Archiwum
Letermowir – brakujące ogniwo w procedurze allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych
Autor: Ewa Biernacka
Data: 14.03.2021
Źródło: Kurier Medyczny/KL
O zapobieganiu reaktywacji zakażenia cytomegalowirusem (CMV) i cytomegalii u pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych „Kurier Medyczny” rozmawia z dr. n. med. Kazimierzem Hałaburdą, kierownikiem Kliniki Transplantacji Komórek Krwiotwórczych w Instytucie Hematologii i Transplantologii w Warszawie.
Jakich chorych z nowotworami krwi dotyczy procedura allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych? Jak duża jest ta grupa w Polsce? Czy ten zabieg ratuje życie?
– Statystycznie największą grupą pacjentow wymagających transplantacji komorek krwiotworczych od dawcy (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – allo-HSCT) są chorzy z rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej, drugą chorzy na ostrą białaczkę limfoblastyczną, a kolejną chorzy na inne nowotwory krwi. Według danych z 2019 r. w Polsce tych przeszczepień wykonano ok. 700. Pod względem liczby transplantacji w stosunku do liczebności populacji nie daje nam to wysokiego miejsca w Europie: u nas ok. 180 na 10 mln mieszkańcow, gdy w innych krajach europejskich ponad 300 na 10 mln. Allo-HSCT jest procedurą ratującą życie wykonywaną w określonych wskazaniach, zależnie od rodzaju i etapu choroby. W niektorych typach białaczek wykonuje się ją w pierwszej remisji choroby, w innych tylko gdy dochodzi do nawrotu. W każdym przypadku o jej powodzeniu stanowi opanowanie choroby odpowiednim leczeniem przed transplantacją.
Jak zakażenie CMV wpływa na rokowanie pacjentów poddawanych allotransplantacji?
– Powikłania infekcyjne spowodowane przez rożne patogeny, w tym wirusy, występują u większości chorych poddawanych allo-HSCT. Wśrod zakażeń wirusowych najczęściej rozpoznajemy zakażenie wirusem cytomegalii z rodziny Herpesviridae (CMV). Występuje on częściej w populacji krajow rozwijających się niż wysoko rozwiniętych. Analogicznie do trendu obserwowanego w krajach Europy Zachodniej, w Polsce odsetek osob zakażonych CMV spada. Częstość niedającej objawow obecności DNA wirusa w komorkach gospodarza bez produkcji zakaźnych cząstek wirusowych (latencji) wynosi 60–70 proc. Dla osoby zdrowej, niepoddawanej procedurze allo-HSCT i towarzyszącemu jej leczeniu immunosupresyjnemu, CMV jest nieszkodliwy, a reaktywacja zakażenia albo jest skąpoobjawowa, albo przypomina banalną infekcję wirusową. Dopiero w związku z przeszczepieniem komorek krwiotworczych albo transplantacją narządu CMV staje się czynnikiem ryzyka powikłań okołotransplantacyjnych. Jeśli chory poddawany allo-HSCT jest nosicielem CMV, ryzyko uaktywnienia się wirusa wynosi powyżej 60 proc. Gdy nosicielem jest dawca komorek krwiotworczych, jest niższe – ok. 15–20 proc. Potwierdzenie lub wykluczenie nosicielstwa CMV wymaga oznaczenia przeciwciał w badaniu serologicznym krwi dawcy i biorcy.
Czy dotychczas można było zapewnić pacjentom po allo-HSCT profilaktykę zakażenia CMV, czy też możliwe było tylko leczenie tego powikłania?
