Archiwum autora
Szczepionki przeciw grypie – kolejne wejście mRNA
Redaktor: Krystian Lurka
Data: 15.04.2022
Źródło: Biuletyn Wielkopolskiej Izby Lekarskiej/Piotr Rzymski
| Tagi: | Piotr Rzymski |
– Szczepionki mRNA przeciw COVID-19 okazały się pod wieloma względami sukcesem. Wytrzymały napór kolejnych, bardziej transmisyjnych wariantów SARS-CoV-2, zachowując wysoką skuteczność ochrony przed hospitalizacją i zgonem. Kolejnym dużym krokiem ekspansji platformy mRNA będzie najprawdopodobniej rynek szczepionek przeciw grypie – podkreśla dr hab. Piotr Rzymski.
Artykuł dr. hab. Piotra Rzymskiego z Zakładu Medycyny Środowiskowej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu:
Szczepionki mRNA przeciw COVID-19 okazały się pod wieloma względami sukcesem. Opracowane w ekspresowym tempie, jak burza przeszły przez kolejne etapy badań i na przełomie 2020 i 2021 r. doczekały się autoryzacji w wielu miejscach na świecie. Wytrzymały napór kolejnych, bardziej transmisyjnych wariantów SARS-CoV-2, zachowując wysoką skuteczność ochrony przed hospitalizacją, stanem krytycznym i zgonem. Kolejnym dużym krokiem ekspansji platformy mRNA będzie najprawdopodobniej rynek szczepionek przeciw grypie. Jednak czy jest ona wystarczająco konkurencyjna wobec stosowanych obecnie preparatów?
Pomysł wykorzystania mRNA w celach profilaktycznych lub terapeutycznych wcale nie jest nowy. Już w połowie lat 70. ubiegłego wieku przeprowadzano pierwsze udokumentowane próby podawania mRNA do komórek w warunkach in vitro, by wymusić w nich produkcję określonego białka. Na przykład do mysich limfocytów wprowadzano mRNA kodujące króliczą wersję globiny. Z początkiem lat 90. pojawiły się już pierwsze eksperymentalne szczepionki mRNA, m.in. przeciw grypie. Podawane zwierzętom, prowadziły do wytworzenia swoistej odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Największy problem polegał na tym, że nośnik, w którym umieszczano cząsteczki mRNA, był zbyt toksyczny. Z kolei mRNA podawane bez niego, w „nagiej” formie, w ograniczony sposób docierało do docelowych komórek, było wysoce podatne na rozpad, szybko rozpoznawane przez układ immunologiczny i niszczone. W XXI w. udało się krok po kroku pokonać te wyzwania, modyfikując różne elementy cząsteczek mRNA oraz opracowując dla nich bezpieczniejsze nośniki lipidowe. Szczepionki mRNA przeciw COVID-19 to rezultat ponad 40-letniego wysiłku naukowego.
Szczepionki mRNA to garść zalet
Jakie są zalety technologii mRNA? Po pierwsze, dysponując sprawną linią produkcyjną i wiedzą o biologii patogenu, zaprojektowanie kandydatki odbywa się w zasadzie „od ręki”. Po drugie, w przeciwieństwie do klasycznych rozwiązań nie ma potrzeby stałej pracy z patogenem i utrzymywania go w hodowli. Po trzecie, szczepionki mRNA nie wymagają stosowania adiuwantów. Po czwarte, cząsteczki kwasu rybonukleinowego umieszcza się w nanolipidowych cząstkach, które – w przeciwieństwie do wektorów adenowirusowych – są obojętne dla układu odporności, nie powodują reakcji ze strony nieswoistej odpowiedzi ani wytworzenia przeciwciał przeciwko sobie. Wreszcie – cząsteczkę mRNA można zaprojektować tak, by kodowała najbardziej immunogenną wersję antygenu. To właśnie dzięki temu szczepionki mRNA przeciw COVID-19 zachowywały skuteczność pomimo ewolucji SARS-CoV-2, czego nie można powiedzieć o preparatach inaktywowanych opracowanych przez chińskie firmy farmaceutyczne. Możliwe jest również takie projektowanie sekwencji, by prezentowany antygen nie prowadził do powstania niekorzystnego zjawiska wzmocnienia zależnego od przeciwciał (antibody-dependent enhancement – ADE).
