leczonej inną chemioterapią. Piksantron okazał się szczególnie skuteczny w trzeciej i w czwartej linii leczenia.
Lek jest podawany w postaci powolnego wlewu dożylnego w cyklach 28-dniowych, zwykle 3 razy w ciągu cyklu w zalecanej dawce 50 mg/m2 powierzchni ciała. Dawkowanie zależy jednak od wieku, masy ciała, chorób towarzyszących oraz ogólnego stanu zdrowia pacjenta.
Jak przekonywała ekspertka, piksantron jest dobrą opcją terapeutyczną dla chorych z oporną lub nawrotową postacią chłoniaków agresywnych, ale co więcej
– może stanowić terapię pomostową do leczenia nowymi cząsteczkami lub auto- transplantacji komórek krwiotwórczych.
Przypadek 1
Pacjent 71-letni z rozpoznanym w marcu 2016 r. chłoniakiem z komórek płaszcza (z zajęciem części nosowej gardła i lewego migdałka podniebiennego) w stadium IVA (z naciekiem szpiku). Chory został zakwalifikowany do leczenia według schematu R-CHOP. Po otrzymaniu ośmiu cykli uzyskał całkowitą remisję potwierdzoną w badaniu PET-CT, a następnie otrzymywał terapię podtrzymującą rituksimabem. Ze względu na wiek nie został zakwalifikowany do autotransplantacji komórek krwiotwórczych. Półtora roku później (w październiku 2017 r.) nastąpiła progresja choroby z naciekiem migdałka podniebiennego prawego, zajęciem szpiku oraz węzłów chłonnych w przestrzeni pozaotrzewnowej. Mężczyzna został zakwalifikowany do terapii w schemacie RB. Otrzymał trzy cykle, jednak leczenie było powikła- ne toksycznością hematologiczną (długo utrzymująca się neutropenia, ciężkie powikłania infekcyjne wymagające hospitalizacji). Badanie PET-CT wykazało ponownie progresję choroby, dlatego zastosowano kolejną linię leczenia, czyli trzy cykle rytuksymab/cytarabina/bortezomib. Terapia ta była powikłana polineuropatią.
We wrześniu 2018 r. kolejne badanie PET-CT wykazało progresję choroby (zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony, naciek szpiku), w związku z czym w październiku 2018 r. pacjent został zakwalifikowany do programu lekowego z zastosowaniem piksantronu. Tolerancja tego leczenia była dobra, nie stwierdzono kardiotoksyczności, jedynym działaniem niepożądanym była neutropenia w stopniu 3 (bez gorączki). Chory otrzymywał profilaktycznie czynnik wzrostu G-CSF. Po zrealizowaniu sześciu cykli leczenia piksantronem w badaniu PET-CT stwierdzono mieszaną odpowiedź na terapię – regresję powiększonych węzłów chłonnych poniżej przepony oraz stabilizację węzłów chłonnych powyżej przepony. Przez 12 kolejnych miesięcy pacjent pozostawał bez leczenia, ze stabilnym obrazem choroby.
Przypadek 2
Pacjent 56-letni od kilku miesięcy skarżył się na suchy kaszel oraz objawy ogólne, takie jak: nocne poty, gorączka, utrata masy ciała. W marcu 2018 r. w badaniu CT klatki piersiowej uwidoczniono rozległy naciek w śródpiersiu obejmujący płuca. W badaniu histopatologicznym z pobranego wycinka stwierdzono DLBCL. W PET-CT zobrazowano powiększone węzły chłonne po obu stronach przepony i zmiany naciekowe w płucach (stadium IVB).
Pacjent został zakwalifikowany do leczenia w schemacie R-CHOP. Po sześciu cyklach w badaniu PET-CT stwierdzono częściową remisję, co było powodem do zmiany terapii. Chory otrzymał leczenie drugoliniowe w schemacie R-DHAP, a po otrzymaniu trzech cykli został zakwalifikowany do autotransplantacji komórek krwiotwórczych. W badaniu PET-CT wykonanym przed tą procedurą stwierdzono jednak ponowną progresję choroby, co uniemożliwiło prze- prowadzenie przeszczepienia. Ze względu na podwyższone wartości kreatyniny pacjent nie spełniał kryteriów włączenia do badania klinicznego z przeciwciałem bispecyficznym.