– U pacjentow najczęściej nie dochodzi do rozwoju choroby cytomegalowirusowej, ale właśnie do replikacji wirusa, ktora jednak może doprowadzić (nawet bez objawow narządowych – zapalenia płuc czy zapalenia jelita) do gorszego funkcjonowania przeszczepionego szpiku kostnego. Dotychczasowe zalecenia w zakresie profilaktyki (leczenia wyprzedzającego) większości częstych zakażeń w transplantologii, w tym CMV, dopuszczały stosowanie dostępnych lekow. Trudno jednak stosować w profilaktyce leki hamujące wirusową polimerazę DNA ze względu na ich liczne i istotne działania niepożądane. Gancyklowir bądź walgancyklowir cechują się mielotoksycznością, a w konsekwencji opoźnionym wszczepieniem przeszczepionych komorek krwiotworczych albo wręcz brakiem ich wszczepienia [niepowodzeniem przeszczepienia – przyp. red.]. Z kolei foskarnet i cidofowir są nefrotoksyczne. Dotychczas standardowe postępowanie, dostępne niemal bez ograniczeń, polegało wyłącznie na stosowaniu leczenia wyprzedzającego – nie w ramach profilaktyki, tylko w razie reaktywacji wirusa – za pomocą jednego z lekow wymienionych przed chwilą. W związku z tym, że chorzy po allo-HSCT często wymagają podawania rożnych lekow o podobnym profilu toksyczności albo metabolizowanych w ten sam sposob, może to prowadzić do zwiększenia działań niepożądanych.
Co mówią aktualne rekomendacje o profilaktyce zakażeń CMV za pomocą nowej cząsteczki – letermowiru?
– Letermowir jest pierwszym lekiem, ktory można bezpiecznie stosować w profilaktyce zakażeń CMV u nosicieli tego wirusa. Znajduje się w najnowszych zaleceniach europejskich – European Conference on Infections in Leukemia (ECIL 2017) jako lek stosowany w ramach profilaktyki zakażenia CMV u chorych poddawanych allo- -HSCT. Ma najwyższą rekomendację (1A) w klasyfikacji międzynarodowej. Powinien być stosowany w profilaktyce u wszystkich pacjentow poddawanych allo-HSCT, jeśli są nosicielami CMV, ponieważ jest skuteczny i bezpieczny. Można go podawać pacjentom tuż po allo-HSCT, kiedy występuje wiele rożnych powikłań i w związku z tym chory otrzymuje wiele lekow hepatotoksycznych, nefrotoksycznych czy mielotoksycznych. Jak już wspomniałem, nie wchodzi z nimi w istotne interakcje, dzięki czemu nie nasila ich działań niepożądanych. W przypadku stosowania łącznie z cyklosporyną, podstawowym lekiem immunosupresyjnym po allo-HSCT, dawkowanie letermowiru odpowiednio się modyfikuje, stosując dawkę 240 mg, w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności przy zachowaniu jego skuteczności. Zgodnie z badaniem rejestracyjnym lek jest zalecany wyłącznie u osob dorosłych. Nie stanowi to przeciwwskazania do stosowania go poza wskazaniami rejestracyjnymi, w tym u dzieci, a jego skuteczność także w tej grupie potwierdzają opublikowane w piśmiennictwie doniesienia kliniczne. W badaniu rejestracyjnym odsetek replikacji u chorych w grupie przyjmującej letermowir był niewielki, natomiast z danych z rzeczywistej praktyki klinicznej wynika, że po zastosowaniu go w profilaktyce zakażenia CMV do replikacji wirusa dochodzi zaledwie u 15–20 proc. pacjentow. Ten nowy lek przeciwwirusowy, przedstawiciel nowej klasy związkow chemicznych – chinazolinow, ma unikatowy mechanizm działania. Jego miejscem docelowym jest kompleks terminazy złożony z białek, produktow genow UL51, UL56 i UL89. Jako inhibitor kompleksu terminazy DNA hamuje replikację CMV na etapie dojrzewania wirusowego DNA i upakowania go do kapsydu. Nie działa na inne wirusy z grupy Herpes, ponieważ nie mają one enzymu terminazy, ktory on posiada. Dzięki temu, że jest specyficzny dla CMV, nie działa toksycznie na ludzkie komorki, ponieważ w żadnych ich szlakach metabolicznych enzym ten nie istnieje. Letermowir wykazuje wysoką efektywność przeciwcytomegalowirusową, jest ok. 1000 razy aktywniejszy niż gancyklowir. W III fazie badań klinicznych prowadzonych metodą podwojnie ślepej proby z udziałem 570 seropozytywnych wobec CMV dorosłych biorcow komorek krwiotworczych, losowo przypisanych do grupy otrzymującej letermowir lub do grupy placebo, stwierdzono, że lek ten skuteczniej niż placebo zapobiegał reaktywacji CMV do 14. tygodnia po przeszczepieniu. Objawy zakażenia wirusem po 24 tygodniach od przeszczepienia wystąpiły u 37,5 proc. pacjentow z grupy letermowiru vs 61 proc. z grupy placebo.
