Nowoczesna profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A

Emicizumab jest dobrze tolerowanym i skutecznym lekiem dla osób z wrodzoną hemofilią A, niezależnie od wieku, nasilenia choroby czy statusu inhibitorów czynnika krzepnięcia VIII – dowodzą najnowsze wyniki szerokiego przeglądu dotychczasowych publikacji na temat tego preparatu. Przegląd ten uwzględniał zarówno dane z badań klinicznych, jak i z rzeczywistej praktyki klinicznej i potwierdził, że emicizumab efektywnie zapobiega krwawieniom w przebiegu hemofilii i znamiennie wpływa na poprawę jakości życia osób chorych.

Hemofilia typu A jest najczęściej występującym rodzajem hemofilii. To skaza krwotoczna spowodowana mutacją w genie odpowiedzialnym za produkcję czynnika krzepnięcia VIII. W ciężkiej postaci hemofilii występują spontaniczne (tzn. bez konkretnego powodu) częste krwawienia do stawów i mięśni. Prowadzą one do artropatii – postępujących zmian degeneracyjnych w stawach, których następstwem są ograniczenia ruchomości i niepełnosprawność. Chorzy mają trudności z poruszaniem się i wykonywaniem codziennych czynności życiowych. W postaci umiarkowanej lub łagodnej krwawienia są zazwyczaj lub zawsze spowodowane urazami, zranieniami lub zabiegami chirurgicznymi bądź stomatologicznymi.

Hemofilia jest jedną z nielicznych chorób rzadkich, które dobrze poddają się leczeniu substytucyjnemu, a rozwój medycyny sprawia, że pacjenci mają coraz lepszy dostęp do leczenia, które zapobiega krwawieniom i ich powikłaniom. Standardowym postępowaniem, które przynosi najlepsze efekty, jest leczenie profilaktyczne, którego celem jest utrzymywanie we krwi takiego poziomu czynnika krzepnięcia, aby chronił przed krwawieniami. Nowoczesne leki opierają się na czynnikach rekombinowanych, produkowanych bez kontaktu ze składnikami ludzkiej krwi, co zapewnia pełne bezpieczeństwo wirusologiczne.

U części pacjentów z hemofilią, leczonych profilaktycznie, dochodzi jednak do sytuacji, w której organizm zaczyna wytwarzać przeciwciała zwalczające obcy dla nich czynnik krzepnięcia (tzw. inhibitory czynnika krzepnięcia). Szacuje się, że tacy pacjenci stanowią do 30 proc. chorych na hemofilię. Podawanie brakującego czynnika krzepnięcia nie przynosi u nich oczekiwanego efektu terapeutycznego: krwawienia nie ustępują. Taka sytuacja stanowi spore wyzwanie, istnieją już jednak leki omijające inhibicję. Takim innowacyjnym, podawanym podskórnie preparatem jest emicizumab.

Naśladowca czynnika VIII niezależny od inhibitorów

Emicizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne o podwójnej swoistości, skierowane przeciwko czynnikowi IXa i czynnikowi X, a zatem działające w taki sposób jak czynnik VIII. Mechanizm działania emicizumabu polega na łączeniu aktywnego czynnika IX z czynnikiem X, co prowadzi do aktywacji naturalnej kaskady krzepnięcia i przywraca prawidłowy proces krzepnięcia krwi u osób chorych na hemofilię typu A. Ze względu na to, że emicizumab ma inną budowę niż czynnik VIII, inhibitory czynnika VIII nie mają na niego wpływu. Wskazaniem do stosowania emicizumabu jest rutynowa profilaktyka epizodów krwawienia u dzieci i dorosłych pacjentów z ciężką lub umiarkowaną hemofilią A, z inhibitorami czynnika VIII lub bez inhibitorów czynnika VIII. Co ważne, okres półtrwania emicizumabu wynosi 26,8 dnia, co pozwala na utrzymanie stałego poziomu aktywności przy rzadszym i bardziej elastycznym dawkowaniu: lek w postaci gotowego roztworu podawany jest we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień, co dwa tygodnie lub co cztery tygodnie. Taki schemat leczenia jest wygodny dla pacjenta, co skutkuje lepszym przestrzeganiem zaleceń terapeutycznych w porównaniu z terapiami klasycznymi z zastosowaniem zastępczych czynników krzepnięcia.

