Agata Grzybowska/Agencja Wyborcza.pl
Zmiany w programie leczenia drobnokomórkowego raka płuca na marcowej liście refundacyjnej
Autor: Agata Misiurewicz-Gabi
Data: 08.03.2023
Źródło: Kurier Medyczny
Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) stanowi 17 proc. wszystkich nowotworów w Polsce, co daje ponad 3 tys. przypadków. Nowotwór ten jest agresywny, szybko rośnie, prędko też pojawiają się przerzuty. Przełom w jego leczeniu nastąpił w 2019 r., kiedy pojawiła się możliwość stosowania jednoczesnej immunoterapii i chemioterapii. W Polsce 1 marca wprowadzono zmiany w programie lekowym dotyczącym leczenia tego nowotworu. O tym, czego dotyczą, mówi prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski.
Na marcowej liście refundacyjnej pojawiły się zmiany w programie leczenia DRP. Co zostało zmienione? Na ile te zmiany są zgodne z aktualnymi zaleceniami europejskimi?
– Program lekowy B.6 od 1 marca został powiększony o dodatkową opcję terapeutyczną w DRP w postaci schematu chemioimmunoterapii z udziałem durwalumabu. Opcja ta jest przeznaczona do stosowania u chorych w czwartym stadium zaawansowania według klasyfikacji TNM (postać choroby rozległej zgodnie z wcześniejszym systemem – chorzy z nowotworem przekraczającym połowę klatki piersiowej lub z przerzutami w odległych narządach). Kryteria kwalifikowania chorych i zasady obserwacji podczas leczenia i po nim będą identyczne w porównaniu z chemioimmunoterapią z udziałem atezolizumabu, co jest uzasadnione bardzo podobną konstrukcją badań rejestracyjnych (IMpower133 dla atezolizumabu i CASPIAN dla durwalumabu). Jedyną różnicą będzie skład chemioterapii stosowanej łącznie z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego – w przypadku chemioimmunoterapii z atezolizumabem mogą być stosowane karboplatyna i etopozyd, a w przypadku chemioimmunoterapii z durwalumabem można wykorzystać w skojarzeniu cisplatynę lub karboplatynę. Różnica jest związana z założeniami obu wspomnianych badań rejestracyjnych i zapisami w charakterystykach produktów leczniczych. Stosowanie obu wymienionych schematów chemioimmunoterapii jest zgodne z wytycznymi europejskimi (ESMO).
Czy możemy zatem powiedzieć, że durwalumab i atezolizumab to leki równoważne pod względem skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa? Jakie znaczenie dla pacjentów będą miały zmiany w programie lekowym? Czy pozostałe immunoterapeutyki, dotychczas stosowane szeroko w leczeniu chorych na raka płuca, również były oceniane pod kątem skuteczności w leczeniu chorych na DRP?
– Oba inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych – atezolizumab i durwalumab – dodane do chemioterapii u chorych na DRP w czwartym stadium zaawansowania według klasyfikacji TNM (postać choroby rozległej) w badaniach klinicznych prowadziły do bardzo podobnych wyników – zwiększenie mediany czasu przeżycia całkowitego wynosiło dla obu schematów mniej więcej dwa miesiące w porównaniu z wyłączną chemioterapią. Charakterystyka działań niepożądanych była dla obu schematów chemioimmunoterapii podobna. W związku z powyższym nie ma powodów, by różnicować wskazania. Nie ma też naukowego uzasadnienia wskazywanie podgrup chorych z większymi lub mniejszymi szansami na uzyskanie korzyści. Przykładowo – dyskutowano o różnicach między atezolizumabem i durwalumabem dodanymi do chemioterapii w zależności od obecności lub nieobecności przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), ale pośrednia analiza wyników badań IMpower133 i CASPIAN nie wykazała znamiennych różnic w wynikach u chorych z przerzutami w OUN. Należy pamiętać, że chorzy z przerzutami w OUN stanowili niespełna 10 proc. osób uczestniczących w wymienionych badaniach. Istotne jest również, że obecność przerzutów w OUN jest związana z gorszym rokowaniem w przypadku obu schematów chemioimmunoterapii u chorych na DRP. Można przyjąć, że oba leki są równie wartościowe.