Pierwsze wyniki badań klinicznych szczepionki mRNA przeciw grypie
Nie ulega więc wątpliwości, że w najbliższych latach możemy się spodziewać szczepionek mRNA przeciw kolejnym chorobom zakaźnym. Nie dość, że sukces szczepionek przeciw COVID-19 spowodował zwiększone zainteresowanie tą technologią i rozwój nowych propozycji, to jednocześnie kontynuowane są badania kandydatek na szczepionki mRNA przeciw różnym chorobom, rozpoczęte na długo przed pandemią. Wydaje się, że kolejnym naturalnym krokiem ekspansji platformy mRNA będzie intratny rynek szczepionek przeciw grypie, który według prognoz do końca dekady ma być wart – bagatela – ok. 10 mld dolarów. Do badań klinicznych weszły już cztery kandydatki mRNA. Wstępne wyniki wskazują, że dla osób dorosłych w różnym wieku są immunogenne i bezpieczne.
Jednym z najbardziej zaawansowanych projektów jest mRNA-1010, czterowalentna kandydatka opracowana przez amerykańską Modernę. Podana jednorazowo, w najniższej z badanych dotychczas dawek, 50 mikrogramów, prowadziła do produkcji wysokiego miana przeciwciał przeciwko wszystkim czterem wersjom hemaglutyniny. Zastosowanie wyższych dawek mRNA-1010, rzędu 200 mikrogramów, nie przekładało się już w bardzo istotny sposób na dalsze pobudzenie odpowiedzi humoralnej. To dobra informacja – im mniej mRNA znajdzie się w szczepionce, tym niższa cena jej wyprodukowania, podobnie jak ryzyko skutków ubocznych. Z przeprowadzonego badania wynika natomiast, że mRNA-1010 jest dobrze tolerowana. Do najczęściej obserwowanych uogólnionych działań niepożądanych należało zmęczenie oraz bóle stawów, mięśni i głowy. Częściej stwierdzano je, podobnie jak w przypadku szczepionek mRNA przeciw COVID-19, u osób młodszych. W tym roku przeprowadzona zostanie faza druga badań klinicznych, jednocześnie trwają również przygotowania do fazy trzeciej. W przypadku pozytywnych rezultatów Moderna przewiduje, że łączona szczepionka mRNA przeciw COVID-19 i grypie mogłaby stać się dostępna już w 2023 r. Obecnie największą konkurencję stanowią dla niej propozycje opracowane przez Translate Bio/Sanofi, BioNTech/Pfizer oraz CureVac/GSK. Pierwsze badanie kliniczne tej ostatniej, o kodowej nazwie CVSQIV, rozpoczęło się w lutym br. w Panamie – uczestnicy otrzymują dawki w zakresie od 3 do 28 mikrogramów mRNA.
Rynek szczepionek przeciw grypie: mRNA versus konkurencja
Warto jednak zauważyć, że o ile w przypadku COVID-19 technologia mRNA wchodziła na zupełnie dziewiczy teren, o tyle w kontekście grypy jest on już dosyć dobrze rozpoznany i od lat zajęty. Pierwszą szczepionkę przeciw grypie dopuszczono do użytku w 1945 r. Obecnie w samych tylko Stanach Zjednoczonych dostępnych jest dziewięć szczepionek produkowanych przez cztery firmy. Wykorzystują one różne rozwiązania technologiczne: są to zarówno szczepionki atenuowane, jak i inaktywowane oraz oparte o rekombinowane białka. Konkurencja jest zatem spora. Co nowego mogłaby zaproponować platforma mRNA, by odnaleźć się na tak dobrze funkcjonującym rynku?
Do uzyskania szczepionki mRNA przeciw grypie możliwe jest zaprojektowanie sekwencji kwasu rybonukleinowego w taki sposób, by komórki ludzkie produkowały i prezentowały hemaglutyninę w wierny sposób odpowiadającą poszczególnym typom i podtypom wirusów grypy. W przypadku rozwiązań klasycznych, które wymagają hodowli i pasażowania wirusów grypy w liniach komórkowych bądź na zarodkach kurzych zagnieżdżonych w jajach, dochodzi do systematycznego kumulowania mutacji modyfikujących hemaglutyninę względem naturalnego pierwowzoru. To oczywiście ma negatywny wpływ na skuteczność szczepień. Zastosowanie mRNA pozwala ominąć ten problem.
