Bortezomib: stary lek z nowym obliczem
Autor: Aleksandra Lang
Data: 08.01.2016
Źródło: MK/AL
Wyniki badania nad bortezomibem, które prof. Tadeusz Robak z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi opublikował jako pierwszy autor w New England Journal of Medicine, zmienią standardy leczenia chłoniaka z komórek płaszcza. Lek okazał się skuteczny w I linii leczenia chłonika z komórek płaszcza, na który chorują w większości osoby starsze.
Dokonał pan ważnego odkrycia. Bortezomib stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego okazał się także skuteczny w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza. Jak do tego doszło?
To była praca zespołowa, w której uczestniczyło wielu badaczy. Projekt sponsorowała firma farmaceutyczna, która produkuje bortezomid. Badanie było globalne, a ja byłem jednym z dwóch głównych badaczy, obok prof. Franco Cavalli ze Szwajcarii. Wyniki tego badania zmieniają standardy w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza. Nowatorskie w tym przedsięwzięciu było to, że po raz pierwszy dodano lek z tzw. terapii celowanej do leczenia I linii. To trzeba podkreślić, ponieważ już wcześniej cztery inne leki, w tym bortezomib, były przebadane i zarejestrowane do leczenia chorych opornych na standardową terapię. My wykazaliśmy, że dodając bortezomib zamiast winkrystyny w standardowym schemacie RCHOP, można uzyskać lepsze wyniki już w pierwszej linii leczenia. To się objawia większym odsetkiem odpowiedzi i dłuższym czasem wolnym od progresji choroby. Może ważne jest to, że wyniki tego badania spowodowały rejestrację bortezomibu przez FDA do leczenia w I linii chłoniaka z komórek płaszcza. Jednak daleki byłbym od stwierdzenia, że to, czego dowiedliśmy, to wielkie odkrycie.
Ale sukces na pewno.
Być może. Na pewno ucieszyłem się z tego, że zostałem pierwszym autorem pracy opublikowanej w New England Journal of Medicine, najbardziej prestiżowym piśmie medycznym na świecie, tym bardziej że nieczęsto zdarza się tak, że polski autor jest wymieniony jako pierwszy. Spotykam się z miłymi reakcjami na tę publikację na całym świcie. Na kongresie ESMO w Wiedniu było wymienione to osiągnięcie naszego zespołu. Zostałem zaproszony na wykłady na temat chłoniaka w Kopenhadze i Walencji. O tym się na pewno mówi i liczba cytowani tego dowodzi.
Tym bardziej że wcześniej były jednak inne standardy leczenia chłoniaka z komórek płaszcza.
Chłoniak z komórek płaszcza stanowi od 5do 7 proc. wszystkich chłoniaków i jest chorobą agresywną, która występuje wszędzie na świecie, ale w Polsce i Europie Wschodniej częściej niż w innych krajach. Najczęstszym chłoniakem jest ten rozlany z dużych komórek B – ok. 40 proc. wszystkich chłoniaków, a na drugim miejscu jest chłoniak z komórek płaszcza. Chorują na niego głównie osoby starsze, a leczenie jest uzależnione od wieku pacjenta i jego stanu ogólnego. Młodsi chorzy są leczeni mielosupresyjną chemioterapią, a potem są kierowani do autologicznego przeszczepienia szpiku. Ale to standard dla młodszych chorych. Natomiast my skoncentrowaliśmy się na pacjentach starszych, którzy nie byli kandydatami do autoprzeszczepu, a tych chorych jest znaczenie więcej. W tej grupie standardem leczenia jest tzw. R-CHOP złożony z rytuksymabu, cyklofosfamidu, adriamycyny, winkrystyny oraz prednizonu. W leczeniu, które badaliśmy, ta immunochemioterapia była stosowana w grupie kontrolnej. Grupa badana otrzymywała bortezomid zamiast winkrystyny. To była więc zamiana leku cytostatycznego na inny lek, inhibitor proteasomu. Wcześniej badano borteziomid stosowany w szpiczaku mnogim u chorych na chłoniaka z komórek płaszcza, którzy byli oporni na inne formy terapii. Bortezomid był zarejestrowany wcześniej do leczenia tego chłoniaka, ale u pacjentów opornych i nie był zarejestrowany w I linii leczenia. Bortezomid jest obecnie jednym z czterech leków zarejestrowanym także do kolejnych linii leczenia.