Z perspektywy chorych leczonych w programie B.6. istotna może być różnica w schemacie stosowania atezolizumabu i durwalumabu. Atezolizumab może być stosowany w rożnym rytmie, natomiast durwalumab jedynie co cztery tygodnie w fazie podtrzymującej. Inne inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (np. pembrolizumab) również były oceniane w badaniach z randomizacją u chorych na DRP, ale wyniki nie były pozytywne, prawdopodobnie wskutek niedoskonałego planu badań, ponieważ omawiane leki są bardzo podobne pod względem mechanizmów działania.
Atezolizumab był pierwszą immunoterapią zarejestrowaną w leczeniu pierwszej linii chorych na DRP. Jakie są wyniki badania rejestracyjnego IMpower133 oceniającego jego stosowanie w połączeniu z chemioterapią w fazie indukcji w tej grupie?
– Mediany czasu przeżycia całkowitego chorych poddawanych chemioimmunoterapii lub chemioterapii w badaniach rejestracyjnych IMpower133 i CASPIAN wynosiły, odpowiednio dla atezolizumabu i durwalumabu, 12,3 i 10,3 miesiąca oraz 12,9 i 10,5 miesiąca. Wyniki nie zależały od ekspresji PD-L1, który jest czynnikiem predykcyjnym mającym znaczenie w wielu nowotworach, np. w niedrobnokomórkowym raku płuca. Wskaźniki obiektywnych odpowiedzi wynosiły odpowiednio 60 proc. dla chemioimmunoterapii z atezolizumabem i 68 proc. dla chemioimmunoterapii z durwalumabem. Przeżycia 18-miesięczne wynosiły 33 proc. dla atezolizumabu i 32 proc. dla durwalumabu. Toksyczność w stopniach od 3. do 5. dotyczyła ok. 59 proc. chorych podczas leczenia atezolizumabem i ok. 65 proc. chorych otrzymujących durwalumab.
Zaletą terapii opartej na atezolizumabie jest możliwość wyboru schematu dawkowania po zakończeniu fazy indukcji (co 2 , co 3 lub co 4 tygodnie). Dlaczego chorzy potrzebują różnych schematów dawkowania?
– Wspomniane wcześniej różnice pod względem rytmu stosowania atezolizumabu i durwalumabu mogą mieć znaczenie u części chorych po zakończeniu fazy indukcyjnej, aczkolwiek różnica nie ma zasadniczego znaczenia.
Zmieniony program lekowy dopuszcza stosowanie atezolizumabu lub durwalumabu także u chorych, u których w momencie kwalifikacji są obecne przerzuty w OUN. W badaniach IMpower133 i CASPIAN tacy chorzy byli włączani do leczenia, ale ze względu na ich małą liczbę w żadnym z badań nie wykazano statystycznie znamiennej różnicy w porównaniu ze standardową chemioterapią. Dlaczego wobec tych wyników zastosowanie atezolizumabu lub durwalumabu w tej grupie chorych może być lepszym rozwiązaniem?
– Skuteczność atezolizumabu i durwalumabu u chorych na DRP z przerzutami w OUN nie była w badaniach rejestracyjnych znamiennie większa wobec wyłącznej chemioterapii. Pośrednie porównanie nie wykazało przewagi jednej z metod chemioimmunoterapii. Kwalifikowanie chorych na DRP z przerzutami w OUN powinno być bardzo ostrożne.
W przypadku leczenia atezolizumabem istotne jest wydłużenie czasu do pojawienia się pierwszych przerzutów w OUN. Jak te dane wyglądają w grupach, które dodatkowo otrzymały profilaktyczne napromienianie mózgowia, w grupie chemioterapii czy u pacjentów, którzy nie otrzymali profilaktycznego napromieniania mózgowia?