Oczywiście wierną wersję antygenu uzyskać można, produkując rekombinowane szczepionki białkowe. Jednak również względem nich technologia mRNA jest konkurencyjna. Produkcja szczepionki rekombinowanej jest bardziej pracochłonna, stąd wyboru odpowiedniego antygenu trzeba dokonać w lutym, czyli na długo przed kolejnym sezonem grypowym. Dysponując sprawną linią produkcyjną do szczepionek mRNA, będzie można poczekać jeszcze trzy miesiące i selekcji dokonać dopiero w maju, na podstawie bardziej aktualnych danych epidemiologicznych dotyczących dominujących szczepów wirusów. To oczywiście zwiększy prawdopodobieństwo lepszego dopasowania preparatu do potrzeb zbliżającego się sezonu grypowego. To również powinno przełożyć się na wyższą skuteczność szczepionek mRNA względem rozwiązań obecnie stosowanych. A warto nadmienić, że pod tym względem jest sporo do poprawy – obecnie stosowanie szczepionki przeciw grypie cechują się w najlepszym wypadku 40–60-procentową skutecznością.
Ponadto szczepionki mRNA przeciw grypie mogą, a wręcz powinny być multiwalentne. W ich przypadku oznacza to wykorzystywanie cząsteczek kodujących różne wersje hemaglutyniny, ale też i inne białka wirusa, np. neuraminidazę, nukleoproteinę czy białko M2 macierzy. Niektóre z kandydatek, znajdujące się na etapie prac rozwojowych, zawierają kilkanaście mRNA kodujących całą gamę antygenów różnych szczepów wirusów grypy. Takie rozwiązanie powinno potencjalnie zapewniać szerszy zakres ochronny, zwiększać skuteczność szczepionek i być może przekładać się na rzadsze ich podawanie.
Szczepionki RNA kolejnej generacji – saRNA
Co więcej immunogenność, a co za tym idzie, skuteczność szczepionek mRNA przeciw grypie można potencjalnie poprawić, wprowadzając rozwiązania, które nie znalazły zastosowania w preparatach przeciw COVID-19. Czerpią one z obserwacji poczynionych w trakcie badań alfawirusów i polegają na wykorzystaniu tzw. samoamplifikującego RNA (saRNA). W tym celu cząsteczki kwasu rybonukleinowego projektuje się tak, by zawierały sekwencje kodujące wybrane białka alfawirusowe, a także sekwencje kodujące wybrany antygen. W rezultacie translacji saRNA w komórce powstają najpierw alfawirusowe białka nSP1-4, które tworzą kompleks replikacyjny. Rozpoznaje on sekwencje flankujące transkrypt RNA antygenu i zaczyna go namnażać. W rezultacie wewnątrz komórki powstają kolejne kopie mRNA kodujące antygen, które ulegają translacji. To ostatecznie przekłada się natomiast na większą jego ilość prezentowaną na jej powierzchni i powinno sprzyjać wytworzeniu silniejszej odpowiedzi swoistej. Obecnie w fazie badań przedklinicznych znajdują się już pierwsze propozycje szczepionek saRNA przeciw grypie.
Uniwersalna szczepionka mRNA przeciw grypie?
Jednocześnie trwają, rozpoczęte jeszcze przed pandemią COVID-19, badania nad uniwersalną szczepionką mRNA, czyli taką, której zastosowanie zabezpieczałoby przed infekcją różnymi szczepami patogenu. Nie jest to proste, gdyż tempo mutowania wirusów grypy jest bardzo wysokie. W przeciwieństwie do koronawirusów ich polimerazy, które odpowiadają za namnażanie materiały genetycznego, nie mają systemu korekty błędów (tzw. proofreading). Ponadto ich materiał genetyczny jest segmentowany, co sprzyja zjawisku reasortacji. Polega ono na wymianie jednego bądź kilku fragmentów RNA wirusa w sytuacji, gdy jedną komórkę zainfekuje więcej niż jeden szczep. Doskonałym środowiskiem do takiego „miksowania” jest organizm świni, gdyż komórki wyścielające ich drogi oddechowe charakteryzują się wersjami kwasu sialowego rozpoznawanego dobrze zarówno przez ptasie (H5), jak i ludzkie (H1) wirusy grypy. Przykładem takiego „miksu” jest szczep G4 EA H1N1, wykryty podczas monitoringu trzody chlewnej w Chinach i opisany w 2020 r. na łamach „Proceedings of the National Academy of Sciences”. Opiera się on na wirusie ptasiej grypy, ale zawiera też m.in. fragmenty pochodzące z linii wirusa H1N1 odpowiedzialnego za pandemię w 2009 r.