Powiedział pan, że bortezomid wydłużył czas do progresji choroby i ważne jest to, że może być stosowany w I linii leczenia.
Tak. Ten lek wydłużył o 10 miesięcy czas do progresji choroby w porównaniu z R-CHOP. Wykazał też większy odsetek odpowiedzi na leczenie i większy odsetek remisji.
Na czym polega mechanizm działania tego leku?
Bortezomib jest inhibitorem szlaku szlak ubikwityna-proteasomy proteasomu, odpowiedzialnego za degradację zbędnych białek w komórce. Nadmiar tych białek jest niszczony. Początku badań nad tymi mechanizmami trzeba szukać w odkryciu prof. Ciechanowera z Izraela, który dostał Nagrodę Nobla za odkrycie, w jaki sposób dochodzi do degradacji białek niepotrzebnych w komórce i roli proteasomu. Profesor jest doktorem honorowym naszego uniwersytetu. To odkrycie doprowadziło potem do znalezienia inhibitorów tego procesu degradacji białek i jednym z nich jest właśnie bortezomib. Wiele lat wcześniej rozpoczęły się badania tego leku w szpiczaku mnogim. Degradacja jest mniej lub bardziej nasilona, a ma to znaczenie w komórkach nowotworowych. Głównym mechanizmem działania jest więc hamowanie proteasomu.
Czy ten lek jest dostępny w Polsce w tym wskazaniu?
Tak, ale nie jest refundowany. Być może sytuacja się zmieni, bo cena tego leku obniża się, a jest to związane z tym, że wprowadzane są leki generyczne. Firma nie złożyła wniosku o refundację, ponieważ najpewniej jej się to nie opłaca właśnie dlatego, że zaczynają być dostępne leki generyczne.
Jakie mamy doświadczenia w stosowaniu tego leku?
Mamy duże doświadczenie jeśli chodzi o szpiczaka mnogiego. Lek podawany jest podskórnie. Lekarze hematolodzy mają doświadczenie wystarczające, bo to jest tylko inna choroba, ale te same działania niepożądane.
Jakie one są?
Problemem jest małopłytkowość, ponieważ odsetek pacjentów, u których się ona pojawia po zastosowaniu leku, jest większa niż w grupie kontrolnej. Co prawda nie ma ciężkich powikłań III czy IV stopnia, ale leczenie według schematu z bortezomibem jest gorzej tolerowane niż R-CHOP. Czyli za cenę większej skuteczności mamy do czynienia z gorszą tolerancją tej terapii.
W jaki sposób lek ten został przyjęty poza Polską, w tym w Szwajcarii?
Badania prowadzone przez nas miały charakter globalny, największa rekrutacja była w Azji. Nie jest tak, że badacz, który pracuje nad danym lekiem, musi go promować w swoim kraju. Jednak to, co jest ważne, to to, że dziś nie wiemy jeszcze, jak zachowają się towarzystwa tworzące standardy medyczne, na przykład ESMO czy amerykańska National Comprehensive Cancer Network. Standardy dla tego chłoniaka nie były modyfikowane od 2013 r. Spodziewamy się, że teraz zostaną uaktualnione w zakresie możliwości leczenia bortezomibem w I linii.
Co to będzie oznaczało dla chorych?
Lekarze będą mieli większe uzasadnienie literaturowe do stosowania tego leczenia niż wynikałoby to tylko z jednej publikacji. W wyborze opcji terapeutycznej opieramy na narodowych i międzynarodowych standardach postępowania. Kluczowe znaczenie ma wprowadzenie tej metody leczenia do międzynarodowych standardów.
Jednak to nie przełoży się automatycznie na refundację?