Jak zakażenie CMV wpływa na rokowanie pacjentów poddawanych allo-HSCT?
– Do grupy najpoważniejszych powikłań związanych z tą procedurą należy obarczona bardzo wysoką śmiertelnością (ponad 50 proc.) choroba cytomegalowirusowa, ktora powoduje uszkodzenia wielonarządowe. Najczęściej mamy jednak do czynienia jedynie z laboratoryjnie potwierdzoną replikacją CMV. Nie powoduje ona bezpośredniego uszkodzenia narządow, ale może przynieść istotne odległe skutki, chociażby w postaci większej częstości występowania ciężkiego powikłania – choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft-versus- -host disease – GVHD). W przypadku przeszczepow narządowych zakażenie CMV może doprowadzić do przewlekłego odrzucania narządu, a w przypadku przeszczepienia szpiku do jego niepowodzenia. W leczeniu zakażenia CMV dysponujemy wyłącznie toksycznymi lekami, np. mieloczy nefrotoksycznymi. W przypadku stwierdzenia zakażenia CMV i konieczności jego leczenia skojarzenie np. cyklosporyny i foskarnetu może doprowadzić nawet do trwałego upośledzenia czynności nerek.
Czy u pacjentów po przeszczepieniu szpiku profilaktykę CMV można prowadzić za pomocą innego preparatu zarejestrowanego w tym wskazaniu i bezpiecznego?
– Letermowir to jedyny do tej pory lek zarejestrowany z takim wskazaniem. Gancyklowir, walgancyklowir i foskarnet to trzy leki skuteczne wobec CMV, jakimi praktycznie dysponujemy w Polsce. Co ciekawe, żaden z nich nie ma wskazania rejestracyjnego do leczenia ani profilaktyki zakażenia CMV u chorych po allo-HSCT. Stosujemy je we wskazaniach pozarejestracyjnych, na podstawie zaleceń ekspertow i danych klinicznych dotyczących ich skuteczności.
Czym różni się sytuacja pacjentów po przeszczepie szpiku od sytuacji pacjentów po przeszczepie organów w kontekście stosowania profilaktyki reaktywacji CMV?
– W celu przeprowadzenia procedury transplantacji komorek krwiotworczych szpiku stosujemy u pacjentow bardzo silną chemioterapię, ewentualnie chemioterapię z radioterapią, ktora niszczy ich własny szpik, a w to miejsce podajemy pewną liczbę komorek krwiotworczych pobranych od dawcy. Muszą one znaleźć odpowiednio dobre warunki w szpiku kostnym – w miejscu, gdzie były wcześniej własne komorki krwiotworcze pacjenta, by się tam osiedlić i zacząć namnażać. Jeżeli w leczeniu zakażenia CMV podajemy leki mielotoksyczne, to ten proces silnie zaburzamy i nie uzyskujemy dostatecznie dobrego wszczepienia komorek szpiku przeszczepionych od dawcy. W przeszczepach narządowych jest inaczej. Pacjent ma własny zdrowy szpik, dlatego po zastosowaniu lekow mielotoksycznych o wiele rzadziej obserwujemy działania niepożądane.
Czy ośrodki prowadzące przeszczepienia szpiku oczekują na finansowanie letermowiru?
– Mogę się wypowiedzieć tylko we własnym imieniu: bardzo byśmy tego oczekiwali w naszym ośrodku. Skądinąd wiem jednak, że tak myślą koledzy we wszystkich hematologicznych ośrodkach transplantacyjnych w Polsce. Lek jest bardzo kosztowny i w obecnych warunkach nie mamy możliwości stosowania go u wszystkich potrzebujących pacjentow. Możemy go podawać tylko wybranym chorym, ktorzy dzięki wsparciu rodziny, przyjacioł i wielu nieznajomych są w stanie sfinansować kupno leku – kupując go za pieniądze wpłacane w tym celu na konto szpitala przez fundacje. Procedury transplantacyjne są rozliczane tzw. ryczałtem – na określoną procedurę jest określona pula pieniędzy. Koszty transplantacji oraz letermowiru przekraczałyby możliwości finansowe szpitali. Ponadto wg zaleceń profilaktyka powinna być stosowana przez 100 dni po transplantacji. Obejmuje to w większości czas pozostawania chorego w opiece ambulatoryjnej i w tym okresie także musi być zapewniony dostęp do leku.