W trzeciej linii leczenia chory otrzymał piksantron – cztery cykle, zgodnie z zapisami programu lekowego. Tolerancja leczenia była bardzo dobra, jedynym działaniem niepożądanym była neutropenia, bez powikłań infekcyjnych. W badaniu PET-CT po zakończeniu terapii stwierdzono całkowitą remisję metaboliczną. W związku z tym u pacjenta wykonano autotransplantację komórek krwiotwórczych, a następnie radioterapię na zmianę resztkową w śródpiersiu.
Pół roku po zakończonej radioterapii w badaniu PET-CT utrzymuje się obraz remisji całkowitej. W badaniu echokardiograficznym frakcja wyrzutowa lewej komory wynosi 60 proc. Mężczyzna prowadzi aktywne życie zawodowe i sportowe jako uczestnik maratonów.
Artykuł powstał we współpracy z firmą Servier Polska Sp. z o. o. PX220513.
Tekst pochodzi z „Kuriera Medycznego” 3/2022. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
O możliwościach zastosowania tego leku mówiła podczas konferencji IX Praktyka Hematologiczna 2022 dr hab. n. med. Justyna Rybka z Katedry i Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.
Chłoniaki agresywne z dużych komórek B to różnorodna grupa nowotworów wywodzących się z dojrzałych, znajdujących się we krwi obwodowej limfocytów B. Mogą się pojawić u osób w każdym wie- ku, jednak częstość zachorowań wzrasta wraz z wiekiem. Stanowią one ponad 20 proc. wszystkich nowotworów układu chłonnego oraz ok. 30 proc. chłoniaków nieziarniczych. W Polsce każdego roku rozpoznaje się ok. 8 tys. nowych zachorowań na DLBCL. Patogeneza choroby jest wieloczynnikowa – biorą w niej udział zarówno zaburzenia epigenetyczne, jak i nieprawidłowości immunologiczne, zaburzenia proliferacji i różnicowania, nieprawidłowości apoptozy, nieprawidłowości cyklu komórkowego, zaburzenia szlaków sygnałowych.
Piksantron był pierwszym lekiem zatwierdzonym przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency – EMA) do stosowania w monoterapii w leczeniu trzeciej lub czwartej linii agresywnych nieziarniczych chłoniaków B-komórkowych (tj. choroby wielokrotnie nawracającej lub opornej na leczenie). Lek ten jest pochodną antracykliny, ale jego unikalna struktura chemiczna i właściwości farmakologiczne warunkują wysokie bezpieczeństwo kardiologiczne. Ta cecha wyróżnia piksantron z grupy antracyklin, które generalnie charakteryzują się dużą kardiotoksycznością, co ogranicza możliwości ich stosowania u pacjentów z chłoniakami. Co ważne, bezpieczeństwo kardiologiczne piksantronu idzie w parze z typową dla antracyklin wysoką skutecznością terapeutyczną.
Pozytywne wyniki badania rejestracyjnego piksantronu (PIX301) zostały opublikowane w 2012 r. Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo piksantronu stosowanego w monoterapii z bezpieczeństwem i skutecznością innych standardowych metod leczenia. Wykazano w nim znaczną przewagę piksantronu nad komparatorem w zakresie czasu wolnego od progresji choroby (średnio 5,3 miesiąca), czasu trwania remisji (średnio 9,6 miesiąca) oraz średniego czasu przeżycia całkowitego (10,2 miesiąca). Odsetek odpowiedzi na leczenie w ramieniu z piksantronem wyniósł 28 proc. vs 10 proc. w ramieniu z komparatorem. Najczęstszym działaniem niepożądanym piksantronu była neutropenia.
Cztery lata później ukazała się analiza post-hoc badania PIX301. Wykazała ona, że odsetki odpowiedzi na leczenie wynosiły 43 proc. w grupie pacjentów otrzymujących piksantron vs 12 proc. w grupie leczonej inną chemioterapią. Piksantron okazał się szczególnie skuteczny w trzeciej i w czwartej linii leczenia.
Lek jest podawany w postaci powolnego wlewu dożylnego w cyklach 28-dniowych, zwykle 3 razy w ciągu cyklu w zalecanej dawce 50 mg/m2 powierzchni ciała. Dawkowanie zależy jednak od wieku, masy ciała, chorób towarzyszących oraz ogólnego stanu zdrowia pacjenta.
Jak przekonywała ekspertka, piksantron jest dobrą opcją terapeutyczną dla chorych z oporną lub nawrotową postacią chłoniaków agresywnych, ale co więcej
– może stanowić terapię pomostową do leczenia nowymi cząsteczkami lub auto- transplantacji komórek krwiotwórczych.