Niestety, nie. Refundacja zależy od AOTMiT i MZ, a finansuje leczenie NFZ. Jednak refundacja bortezomibu byłaby zasadna, ponieważ lek podawany jest okresowo – przez sześć miesięcy. Dużo większy problem jest z małymi cząsteczkami podawanymi przewlekle doustnie bez limitu czasowego. To są dopiero olbrzymie koszty. Tak jak w przypadku ibrutynibu czy idealisibu w białaczce limfocytowej. Te leki zmieniają losy chorych, ale roczna kuracja kosztuje ok. 100 tys dolarów.
To była praca zespołowa, w której uczestniczyło wielu badaczy. Projekt sponsorowała firma farmaceutyczna, która produkuje bortezomid. Badanie było globalne, a ja byłem jednym z dwóch głównych badaczy, obok prof. Franco Cavalli ze Szwajcarii. Wyniki tego badania zmieniają standardy w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza. Nowatorskie w tym przedsięwzięciu było to, że po raz pierwszy dodano lek z tzw. terapii celowanej do leczenia I linii. To trzeba podkreślić, ponieważ już wcześniej cztery inne leki, w tym bortezomib, były przebadane i zarejestrowane do leczenia chorych opornych na standardową terapię. My wykazaliśmy, że dodając bortezomib zamiast winkrystyny w standardowym schemacie RCHOP, można uzyskać lepsze wyniki już w pierwszej linii leczenia. To się objawia większym odsetkiem odpowiedzi i dłuższym czasem wolnym od progresji choroby. Może ważne jest to, że wyniki tego badania spowodowały rejestrację bortezomibu przez FDA do leczenia w I linii chłoniaka z komórek płaszcza. Jednak daleki byłbym od stwierdzenia, że to, czego dowiedliśmy, to wielkie odkrycie.
Ale sukces na pewno.
Być może. Na pewno ucieszyłem się z tego, że zostałem pierwszym autorem pracy opublikowanej w New England Journal of Medicine, najbardziej prestiżowym piśmie medycznym na świecie, tym bardziej że nieczęsto zdarza się tak, że polski autor jest wymieniony jako pierwszy. Spotykam się z miłymi reakcjami na tę publikację na całym świcie. Na kongresie ESMO w Wiedniu było wymienione to osiągnięcie naszego zespołu. Zostałem zaproszony na wykłady na temat chłoniaka w Kopenhadze i Walencji. O tym się na pewno mówi i liczba cytowani tego dowodzi.
Tym bardziej że wcześniej były jednak inne standardy leczenia chłoniaka z komórek płaszcza.
Chłoniak z komórek płaszcza stanowi od 5do 7 proc. wszystkich chłoniaków i jest chorobą agresywną, która występuje wszędzie na świecie, ale w Polsce i Europie Wschodniej częściej niż w innych krajach. Najczęstszym chłoniakem jest ten rozlany z dużych komórek B – ok. 40 proc. wszystkich chłoniaków, a na drugim miejscu jest chłoniak z komórek płaszcza. Chorują na niego głównie osoby starsze, a leczenie jest uzależnione od wieku pacjenta i jego stanu ogólnego. Młodsi chorzy są leczeni mielosupresyjną chemioterapią, a potem są kierowani do autologicznego przeszczepienia szpiku. Ale to standard dla młodszych chorych. Natomiast my skoncentrowaliśmy się na pacjentach starszych, którzy nie byli kandydatami do autoprzeszczepu, a tych chorych jest znaczenie więcej. W tej grupie standardem leczenia jest tzw. R-CHOP złożony z rytuksymabu, cyklofosfamidu, adriamycyny, winkrystyny oraz prednizonu. W leczeniu, które badaliśmy, ta immunochemioterapia była stosowana w grupie kontrolnej. Grupa badana otrzymywała bortezomid zamiast winkrystyny. To była więc zamiana leku cytostatycznego na inny lek, inhibitor proteasomu. Wcześniej badano borteziomid stosowany w szpiczaku mnogim u chorych na chłoniaka z komórek płaszcza, którzy byli oporni na inne formy terapii. Bortezomid był zarejestrowany wcześniej do leczenia tego chłoniaka, ale u pacjentów opornych i nie był zarejestrowany w I linii leczenia. Bortezomid jest obecnie jednym z czterech leków zarejestrowanym także do kolejnych linii leczenia.
Powiedział pan, że bortezomid wydłużył czas do progresji choroby i ważne jest to, że może być stosowany w I linii leczenia.