Czy finansowanie letermowiru byłoby istotne dla procesu leczenia pacjentów z nowotworami krwi?
– Możliwość stosowania skutecznej profilaktyki jednego z najczęściej występujących zakażeń po allo-HSCT byłoby wielkim krokiem naprzod. Każde postępowanie zmniejszające ryzyko powikłań, szczegolnie potencjalnie śmiertelnych, zwiększa szanse chorych po allo-HSCT na powrot do zdrowia i normalnego życia. Taki jest cel całej procedury. Obecnie niestety niewielu pacjentow może otrzymać w profilaktyce letermowir, o czym przed chwilą mowiłem.
Czy wycena procedury allo-HSCT pozwala na uwzględnienie jej w kosztach profilaktyki za pomocą letermowiru?
– Absolutnie nie pozwala. Ta wycena po dołączeniu do niej ceny letermowiru musiałaby być o wiele wyższa.
Podczas panelu „Wyzwania w przeszczepianiu szpiku. Profilaktyka zakażeń CMV”, który odbył się w trakcie konferencji „Priorytety w Ochronie Zdrowia 2021”, prof. Lidia Gil i prof. Jan Styczyński uznali możliwość profilaktyki zakażeń CMV za pomocą letermowiru od pierwszego dnia po przeszczepieniu szpiku za przełom. Choć lek ten jest klasyfikowany jako wspomagający, to wpływa na poprawę całkowitego przeżycia.
– W badaniu rejestracyjnym rzeczywiście odnotowano dłuższe przeżycie w grupie pacjentow otrzymujących profilaktykę letermowirem w porownaniu z grupą otrzymującą placebo (jak już była mowa: wspołczynniki zgonow w ciągu 24 tygodni po przeszczepieniu wyniosły 10 proc. vs 16 proc.), jednak doniesienia z realnej praktyki (publikacje z 2020 r.) tego jednoznacznie nie potwierdzają. W badaniu rejestracyjnym profilaktyka letermowirem trwała tylko przez pewien czas, być może dłuższa obserwacja pozwoliłaby odnotować poprawę wskaźnika przeżycia całkowitego rownież w real life. A wynika to właśnie z faktu, że reaktywacja zakażenia CMV sprzyja występowaniu innych powikłań, np. zakażeń bakteryjnych czy prawdopodobnie także GVHD. Być może w badaniu klinicznym to działanie letermowiru w profilaktyce odpowiada za poprawę przeżycia. W tym badaniu był to jednak cel drugorzędowy, nie możemy więc powiedzieć z pewnością, że dzięki temu lekowi zyskujemy poprawę przeżycia chorych. Nie zaliczyłbym też letermowiru do lekow wspomagających, w ogole nie jestem zwolennikiem takiej klasyfikacji. W przypadku skuteczności w zapobieganiu reaktywacji CMV dotyczącej 60 proc. pacjentow poddawanych allo-HSCT trudno nazwać go lekiem wspomagającym. Powinien być stosowany standardowo u chorych mających do tego wskazania i być jednym ze stałych składowych procedury allo-HSCT. | Tymczasem dostęp do niego jest tylko ratunkowy. Szpitale najczęściej nie mogą korzystać z ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL) ze względu na wysoki koszt leczenia jednego chorego. Regulacje w kwestii RDTL od listopada 2020 r. się zmieniły – szpitale muszą oceniać w swoim budżecie możliwość zapewnienia pacjentowi danego leku i obecnie mogą wydać prawdopodobnie 3 proc. wartości kontraktu z NFZ na chemioterapię i programy lekowe. Ponadto dotychczas płatnik nie określił ściśle tej drogi finansowania lekow w jednostkach ochrony zdrowia, czyli nadal nie wiadomo, o jakiej kwocie na RDTL w poszczegolnych szpitalach mowimy.
W czasie wspomnianego panelu prof. Jan Styczyński, argumentując potrzebę wprowadzenia letermowiru do standardowej profilaktyki w związku z allo-HSCT i jego refundacji, porównał działanie tego leku do źdźbła zdolnego przeważyć skuteczność całej procedury przeszczepowej na dobrą stronę.
