Zmiany transkrypcji genów w zwierzęcych modelach choroby Alzheimera. Wpływ fingolimodu
Dysfunkcja układu glutamatergicznego jest uważana za element patomechanizmu choroby Alzheimera. W badaniu analizowano transkrypcję genów zaangażowanych w homeostazę tego układu oraz efekty działania fingolimodu w zwierzęcych modelach choroby. Ocenie poddano geny kodujące transportery błonowe i pęcherzykowe glutaminianu, a także receptory jonotropowe i metabotropowe.
Choroba Alzheimera (Alzheimer's disease – AD) jest wieloczynnikową chorobą neurodegeneracyjną, która prowadzi do postępującego upośledzenia funkcji poznawczych. Dysfunkcja układu glutamatergicznego jest uważana za element patomechanizmu tego schorzenia, jednak mechanizmy jego udziału w przebiegu AD nie są dobrze poznane. Autorzy badania, którego wyniki opublikowano w czasopiśmie „Folia Neuropathologica”, podjęli próbę oceny różnic w transkrypcji genów związanych z transportem glutaminianu i receptorów glutaminianu w genetycznych i sporadycznych modelach AD oraz możliwego neuroprotekcyjnego działania fingolimodu.
W badaniu scharakteryzowano profil transkrypcyjny genów związanych z glutaminianem w modelach transgenicznych AbPP V717I (TgAD) i sporadycznych (SAD, indukowanych streptozotocyną) choroby Alzheimera. Analizie poddano geny kodujące transportery błonowe (GLAST, GLT1, EAAC1) i pęcherzykowe (VGLUT1-3) glutaminianu, a także receptory jonotropowe (AMPA, NMDA) i metabotropowe (mGluR3, mGluR5). Na podstawie analizy qPCR zaobserwowano różnicę w profilu genów docelowych pomiędzy myszami TgAD i SAD. U 12-miesięcznych myszy TgAD zaobserwowano zależne od wieku podwyższenie poziomu genów kodujących VGLUT1, NMDAR1 i mGluR3. W modelu SAD stwierdzono podwyższenie ekspresji genów kodujących AMPAR1 i NMDAR1 oraz obniżenie ekspresji genów GLAST, VGLUT3 i mGluR5.
Fingolimod (FTY720) to lek, którego działanie polega na modulacji szlaku sygnałowego sfingolipidów. Wiąże się on z receptorami sfingozyno-1-fosforanu (S1PR), które występują powszechnie w mózgu i innych narządach człowieka. Aktywacja tych receptorów promuje wzrost i funkcję neuronów, co wskazuje na neuroprotekcyjną rolę sygnalizacji, w której pośredniczy S1P. Warto zauważyć, że poziom S1P spada w AD. Zastosowanie terapeutyczne tej substancji opiera się na jej działaniu immunomodulującym, niedawno została ona dopuszczona przez Food and Drug Administration do leczenia stwardnienia rozsianego (multiple sclerosis – MS).
Autorzy badania skupili się na wpływie fingolimodu na transkrypcję genów zaangażowanych w homeostazę układu glutamatergicznego w mózgach myszy z AD. W modelu TgAD lek ten przywracał zmienioną transkrypcję receptora glutaminianowego mGluR3 do poziomu kontrolnego, natomiast w modelu SAD powodował obniżenie ekspresji genów kodujących VGLUT1, AMPAR2 i mGluR3. Co ciekawe, FTY720 wpływał na mRNA mGluR3 w obu badanych modelach.
Zaobserwowane zmiany transkrypcji genów oraz efekty działania FTY720 mogą stanowić interesujący cel dalszych badań farmakologicznych.
Pełna treść artykułu: Grzegorz Sulkowski, Przemysław Leonard Wencel, Beata Dąbrowska-Bouta, Lidia Struzynska, Robert Strosznajder. Alterations in the transcriptional profile of genes related to glutamatergic signalling in animal models of Alzheimer’s disease. The effect of fingolimod. Folia Neuropathol 2022; 60 (1): 10-23.
W badaniu scharakteryzowano profil transkrypcyjny genów związanych z glutaminianem w modelach transgenicznych AbPP V717I (TgAD) i sporadycznych (SAD, indukowanych streptozotocyną) choroby Alzheimera. Analizie poddano geny kodujące transportery błonowe (GLAST, GLT1, EAAC1) i pęcherzykowe (VGLUT1-3) glutaminianu, a także receptory jonotropowe (AMPA, NMDA) i metabotropowe (mGluR3, mGluR5). Na podstawie analizy qPCR zaobserwowano różnicę w profilu genów docelowych pomiędzy myszami TgAD i SAD. U 12-miesięcznych myszy TgAD zaobserwowano zależne od wieku podwyższenie poziomu genów kodujących VGLUT1, NMDAR1 i mGluR3. W modelu SAD stwierdzono podwyższenie ekspresji genów kodujących AMPAR1 i NMDAR1 oraz obniżenie ekspresji genów GLAST, VGLUT3 i mGluR5.
Fingolimod (FTY720) to lek, którego działanie polega na modulacji szlaku sygnałowego sfingolipidów. Wiąże się on z receptorami sfingozyno-1-fosforanu (S1PR), które występują powszechnie w mózgu i innych narządach człowieka. Aktywacja tych receptorów promuje wzrost i funkcję neuronów, co wskazuje na neuroprotekcyjną rolę sygnalizacji, w której pośredniczy S1P. Warto zauważyć, że poziom S1P spada w AD. Zastosowanie terapeutyczne tej substancji opiera się na jej działaniu immunomodulującym, niedawno została ona dopuszczona przez Food and Drug Administration do leczenia stwardnienia rozsianego (multiple sclerosis – MS).
Autorzy badania skupili się na wpływie fingolimodu na transkrypcję genów zaangażowanych w homeostazę układu glutamatergicznego w mózgach myszy z AD. W modelu TgAD lek ten przywracał zmienioną transkrypcję receptora glutaminianowego mGluR3 do poziomu kontrolnego, natomiast w modelu SAD powodował obniżenie ekspresji genów kodujących VGLUT1, AMPAR2 i mGluR3. Co ciekawe, FTY720 wpływał na mRNA mGluR3 w obu badanych modelach.
Zaobserwowane zmiany transkrypcji genów oraz efekty działania FTY720 mogą stanowić interesujący cel dalszych badań farmakologicznych.
Pełna treść artykułu: Grzegorz Sulkowski, Przemysław Leonard Wencel, Beata Dąbrowska-Bouta, Lidia Struzynska, Robert Strosznajder. Alterations in the transcriptional profile of genes related to glutamatergic signalling in animal models of Alzheimer’s disease. The effect of fingolimod. Folia Neuropathol 2022; 60 (1): 10-23.