– Wspomniane w pytaniu analizy nie mają dużej wartości z powodu niewielkiego odsetka chorych z przerzutami w mózgu i różnic pod względem wykorzystania elektywnego napromieniania mózgowia. Istotne jest ocenianie wpływu na czas przeżycia całkowitego – w obu badaniach zmniejszenie ryzyka zgonu pod wpływem chemioimmunoterapii u chorych z przerzutami w OUN nie osiągnęło znamienności statystycznej w porównaniu z wyłączną chemioterapią, a nawet wyniki samej chemioterapii były nieco lepsze.
Prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski jest kierownikiem Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie oraz konsultantem krajowym w dziedzinie onkologii klinicznej.
Tekst pochodzi z „Kuriera Medycznego” 1/2023.
– Program lekowy B.6 od 1 marca został powiększony o dodatkową opcję terapeutyczną w DRP w postaci schematu chemioimmunoterapii z udziałem durwalumabu. Opcja ta jest przeznaczona do stosowania u chorych w czwartym stadium zaawansowania według klasyfikacji TNM (postać choroby rozległej zgodnie z wcześniejszym systemem – chorzy z nowotworem przekraczającym połowę klatki piersiowej lub z przerzutami w odległych narządach). Kryteria kwalifikowania chorych i zasady obserwacji podczas leczenia i po nim będą identyczne w porównaniu z chemioimmunoterapią z udziałem atezolizumabu, co jest uzasadnione bardzo podobną konstrukcją badań rejestracyjnych (IMpower133 dla atezolizumabu i CASPIAN dla durwalumabu). Jedyną różnicą będzie skład chemioterapii stosowanej łącznie z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego – w przypadku chemioimmunoterapii z atezolizumabem mogą być stosowane karboplatyna i etopozyd, a w przypadku chemioimmunoterapii z durwalumabem można wykorzystać w skojarzeniu cisplatynę lub karboplatynę. Różnica jest związana z założeniami obu wspomnianych badań rejestracyjnych i zapisami w charakterystykach produktów leczniczych. Stosowanie obu wymienionych schematów chemioimmunoterapii jest zgodne z wytycznymi europejskimi (ESMO).
Czy możemy zatem powiedzieć, że durwalumab i atezolizumab to leki równoważne pod względem skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa? Jakie znaczenie dla pacjentów będą miały zmiany w programie lekowym? Czy pozostałe immunoterapeutyki, dotychczas stosowane szeroko w leczeniu chorych na raka płuca, również były oceniane pod kątem skuteczności w leczeniu chorych na DRP?
– Oba inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych – atezolizumab i durwalumab – dodane do chemioterapii u chorych na DRP w czwartym stadium zaawansowania według klasyfikacji TNM (postać choroby rozległej) w badaniach klinicznych prowadziły do bardzo podobnych wyników – zwiększenie mediany czasu przeżycia całkowitego wynosiło dla obu schematów mniej więcej dwa miesiące w porównaniu z wyłączną chemioterapią. Charakterystyka działań niepożądanych była dla obu schematów chemioimmunoterapii podobna. W związku z powyższym nie ma powodów, by różnicować wskazania. Nie ma też naukowego uzasadnienia wskazywanie podgrup chorych z większymi lub mniejszymi szansami na uzyskanie korzyści. Przykładowo – dyskutowano o różnicach między atezolizumabem i durwalumabem dodanymi do chemioterapii w zależności od obecności lub nieobecności przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), ale pośrednia analiza wyników badań IMpower133 i CASPIAN nie wykazała znamiennych różnic w wynikach u chorych z przerzutami w OUN. Należy pamiętać, że chorzy z przerzutami w OUN stanowili niespełna 10 proc. osób uczestniczących w wymienionych badaniach. Istotne jest również, że obecność przerzutów w OUN jest związana z gorszym rokowaniem w przypadku obu schematów chemioimmunoterapii u chorych na DRP. Można przyjąć, że oba leki są równie wartościowe.
Z perspektywy chorych leczonych w programie B.6. istotna może być różnica w schemacie stosowania atezolizumabu i durwalumabu. Atezolizumab może być stosowany w rożnym rytmie, natomiast durwalumab jedynie co cztery tygodnie w fazie podtrzymującej. Inne inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (np. pembrolizumab) również były oceniane w badaniach z randomizacją u chorych na DRP, ale wyniki nie były pozytywne, prawdopodobnie wskutek niedoskonałego planu badań, ponieważ omawiane leki są bardzo podobne pod względem mechanizmów działania.