Najważniejszym antygenem wirusów grypy jest oczywiście hemaglutynina, która znajduje się na ich powierzchni. Dla układu immunologicznego najbardziej dostępny jest element głowowy tego białka. Jest to zarazem najbardziej zmienny jego region. Zdecydowanie lepiej zakonserwowanym elementem hemaglutyniny jest jej część łodygowa. Koncepcja uniwersalnej szczepionki skupia się m.in. na wytworzeniu swoistej odpowiedzi właśnie wobec tego regionu. Niektóre z kandydatek tego typu znajdują się już na etapie wczesnych badań klinicznych. Pojawiają się również pierwsze propozycje uniwersalnej szczepionki mRNA – najważniejsza została otrzymana w ramach prac rozwojowych amerykańskiego Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych i obecnie znajduje się w przedklinicznej fazie badań. Pojawienie się kolejnych kandydatek na uniwersalną szczepionkę mRNA jest zapewne tylko kwestią czasu. Zwłaszcza że niedawno opisano na łamach „Nature” przeciwciała zdolne do wiązania fragmentu części łodygowej hemaglutyniny, który kotwiczy ją w błonie wirionu. Przeciwciała te miały zdolność rozpoznawania różnych wariantów H1 wirusa grypy, jak również pandemicznych szczepów H2 i H5. Opracowanie szczepionki, która pobudzałaby układ odporności do produkcji wysokiego miana tych przeciwciał, mogłoby faktycznie prowadzić do uzyskania uniwersalnej ochrony. Platforma mRNA ma natomiast atuty pozwalające na szybkie otrzymanie odpowiedniej kandydatki tego typu.
Szczepionki przeciw grypie to niejedyny obszar zainteresowania firm rozwijających platformę mRNA. W opracowaniu i na różnych etapach badań przedklinicznych i klinicznych są kandydatki na szczepionkę, m.in. przeciw malarii, gruźlicy, CMV, Eboli EBV, HCV, HIV, HPV, Nipah i Zika. To pokazuje, jaki potencjał drzemie w tej technologii. Być może w przyszłości za jej rozwój przyznana zostanie Nagroda Nobla z dziedziny medycyny. Najpierw jednak trzeba cierpliwie poczekać, by przekonać się, czy mRNA dokona prawdziwej rewolucji we współczesnej wakcynologii.
Artykuł opublikowano w Biuletynie Wielkopolskiej Izby Lekarskiej 4/2022.
Przeczytaj także: „Dr Piotr Rzymski: Wojna i pandemia napędzają się wzajemnie”.
Szczepionki mRNA przeciw COVID-19 okazały się pod wieloma względami sukcesem. Opracowane w ekspresowym tempie, jak burza przeszły przez kolejne etapy badań i na przełomie 2020 i 2021 r. doczekały się autoryzacji w wielu miejscach na świecie. Wytrzymały napór kolejnych, bardziej transmisyjnych wariantów SARS-CoV-2, zachowując wysoką skuteczność ochrony przed hospitalizacją, stanem krytycznym i zgonem. Kolejnym dużym krokiem ekspansji platformy mRNA będzie najprawdopodobniej rynek szczepionek przeciw grypie. Jednak czy jest ona wystarczająco konkurencyjna wobec stosowanych obecnie preparatów?
Pomysł wykorzystania mRNA w celach profilaktycznych lub terapeutycznych wcale nie jest nowy. Już w połowie lat 70. ubiegłego wieku przeprowadzano pierwsze udokumentowane próby podawania mRNA do komórek w warunkach in vitro, by wymusić w nich produkcję określonego białka. Na przykład do mysich limfocytów wprowadzano mRNA kodujące króliczą wersję globiny. Z początkiem lat 90. pojawiły się już pierwsze eksperymentalne szczepionki mRNA, m.in. przeciw grypie. Podawane zwierzętom, prowadziły do wytworzenia swoistej odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Największy problem polegał na tym, że nośnik, w którym umieszczano cząsteczki mRNA, był zbyt toksyczny. Z kolei mRNA podawane bez niego, w „nagiej” formie, w ograniczony sposób docierało do docelowych komórek, było wysoce podatne na rozpad, szybko rozpoznawane przez układ immunologiczny i niszczone. W XXI w. udało się krok po kroku pokonać te wyzwania, modyfikując różne elementy cząsteczek mRNA oraz opracowując dla nich bezpieczniejsze nośniki lipidowe. Szczepionki mRNA przeciw COVID-19 to rezultat ponad 40-letniego wysiłku naukowego.