– Absolutnie się z tym zgadzam. To źdźbło przeważa na dobrą stronę szalę zdrowia pacjentow po allo-HSCT w Czechach, na Słowacji, na Węgrzech, nie tylko w „bogatych starych krajach Unii Europejskiej”.
Tekst opublikowano w „Kurierze Medycznym” 1/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
– Statystycznie największą grupą pacjentow wymagających transplantacji komorek krwiotworczych od dawcy (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – allo-HSCT) są chorzy z rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej, drugą chorzy na ostrą białaczkę limfoblastyczną, a kolejną chorzy na inne nowotwory krwi. Według danych z 2019 r. w Polsce tych przeszczepień wykonano ok. 700. Pod względem liczby transplantacji w stosunku do liczebności populacji nie daje nam to wysokiego miejsca w Europie: u nas ok. 180 na 10 mln mieszkańcow, gdy w innych krajach europejskich ponad 300 na 10 mln. Allo-HSCT jest procedurą ratującą życie wykonywaną w określonych wskazaniach, zależnie od rodzaju i etapu choroby. W niektorych typach białaczek wykonuje się ją w pierwszej remisji choroby, w innych tylko gdy dochodzi do nawrotu. W każdym przypadku o jej powodzeniu stanowi opanowanie choroby odpowiednim leczeniem przed transplantacją.
Jak zakażenie CMV wpływa na rokowanie pacjentów poddawanych allotransplantacji?
– Powikłania infekcyjne spowodowane przez rożne patogeny, w tym wirusy, występują u większości chorych poddawanych allo-HSCT. Wśrod zakażeń wirusowych najczęściej rozpoznajemy zakażenie wirusem cytomegalii z rodziny Herpesviridae (CMV). Występuje on częściej w populacji krajow rozwijających się niż wysoko rozwiniętych. Analogicznie do trendu obserwowanego w krajach Europy Zachodniej, w Polsce odsetek osob zakażonych CMV spada. Częstość niedającej objawow obecności DNA wirusa w komorkach gospodarza bez produkcji zakaźnych cząstek wirusowych (latencji) wynosi 60–70 proc. Dla osoby zdrowej, niepoddawanej procedurze allo-HSCT i towarzyszącemu jej leczeniu immunosupresyjnemu, CMV jest nieszkodliwy, a reaktywacja zakażenia albo jest skąpoobjawowa, albo przypomina banalną infekcję wirusową. Dopiero w związku z przeszczepieniem komorek krwiotworczych albo transplantacją narządu CMV staje się czynnikiem ryzyka powikłań okołotransplantacyjnych. Jeśli chory poddawany allo-HSCT jest nosicielem CMV, ryzyko uaktywnienia się wirusa wynosi powyżej 60 proc. Gdy nosicielem jest dawca komorek krwiotworczych, jest niższe – ok. 15–20 proc. Potwierdzenie lub wykluczenie nosicielstwa CMV wymaga oznaczenia przeciwciał w badaniu serologicznym krwi dawcy i biorcy.
Czy dotychczas można było zapewnić pacjentom po allo-HSCT profilaktykę zakażenia CMV, czy też możliwe było tylko leczenie tego powikłania?
– U pacjentow najczęściej nie dochodzi do rozwoju choroby cytomegalowirusowej, ale właśnie do replikacji wirusa, ktora jednak może doprowadzić (nawet bez objawow narządowych – zapalenia płuc czy zapalenia jelita) do gorszego funkcjonowania przeszczepionego szpiku kostnego. Dotychczasowe zalecenia w zakresie profilaktyki (leczenia wyprzedzającego) większości częstych zakażeń w transplantologii, w tym CMV, dopuszczały stosowanie dostępnych lekow. Trudno jednak stosować w profilaktyce leki hamujące wirusową polimerazę DNA ze względu na ich liczne i istotne działania niepożądane. Gancyklowir bądź walgancyklowir cechują się mielotoksycznością, a w konsekwencji opoźnionym wszczepieniem przeszczepionych komorek krwiotworczych albo wręcz brakiem ich wszczepienia [niepowodzeniem przeszczepienia – przyp. red.]. Z kolei foskarnet i cidofowir są nefrotoksyczne. Dotychczas standardowe postępowanie, dostępne niemal bez ograniczeń, polegało wyłącznie na stosowaniu leczenia wyprzedzającego – nie w ramach profilaktyki, tylko w razie reaktywacji wirusa – za pomocą jednego z lekow wymienionych przed chwilą. W związku z tym, że chorzy po allo-HSCT często wymagają podawania rożnych lekow o podobnym profilu toksyczności albo metabolizowanych w ten sam sposob, może to prowadzić do zwiększenia działań niepożądanych.