Przypadek 1
Pacjent 71-letni z rozpoznanym w marcu 2016 r. chłoniakiem z komórek płaszcza (z zajęciem części nosowej gardła i lewego migdałka podniebiennego) w stadium IVA (z naciekiem szpiku). Chory został zakwalifikowany do leczenia według schematu R-CHOP. Po otrzymaniu ośmiu cykli uzyskał całkowitą remisję potwierdzoną w badaniu PET-CT, a następnie otrzymywał terapię podtrzymującą rituksimabem. Ze względu na wiek nie został zakwalifikowany do autotransplantacji komórek krwiotwórczych. Półtora roku później (w październiku 2017 r.) nastąpiła progresja choroby z naciekiem migdałka podniebiennego prawego, zajęciem szpiku oraz węzłów chłonnych w przestrzeni pozaotrzewnowej. Mężczyzna został zakwalifikowany do terapii w schemacie RB. Otrzymał trzy cykle, jednak leczenie było powikła- ne toksycznością hematologiczną (długo utrzymująca się neutropenia, ciężkie powikłania infekcyjne wymagające hospitalizacji). Badanie PET-CT wykazało ponownie progresję choroby, dlatego zastosowano kolejną linię leczenia, czyli trzy cykle rytuksymab/cytarabina/bortezomib. Terapia ta była powikłana polineuropatią.
We wrześniu 2018 r. kolejne badanie PET-CT wykazało progresję choroby (zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony, naciek szpiku), w związku z czym w październiku 2018 r. pacjent został zakwalifikowany do programu lekowego z zastosowaniem piksantronu. Tolerancja tego leczenia była dobra, nie stwierdzono kardiotoksyczności, jedynym działaniem niepożądanym była neutropenia w stopniu 3 (bez gorączki). Chory otrzymywał profilaktycznie czynnik wzrostu G-CSF. Po zrealizowaniu sześciu cykli leczenia piksantronem w badaniu PET-CT stwierdzono mieszaną odpowiedź na terapię – regresję powiększonych węzłów chłonnych poniżej przepony oraz stabilizację węzłów chłonnych powyżej przepony. Przez 12 kolejnych miesięcy pacjent pozostawał bez leczenia, ze stabilnym obrazem choroby.
Przypadek 2
Pacjent 56-letni od kilku miesięcy skarżył się na suchy kaszel oraz objawy ogólne, takie jak: nocne poty, gorączka, utrata masy ciała. W marcu 2018 r. w badaniu CT klatki piersiowej uwidoczniono rozległy naciek w śródpiersiu obejmujący płuca. W badaniu histopatologicznym z pobranego wycinka stwierdzono DLBCL. W PET-CT zobrazowano powiększone węzły chłonne po obu stronach przepony i zmiany naciekowe w płucach (stadium IVB).
Pacjent został zakwalifikowany do leczenia w schemacie R-CHOP. Po sześciu cyklach w badaniu PET-CT stwierdzono częściową remisję, co było powodem do zmiany terapii. Chory otrzymał leczenie drugoliniowe w schemacie R-DHAP, a po otrzymaniu trzech cykli został zakwalifikowany do autotransplantacji komórek krwiotwórczych. W badaniu PET-CT wykonanym przed tą procedurą stwierdzono jednak ponowną progresję choroby, co uniemożliwiło prze- prowadzenie przeszczepienia. Ze względu na podwyższone wartości kreatyniny pacjent nie spełniał kryteriów włączenia do badania klinicznego z przeciwciałem bispecyficznym.
W trzeciej linii leczenia chory otrzymał piksantron – cztery cykle, zgodnie z zapisami programu lekowego. Tolerancja leczenia była bardzo dobra, jedynym działaniem niepożądanym była neutropenia, bez powikłań infekcyjnych. W badaniu PET-CT po zakończeniu terapii stwierdzono całkowitą remisję metaboliczną. W związku z tym u pacjenta wykonano autotransplantację komórek krwiotwórczych, a następnie radioterapię na zmianę resztkową w śródpiersiu.
Pół roku po zakończonej radioterapii w badaniu PET-CT utrzymuje się obraz remisji całkowitej. W badaniu echokardiograficznym frakcja wyrzutowa lewej komory wynosi 60 proc. Mężczyzna prowadzi aktywne życie zawodowe i sportowe jako uczestnik maratonów.
Artykuł powstał we współpracy z firmą Servier Polska Sp. z o. o. PX220513.
Tekst pochodzi z „Kuriera Medycznego” 3/2022. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