Szczepionki mRNA to garść zalet
Jakie są zalety technologii mRNA? Po pierwsze, dysponując sprawną linią produkcyjną i wiedzą o biologii patogenu, zaprojektowanie kandydatki odbywa się w zasadzie „od ręki”. Po drugie, w przeciwieństwie do klasycznych rozwiązań nie ma potrzeby stałej pracy z patogenem i utrzymywania go w hodowli. Po trzecie, szczepionki mRNA nie wymagają stosowania adiuwantów. Po czwarte, cząsteczki kwasu rybonukleinowego umieszcza się w nanolipidowych cząstkach, które – w przeciwieństwie do wektorów adenowirusowych – są obojętne dla układu odporności, nie powodują reakcji ze strony nieswoistej odpowiedzi ani wytworzenia przeciwciał przeciwko sobie. Wreszcie – cząsteczkę mRNA można zaprojektować tak, by kodowała najbardziej immunogenną wersję antygenu. To właśnie dzięki temu szczepionki mRNA przeciw COVID-19 zachowywały skuteczność pomimo ewolucji SARS-CoV-2, czego nie można powiedzieć o preparatach inaktywowanych opracowanych przez chińskie firmy farmaceutyczne. Możliwe jest również takie projektowanie sekwencji, by prezentowany antygen nie prowadził do powstania niekorzystnego zjawiska wzmocnienia zależnego od przeciwciał (antibody-dependent enhancement – ADE).
Pierwsze wyniki badań klinicznych szczepionki mRNA przeciw grypie
Nie ulega więc wątpliwości, że w najbliższych latach możemy się spodziewać szczepionek mRNA przeciw kolejnym chorobom zakaźnym. Nie dość, że sukces szczepionek przeciw COVID-19 spowodował zwiększone zainteresowanie tą technologią i rozwój nowych propozycji, to jednocześnie kontynuowane są badania kandydatek na szczepionki mRNA przeciw różnym chorobom, rozpoczęte na długo przed pandemią. Wydaje się, że kolejnym naturalnym krokiem ekspansji platformy mRNA będzie intratny rynek szczepionek przeciw grypie, który według prognoz do końca dekady ma być wart – bagatela – ok. 10 mld dolarów. Do badań klinicznych weszły już cztery kandydatki mRNA. Wstępne wyniki wskazują, że dla osób dorosłych w różnym wieku są immunogenne i bezpieczne.
Jednym z najbardziej zaawansowanych projektów jest mRNA-1010, czterowalentna kandydatka opracowana przez amerykańską Modernę. Podana jednorazowo, w najniższej z badanych dotychczas dawek, 50 mikrogramów, prowadziła do produkcji wysokiego miana przeciwciał przeciwko wszystkim czterem wersjom hemaglutyniny. Zastosowanie wyższych dawek mRNA-1010, rzędu 200 mikrogramów, nie przekładało się już w bardzo istotny sposób na dalsze pobudzenie odpowiedzi humoralnej. To dobra informacja – im mniej mRNA znajdzie się w szczepionce, tym niższa cena jej wyprodukowania, podobnie jak ryzyko skutków ubocznych. Z przeprowadzonego badania wynika natomiast, że mRNA-1010 jest dobrze tolerowana. Do najczęściej obserwowanych uogólnionych działań niepożądanych należało zmęczenie oraz bóle stawów, mięśni i głowy. Częściej stwierdzano je, podobnie jak w przypadku szczepionek mRNA przeciw COVID-19, u osób młodszych. W tym roku przeprowadzona zostanie faza druga badań klinicznych, jednocześnie trwają również przygotowania do fazy trzeciej. W przypadku pozytywnych rezultatów Moderna przewiduje, że łączona szczepionka mRNA przeciw COVID-19 i grypie mogłaby stać się dostępna już w 2023 r. Obecnie największą konkurencję stanowią dla niej propozycje opracowane przez Translate Bio/Sanofi, BioNTech/Pfizer oraz CureVac/GSK. Pierwsze badanie kliniczne tej ostatniej, o kodowej nazwie CVSQIV, rozpoczęło się w lutym br. w Panamie – uczestnicy otrzymują dawki w zakresie od 3 do 28 mikrogramów mRNA.