Co mówią aktualne rekomendacje o profilaktyce zakażeń CMV za pomocą nowej cząsteczki – letermowiru?
– Letermowir jest pierwszym lekiem, ktory można bezpiecznie stosować w profilaktyce zakażeń CMV u nosicieli tego wirusa. Znajduje się w najnowszych zaleceniach europejskich – European Conference on Infections in Leukemia (ECIL 2017) jako lek stosowany w ramach profilaktyki zakażenia CMV u chorych poddawanych allo- -HSCT. Ma najwyższą rekomendację (1A) w klasyfikacji międzynarodowej. Powinien być stosowany w profilaktyce u wszystkich pacjentow poddawanych allo-HSCT, jeśli są nosicielami CMV, ponieważ jest skuteczny i bezpieczny. Można go podawać pacjentom tuż po allo-HSCT, kiedy występuje wiele rożnych powikłań i w związku z tym chory otrzymuje wiele lekow hepatotoksycznych, nefrotoksycznych czy mielotoksycznych. Jak już wspomniałem, nie wchodzi z nimi w istotne interakcje, dzięki czemu nie nasila ich działań niepożądanych. W przypadku stosowania łącznie z cyklosporyną, podstawowym lekiem immunosupresyjnym po allo-HSCT, dawkowanie letermowiru odpowiednio się modyfikuje, stosując dawkę 240 mg, w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności przy zachowaniu jego skuteczności. Zgodnie z badaniem rejestracyjnym lek jest zalecany wyłącznie u osob dorosłych. Nie stanowi to przeciwwskazania do stosowania go poza wskazaniami rejestracyjnymi, w tym u dzieci, a jego skuteczność także w tej grupie potwierdzają opublikowane w piśmiennictwie doniesienia kliniczne. W badaniu rejestracyjnym odsetek replikacji u chorych w grupie przyjmującej letermowir był niewielki, natomiast z danych z rzeczywistej praktyki klinicznej wynika, że po zastosowaniu go w profilaktyce zakażenia CMV do replikacji wirusa dochodzi zaledwie u 15–20 proc. pacjentow. Ten nowy lek przeciwwirusowy, przedstawiciel nowej klasy związkow chemicznych – chinazolinow, ma unikatowy mechanizm działania. Jego miejscem docelowym jest kompleks terminazy złożony z białek, produktow genow UL51, UL56 i UL89. Jako inhibitor kompleksu terminazy DNA hamuje replikację CMV na etapie dojrzewania wirusowego DNA i upakowania go do kapsydu. Nie działa na inne wirusy z grupy Herpes, ponieważ nie mają one enzymu terminazy, ktory on posiada. Dzięki temu, że jest specyficzny dla CMV, nie działa toksycznie na ludzkie komorki, ponieważ w żadnych ich szlakach metabolicznych enzym ten nie istnieje. Letermowir wykazuje wysoką efektywność przeciwcytomegalowirusową, jest ok. 1000 razy aktywniejszy niż gancyklowir. W III fazie badań klinicznych prowadzonych metodą podwojnie ślepej proby z udziałem 570 seropozytywnych wobec CMV dorosłych biorcow komorek krwiotworczych, losowo przypisanych do grupy otrzymującej letermowir lub do grupy placebo, stwierdzono, że lek ten skuteczniej niż placebo zapobiegał reaktywacji CMV do 14. tygodnia po przeszczepieniu. Objawy zakażenia wirusem po 24 tygodniach od przeszczepienia wystąpiły u 37,5 proc. pacjentow z grupy letermowiru vs 61 proc. z grupy placebo.
Jak zakażenie CMV wpływa na rokowanie pacjentów poddawanych allo-HSCT?