Tak. Ten lek wydłużył o 10 miesięcy czas do progresji choroby w porównaniu z R-CHOP. Wykazał też większy odsetek odpowiedzi na leczenie i większy odsetek remisji.
Na czym polega mechanizm działania tego leku?
Bortezomib jest inhibitorem szlaku szlak ubikwityna-proteasomy proteasomu, odpowiedzialnego za degradację zbędnych białek w komórce. Nadmiar tych białek jest niszczony. Początku badań nad tymi mechanizmami trzeba szukać w odkryciu prof. Ciechanowera z Izraela, który dostał Nagrodę Nobla za odkrycie, w jaki sposób dochodzi do degradacji białek niepotrzebnych w komórce i roli proteasomu. Profesor jest doktorem honorowym naszego uniwersytetu. To odkrycie doprowadziło potem do znalezienia inhibitorów tego procesu degradacji białek i jednym z nich jest właśnie bortezomib. Wiele lat wcześniej rozpoczęły się badania tego leku w szpiczaku mnogim. Degradacja jest mniej lub bardziej nasilona, a ma to znaczenie w komórkach nowotworowych. Głównym mechanizmem działania jest więc hamowanie proteasomu.
Czy ten lek jest dostępny w Polsce w tym wskazaniu?
Tak, ale nie jest refundowany. Być może sytuacja się zmieni, bo cena tego leku obniża się, a jest to związane z tym, że wprowadzane są leki generyczne. Firma nie złożyła wniosku o refundację, ponieważ najpewniej jej się to nie opłaca właśnie dlatego, że zaczynają być dostępne leki generyczne.
Jakie mamy doświadczenia w stosowaniu tego leku?
Mamy duże doświadczenie jeśli chodzi o szpiczaka mnogiego. Lek podawany jest podskórnie. Lekarze hematolodzy mają doświadczenie wystarczające, bo to jest tylko inna choroba, ale te same działania niepożądane.
Jakie one są?
Problemem jest małopłytkowość, ponieważ odsetek pacjentów, u których się ona pojawia po zastosowaniu leku, jest większa niż w grupie kontrolnej. Co prawda nie ma ciężkich powikłań III czy IV stopnia, ale leczenie według schematu z bortezomibem jest gorzej tolerowane niż R-CHOP. Czyli za cenę większej skuteczności mamy do czynienia z gorszą tolerancją tej terapii.
W jaki sposób lek ten został przyjęty poza Polską, w tym w Szwajcarii?
Badania prowadzone przez nas miały charakter globalny, największa rekrutacja była w Azji. Nie jest tak, że badacz, który pracuje nad danym lekiem, musi go promować w swoim kraju. Jednak to, co jest ważne, to to, że dziś nie wiemy jeszcze, jak zachowają się towarzystwa tworzące standardy medyczne, na przykład ESMO czy amerykańska National Comprehensive Cancer Network. Standardy dla tego chłoniaka nie były modyfikowane od 2013 r. Spodziewamy się, że teraz zostaną uaktualnione w zakresie możliwości leczenia bortezomibem w I linii.
Co to będzie oznaczało dla chorych?
Lekarze będą mieli większe uzasadnienie literaturowe do stosowania tego leczenia niż wynikałoby to tylko z jednej publikacji. W wyborze opcji terapeutycznej opieramy na narodowych i międzynarodowych standardach postępowania. Kluczowe znaczenie ma wprowadzenie tej metody leczenia do międzynarodowych standardów.
Jednak to nie przełoży się automatycznie na refundację?
Niestety, nie. Refundacja zależy od AOTMiT i MZ, a finansuje leczenie NFZ. Jednak refundacja bortezomibu byłaby zasadna, ponieważ lek podawany jest okresowo – przez sześć miesięcy. Dużo większy problem jest z małymi cząsteczkami podawanymi przewlekle doustnie bez limitu czasowego. To są dopiero olbrzymie koszty. Tak jak w przypadku ibrutynibu czy idealisibu w białaczce limfocytowej. Te leki zmieniają losy chorych, ale roczna kuracja kosztuje ok. 100 tys dolarów.