Atezolizumab był pierwszą immunoterapią zarejestrowaną w leczeniu pierwszej linii chorych na DRP. Jakie są wyniki badania rejestracyjnego IMpower133 oceniającego jego stosowanie w połączeniu z chemioterapią w fazie indukcji w tej grupie?
– Mediany czasu przeżycia całkowitego chorych poddawanych chemioimmunoterapii lub chemioterapii w badaniach rejestracyjnych IMpower133 i CASPIAN wynosiły, odpowiednio dla atezolizumabu i durwalumabu, 12,3 i 10,3 miesiąca oraz 12,9 i 10,5 miesiąca. Wyniki nie zależały od ekspresji PD-L1, który jest czynnikiem predykcyjnym mającym znaczenie w wielu nowotworach, np. w niedrobnokomórkowym raku płuca. Wskaźniki obiektywnych odpowiedzi wynosiły odpowiednio 60 proc. dla chemioimmunoterapii z atezolizumabem i 68 proc. dla chemioimmunoterapii z durwalumabem. Przeżycia 18-miesięczne wynosiły 33 proc. dla atezolizumabu i 32 proc. dla durwalumabu. Toksyczność w stopniach od 3. do 5. dotyczyła ok. 59 proc. chorych podczas leczenia atezolizumabem i ok. 65 proc. chorych otrzymujących durwalumab.
Zaletą terapii opartej na atezolizumabie jest możliwość wyboru schematu dawkowania po zakończeniu fazy indukcji (co 2 , co 3 lub co 4 tygodnie). Dlaczego chorzy potrzebują różnych schematów dawkowania?
– Wspomniane wcześniej różnice pod względem rytmu stosowania atezolizumabu i durwalumabu mogą mieć znaczenie u części chorych po zakończeniu fazy indukcyjnej, aczkolwiek różnica nie ma zasadniczego znaczenia.
Zmieniony program lekowy dopuszcza stosowanie atezolizumabu lub durwalumabu także u chorych, u których w momencie kwalifikacji są obecne przerzuty w OUN. W badaniach IMpower133 i CASPIAN tacy chorzy byli włączani do leczenia, ale ze względu na ich małą liczbę w żadnym z badań nie wykazano statystycznie znamiennej różnicy w porównaniu ze standardową chemioterapią. Dlaczego wobec tych wyników zastosowanie atezolizumabu lub durwalumabu w tej grupie chorych może być lepszym rozwiązaniem?
– Skuteczność atezolizumabu i durwalumabu u chorych na DRP z przerzutami w OUN nie była w badaniach rejestracyjnych znamiennie większa wobec wyłącznej chemioterapii. Pośrednie porównanie nie wykazało przewagi jednej z metod chemioimmunoterapii. Kwalifikowanie chorych na DRP z przerzutami w OUN powinno być bardzo ostrożne.
W przypadku leczenia atezolizumabem istotne jest wydłużenie czasu do pojawienia się pierwszych przerzutów w OUN. Jak te dane wyglądają w grupach, które dodatkowo otrzymały profilaktyczne napromienianie mózgowia, w grupie chemioterapii czy u pacjentów, którzy nie otrzymali profilaktycznego napromieniania mózgowia?
– Wspomniane w pytaniu analizy nie mają dużej wartości z powodu niewielkiego odsetka chorych z przerzutami w mózgu i różnic pod względem wykorzystania elektywnego napromieniania mózgowia. Istotne jest ocenianie wpływu na czas przeżycia całkowitego – w obu badaniach zmniejszenie ryzyka zgonu pod wpływem chemioimmunoterapii u chorych z przerzutami w OUN nie osiągnęło znamienności statystycznej w porównaniu z wyłączną chemioterapią, a nawet wyniki samej chemioterapii były nieco lepsze.
Prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski jest kierownikiem Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie oraz konsultantem krajowym w dziedzinie onkologii klinicznej.
Tekst pochodzi z „Kuriera Medycznego” 1/2023.