– Do grupy najpoważniejszych powikłań związanych z tą procedurą należy obarczona bardzo wysoką śmiertelnością (ponad 50 proc.) choroba cytomegalowirusowa, ktora powoduje uszkodzenia wielonarządowe. Najczęściej mamy jednak do czynienia jedynie z laboratoryjnie potwierdzoną replikacją CMV. Nie powoduje ona bezpośredniego uszkodzenia narządow, ale może przynieść istotne odległe skutki, chociażby w postaci większej częstości występowania ciężkiego powikłania – choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft-versus- -host disease – GVHD). W przypadku przeszczepow narządowych zakażenie CMV może doprowadzić do przewlekłego odrzucania narządu, a w przypadku przeszczepienia szpiku do jego niepowodzenia. W leczeniu zakażenia CMV dysponujemy wyłącznie toksycznymi lekami, np. mieloczy nefrotoksycznymi. W przypadku stwierdzenia zakażenia CMV i konieczności jego leczenia skojarzenie np. cyklosporyny i foskarnetu może doprowadzić nawet do trwałego upośledzenia czynności nerek.
Czy u pacjentów po przeszczepieniu szpiku profilaktykę CMV można prowadzić za pomocą innego preparatu zarejestrowanego w tym wskazaniu i bezpiecznego?
– Letermowir to jedyny do tej pory lek zarejestrowany z takim wskazaniem. Gancyklowir, walgancyklowir i foskarnet to trzy leki skuteczne wobec CMV, jakimi praktycznie dysponujemy w Polsce. Co ciekawe, żaden z nich nie ma wskazania rejestracyjnego do leczenia ani profilaktyki zakażenia CMV u chorych po allo-HSCT. Stosujemy je we wskazaniach pozarejestracyjnych, na podstawie zaleceń ekspertow i danych klinicznych dotyczących ich skuteczności.
Czym różni się sytuacja pacjentów po przeszczepie szpiku od sytuacji pacjentów po przeszczepie organów w kontekście stosowania profilaktyki reaktywacji CMV?
– W celu przeprowadzenia procedury transplantacji komorek krwiotworczych szpiku stosujemy u pacjentow bardzo silną chemioterapię, ewentualnie chemioterapię z radioterapią, ktora niszczy ich własny szpik, a w to miejsce podajemy pewną liczbę komorek krwiotworczych pobranych od dawcy. Muszą one znaleźć odpowiednio dobre warunki w szpiku kostnym – w miejscu, gdzie były wcześniej własne komorki krwiotworcze pacjenta, by się tam osiedlić i zacząć namnażać. Jeżeli w leczeniu zakażenia CMV podajemy leki mielotoksyczne, to ten proces silnie zaburzamy i nie uzyskujemy dostatecznie dobrego wszczepienia komorek szpiku przeszczepionych od dawcy. W przeszczepach narządowych jest inaczej. Pacjent ma własny zdrowy szpik, dlatego po zastosowaniu lekow mielotoksycznych o wiele rzadziej obserwujemy działania niepożądane.
Czy ośrodki prowadzące przeszczepienia szpiku oczekują na finansowanie letermowiru?
– Mogę się wypowiedzieć tylko we własnym imieniu: bardzo byśmy tego oczekiwali w naszym ośrodku. Skądinąd wiem jednak, że tak myślą koledzy we wszystkich hematologicznych ośrodkach transplantacyjnych w Polsce. Lek jest bardzo kosztowny i w obecnych warunkach nie mamy możliwości stosowania go u wszystkich potrzebujących pacjentow. Możemy go podawać tylko wybranym chorym, ktorzy dzięki wsparciu rodziny, przyjacioł i wielu nieznajomych są w stanie sfinansować kupno leku – kupując go za pieniądze wpłacane w tym celu na konto szpitala przez fundacje. Procedury transplantacyjne są rozliczane tzw. ryczałtem – na określoną procedurę jest określona pula pieniędzy. Koszty transplantacji oraz letermowiru przekraczałyby możliwości finansowe szpitali. Ponadto wg zaleceń profilaktyka powinna być stosowana przez 100 dni po transplantacji. Obejmuje to w większości czas pozostawania chorego w opiece ambulatoryjnej i w tym okresie także musi być zapewniony dostęp do leku.
Czy finansowanie letermowiru byłoby istotne dla procesu leczenia pacjentów z nowotworami krwi?