Rynek szczepionek przeciw grypie: mRNA versus konkurencja
Warto jednak zauważyć, że o ile w przypadku COVID-19 technologia mRNA wchodziła na zupełnie dziewiczy teren, o tyle w kontekście grypy jest on już dosyć dobrze rozpoznany i od lat zajęty. Pierwszą szczepionkę przeciw grypie dopuszczono do użytku w 1945 r. Obecnie w samych tylko Stanach Zjednoczonych dostępnych jest dziewięć szczepionek produkowanych przez cztery firmy. Wykorzystują one różne rozwiązania technologiczne: są to zarówno szczepionki atenuowane, jak i inaktywowane oraz oparte o rekombinowane białka. Konkurencja jest zatem spora. Co nowego mogłaby zaproponować platforma mRNA, by odnaleźć się na tak dobrze funkcjonującym rynku?
Do uzyskania szczepionki mRNA przeciw grypie możliwe jest zaprojektowanie sekwencji kwasu rybonukleinowego w taki sposób, by komórki ludzkie produkowały i prezentowały hemaglutyninę w wierny sposób odpowiadającą poszczególnym typom i podtypom wirusów grypy. W przypadku rozwiązań klasycznych, które wymagają hodowli i pasażowania wirusów grypy w liniach komórkowych bądź na zarodkach kurzych zagnieżdżonych w jajach, dochodzi do systematycznego kumulowania mutacji modyfikujących hemaglutyninę względem naturalnego pierwowzoru. To oczywiście ma negatywny wpływ na skuteczność szczepień. Zastosowanie mRNA pozwala ominąć ten problem.
Oczywiście wierną wersję antygenu uzyskać można, produkując rekombinowane szczepionki białkowe. Jednak również względem nich technologia mRNA jest konkurencyjna. Produkcja szczepionki rekombinowanej jest bardziej pracochłonna, stąd wyboru odpowiedniego antygenu trzeba dokonać w lutym, czyli na długo przed kolejnym sezonem grypowym. Dysponując sprawną linią produkcyjną do szczepionek mRNA, będzie można poczekać jeszcze trzy miesiące i selekcji dokonać dopiero w maju, na podstawie bardziej aktualnych danych epidemiologicznych dotyczących dominujących szczepów wirusów. To oczywiście zwiększy prawdopodobieństwo lepszego dopasowania preparatu do potrzeb zbliżającego się sezonu grypowego. To również powinno przełożyć się na wyższą skuteczność szczepionek mRNA względem rozwiązań obecnie stosowanych. A warto nadmienić, że pod tym względem jest sporo do poprawy – obecnie stosowanie szczepionki przeciw grypie cechują się w najlepszym wypadku 40–60-procentową skutecznością.
Ponadto szczepionki mRNA przeciw grypie mogą, a wręcz powinny być multiwalentne. W ich przypadku oznacza to wykorzystywanie cząsteczek kodujących różne wersje hemaglutyniny, ale też i inne białka wirusa, np. neuraminidazę, nukleoproteinę czy białko M2 macierzy. Niektóre z kandydatek, znajdujące się na etapie prac rozwojowych, zawierają kilkanaście mRNA kodujących całą gamę antygenów różnych szczepów wirusów grypy. Takie rozwiązanie powinno potencjalnie zapewniać szerszy zakres ochronny, zwiększać skuteczność szczepionek i być może przekładać się na rzadsze ich podawanie.
Szczepionki RNA kolejnej generacji – saRNA
Co więcej immunogenność, a co za tym idzie, skuteczność szczepionek mRNA przeciw grypie można potencjalnie poprawić, wprowadzając rozwiązania, które nie znalazły zastosowania w preparatach przeciw COVID-19. Czerpią one z obserwacji poczynionych w trakcie badań alfawirusów i polegają na wykorzystaniu tzw. samoamplifikującego RNA (saRNA). W tym celu cząsteczki kwasu rybonukleinowego projektuje się tak, by zawierały sekwencje kodujące wybrane białka alfawirusowe, a także sekwencje kodujące wybrany antygen. W rezultacie translacji saRNA w komórce powstają najpierw alfawirusowe białka nSP1-4, które tworzą kompleks replikacyjny. Rozpoznaje on sekwencje flankujące transkrypt RNA antygenu i zaczyna go namnażać. W rezultacie wewnątrz komórki powstają kolejne kopie mRNA kodujące antygen, które ulegają translacji. To ostatecznie przekłada się natomiast na większą jego ilość prezentowaną na jej powierzchni i powinno sprzyjać wytworzeniu silniejszej odpowiedzi swoistej. Obecnie w fazie badań przedklinicznych znajdują się już pierwsze propozycje szczepionek saRNA przeciw grypie.