Emicizumab został zatwierdzony do stosowania u pacjentów z hemofilią w Stanach Zjednoczonych w 2017 roku, a w Unii Europejskiej i Japonii w 2018 roku. Podstawą rejestracji były pozytywne wyniki dwóch badań fazy III – HAVEN 3 i HAVEN 4. Badania te były prowadzone w szerokiej populacji pacjentów – od wieku niemowlęcego do dorosłego, z inhibitorami czynnika VIII i bez inhibitorów. Stwierdzono w nich, że profilaktyka z zastosowaniem emicizumabu prowadziła do statystycznie i klinicznie istotnej redukcji liczby epizodów krwawienia wymagających leczenia w porównaniu z niestosowaniem profilaktyki. Obecnie leczeniem emicizumabem objętych jest już ponad 20 000 osób na świecie.

Świadoma decyzja terapeutyczna

W maju tego roku na łamach czasopisma „Research and Practise Thrombosis and  Haemostasis” (2024;8:e102415) ukazało się szerokie podsumowanie dotychczasowych publikacji na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania emicizimabu u osób z wrodzoną hemofilią A w każdym wieku i o różnym stopniu nasilenia choroby, z inhibitorami lub bez inhibitorów czynnika VIII. Celem przeglądu doświadczeń związanych ze stosowaniem emicizumabu jest wsparcie lekarzy i pacjentów w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących wyboru leczenia.

Dane włączone do analizy obejmowały zarówno wyniki badań klinicznych, jak i dane z rzeczywistej praktyki klinicznej. W przeglądzie tym uwzględniono 136 publikacji w języku angielskim (po grudniu 2014 roku do sierpnia 2022 roku), ocenionych zgodnie ze standardami HTA. Analizowanymi punktami końcowymi były m.in: zerowa liczba krwawień, roczny wskaźnik krwawień (annual bleed rate – ABR), zdarzenia niepożądane i pomiary jakości życia.

Przegląd pokazuje, że roczne wskaźniki krwawień u pacjentów stosujących emicizumab utrzymywały się na niskim poziomie (obliczone średnie i mediany ABR wynosiły odpowiednio 0,7–1,3 i 0,0–1,4), a mediana odsetka osób z zerową liczbą krwawień wynosiła 66,7 proc. Znikomy odsetek pacjentów (0,14 proc.) zaprzestał leczenia emicuzumabem ze względu na brak skuteczności. Odsetek osób doświadczających zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem wahał się od 0,0 proc. do 60,0 proc.: większość z nich stanowiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia. W 37 publikacjach dotyczących bezpieczeństwa i obejmujących ponad 2300 osób zgłoszono 11 zdarzeń zakrzepowych i 4 mikroangiopatie zakrzepowe. Dane z dobrze ugruntowanych narzędzi oceniających jakość życia wskazują natomiast na korzyści w tym zakresie związane ze stosowaniem emicizumabu.

Według autorów najnowszej publikacji otrzymane przez nich wyniki potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa emicizumabu, zapobieganie krwawieniom i poprawę jakości życia, dzięki stosowaniu tego leczenia, w szerokiej populacji pacjentów z hemofilią A, niezależnie od wieku, ciężkości choroby czy statusu inhibitora czynnika VIII.

KOMENTARZ

dr n. med. Joanny Zdziarskiej z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, członka Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów

Emicizumab jest zwiastunem nowej ery leczenia hemofilii: ery terapii podskórnych, naśladujących działanie czynnika VIII lub omijających jego niedobór na drodze modyfikacji innych szlaków układu hemostazy. Jesteśmy świadkami przełomu zarówno w zakresie rozumienia profilaktyki krwawień w hemofilii, jak i samej skuteczności leczenia oraz jakości życia pacjentów.

Dostęp do nowoczesnego leczenia hemofilii jest w Polsce jednak niewystarczający. Terapia emicizumabem jest dostępna tylko dla pacjentów z hemofilią A powikłaną inhibitorem, podczas gdy lek jest zarejestrowany również do leczenia pacjentów bez inhibitora. Korzyści ze zmiany leczenia są w tej drugiej grupie chorych równie spektakularne, zwłaszcza u tych pacjentów, którzy doświadczają szczególnych trudności z uzyskaniem dostępu dożylnego.

Od lipca bieżącego roku stało się w Polsce możliwe kwalifikowanie do terapii emicizumabem najmłodszych dzieci (tylko do ukończenia drugiego roku życia) oraz dzieci, które wymagały dwukrotnego zabiegu chirurgicznego usunięcia niesprawnego lub zakażonego portu naczyniowego lub nie mogą być poddane zabiegowi założenia portu. Jest to istotny krok w kierunku optymalizacji leczenia rzadkiej choroby, jaką jest ciężka postać hemofilii A. Nadal oczekujemy na poszerzenie dostępności emicizumabu dla wszystkich dzieci oraz przynajmniej tych dorosłych, u których standardowe leczenie profilaktyczne jest nieskuteczne lub bardzo obciążające.