– Możliwość stosowania skutecznej profilaktyki jednego z najczęściej występujących zakażeń po allo-HSCT byłoby wielkim krokiem naprzod. Każde postępowanie zmniejszające ryzyko powikłań, szczegolnie potencjalnie śmiertelnych, zwiększa szanse chorych po allo-HSCT na powrot do zdrowia i normalnego życia. Taki jest cel całej procedury. Obecnie niestety niewielu pacjentow może otrzymać w profilaktyce letermowir, o czym przed chwilą mowiłem.
Czy wycena procedury allo-HSCT pozwala na uwzględnienie jej w kosztach profilaktyki za pomocą letermowiru?
– Absolutnie nie pozwala. Ta wycena po dołączeniu do niej ceny letermowiru musiałaby być o wiele wyższa.
Podczas panelu „Wyzwania w przeszczepianiu szpiku. Profilaktyka zakażeń CMV”, który odbył się w trakcie konferencji „Priorytety w Ochronie Zdrowia 2021”, prof. Lidia Gil i prof. Jan Styczyński uznali możliwość profilaktyki zakażeń CMV za pomocą letermowiru od pierwszego dnia po przeszczepieniu szpiku za przełom. Choć lek ten jest klasyfikowany jako wspomagający, to wpływa na poprawę całkowitego przeżycia.
– W badaniu rejestracyjnym rzeczywiście odnotowano dłuższe przeżycie w grupie pacjentow otrzymujących profilaktykę letermowirem w porownaniu z grupą otrzymującą placebo (jak już była mowa: wspołczynniki zgonow w ciągu 24 tygodni po przeszczepieniu wyniosły 10 proc. vs 16 proc.), jednak doniesienia z realnej praktyki (publikacje z 2020 r.) tego jednoznacznie nie potwierdzają. W badaniu rejestracyjnym profilaktyka letermowirem trwała tylko przez pewien czas, być może dłuższa obserwacja pozwoliłaby odnotować poprawę wskaźnika przeżycia całkowitego rownież w real life. A wynika to właśnie z faktu, że reaktywacja zakażenia CMV sprzyja występowaniu innych powikłań, np. zakażeń bakteryjnych czy prawdopodobnie także GVHD. Być może w badaniu klinicznym to działanie letermowiru w profilaktyce odpowiada za poprawę przeżycia. W tym badaniu był to jednak cel drugorzędowy, nie możemy więc powiedzieć z pewnością, że dzięki temu lekowi zyskujemy poprawę przeżycia chorych. Nie zaliczyłbym też letermowiru do lekow wspomagających, w ogole nie jestem zwolennikiem takiej klasyfikacji. W przypadku skuteczności w zapobieganiu reaktywacji CMV dotyczącej 60 proc. pacjentow poddawanych allo-HSCT trudno nazwać go lekiem wspomagającym. Powinien być stosowany standardowo u chorych mających do tego wskazania i być jednym ze stałych składowych procedury allo-HSCT. | Tymczasem dostęp do niego jest tylko ratunkowy. Szpitale najczęściej nie mogą korzystać z ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL) ze względu na wysoki koszt leczenia jednego chorego. Regulacje w kwestii RDTL od listopada 2020 r. się zmieniły – szpitale muszą oceniać w swoim budżecie możliwość zapewnienia pacjentowi danego leku i obecnie mogą wydać prawdopodobnie 3 proc. wartości kontraktu z NFZ na chemioterapię i programy lekowe. Ponadto dotychczas płatnik nie określił ściśle tej drogi finansowania lekow w jednostkach ochrony zdrowia, czyli nadal nie wiadomo, o jakiej kwocie na RDTL w poszczegolnych szpitalach mowimy.
W czasie wspomnianego panelu prof. Jan Styczyński, argumentując potrzebę wprowadzenia letermowiru do standardowej profilaktyki w związku z allo-HSCT i jego refundacji, porównał działanie tego leku do źdźbła zdolnego przeważyć skuteczność całej procedury przeszczepowej na dobrą stronę.
– Absolutnie się z tym zgadzam. To źdźbło przeważa na dobrą stronę szalę zdrowia pacjentow po allo-HSCT w Czechach, na Słowacji, na Węgrzech, nie tylko w „bogatych starych krajach Unii Europejskiej”.
Tekst opublikowano w „Kurierze Medycznym” 1/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