Uniwersalna szczepionka mRNA przeciw grypie?
Jednocześnie trwają, rozpoczęte jeszcze przed pandemią COVID-19, badania nad uniwersalną szczepionką mRNA, czyli taką, której zastosowanie zabezpieczałoby przed infekcją różnymi szczepami patogenu. Nie jest to proste, gdyż tempo mutowania wirusów grypy jest bardzo wysokie. W przeciwieństwie do koronawirusów ich polimerazy, które odpowiadają za namnażanie materiały genetycznego, nie mają systemu korekty błędów (tzw. proofreading). Ponadto ich materiał genetyczny jest segmentowany, co sprzyja zjawisku reasortacji. Polega ono na wymianie jednego bądź kilku fragmentów RNA wirusa w sytuacji, gdy jedną komórkę zainfekuje więcej niż jeden szczep. Doskonałym środowiskiem do takiego „miksowania” jest organizm świni, gdyż komórki wyścielające ich drogi oddechowe charakteryzują się wersjami kwasu sialowego rozpoznawanego dobrze zarówno przez ptasie (H5), jak i ludzkie (H1) wirusy grypy. Przykładem takiego „miksu” jest szczep G4 EA H1N1, wykryty podczas monitoringu trzody chlewnej w Chinach i opisany w 2020 r. na łamach „Proceedings of the National Academy of Sciences”. Opiera się on na wirusie ptasiej grypy, ale zawiera też m.in. fragmenty pochodzące z linii wirusa H1N1 odpowiedzialnego za pandemię w 2009 r.
Najważniejszym antygenem wirusów grypy jest oczywiście hemaglutynina, która znajduje się na ich powierzchni. Dla układu immunologicznego najbardziej dostępny jest element głowowy tego białka. Jest to zarazem najbardziej zmienny jego region. Zdecydowanie lepiej zakonserwowanym elementem hemaglutyniny jest jej część łodygowa. Koncepcja uniwersalnej szczepionki skupia się m.in. na wytworzeniu swoistej odpowiedzi właśnie wobec tego regionu. Niektóre z kandydatek tego typu znajdują się już na etapie wczesnych badań klinicznych. Pojawiają się również pierwsze propozycje uniwersalnej szczepionki mRNA – najważniejsza została otrzymana w ramach prac rozwojowych amerykańskiego Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych i obecnie znajduje się w przedklinicznej fazie badań. Pojawienie się kolejnych kandydatek na uniwersalną szczepionkę mRNA jest zapewne tylko kwestią czasu. Zwłaszcza że niedawno opisano na łamach „Nature” przeciwciała zdolne do wiązania fragmentu części łodygowej hemaglutyniny, który kotwiczy ją w błonie wirionu. Przeciwciała te miały zdolność rozpoznawania różnych wariantów H1 wirusa grypy, jak również pandemicznych szczepów H2 i H5. Opracowanie szczepionki, która pobudzałaby układ odporności do produkcji wysokiego miana tych przeciwciał, mogłoby faktycznie prowadzić do uzyskania uniwersalnej ochrony. Platforma mRNA ma natomiast atuty pozwalające na szybkie otrzymanie odpowiedniej kandydatki tego typu.
Szczepionki przeciw grypie to niejedyny obszar zainteresowania firm rozwijających platformę mRNA. W opracowaniu i na różnych etapach badań przedklinicznych i klinicznych są kandydatki na szczepionkę, m.in. przeciw malarii, gruźlicy, CMV, Eboli EBV, HCV, HIV, HPV, Nipah i Zika. To pokazuje, jaki potencjał drzemie w tej technologii. Być może w przyszłości za jej rozwój przyznana zostanie Nagroda Nobla z dziedziny medycyny. Najpierw jednak trzeba cierpliwie poczekać, by przekonać się, czy mRNA dokona prawdziwej rewolucji we współczesnej wakcynologii.
Artykuł opublikowano w Biuletynie Wielkopolskiej Izby Lekarskiej 4/2022.
Przeczytaj także: „Dr Piotr Rzymski: Wojna i pandemia napędzają się wzajemnie”.
