Brak odpowiedniego leczenia oznacza zamknięcie drogi do prawidłowej terapii

Partner Tematu Miesiąca:


Najbliższe lata potwierdzą to, co już wiemy – czyli że immunoterapia i leczenie ukierunkowane są najważniejszymi metodami leczenia zaawansowanego czerniaka, a chemioterapia tak naprawdę odchodzi w przeszłość – mówi prof. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, prezes Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej.

Piotr Rutkowski cz.1 V2 from Termedia Videos on Vimeo.

Jaka jest zachorowalność i umieralność na czerniaka skóry w Polsce w porównaniu z resztą świata?
Jest to nowotwór, który choć nie zajmuje pierwszego miejsca, jeżeli chodzi o zachorowania w naszym kraju, ma jednak dramatyczną tendencję wzrostową liczby zachorowań. Co osiem, dziesięć lat podwaja się liczba zachorowań. Sądzę, że sporo z nich jest niedorejestrowanych, biorąc pod uwagę niedostatki systemu rejestracji zachorowań na nowotwory w Polsce. Obecnie szacuje się, że jest to ok. 3 tys. zachorowań. To dużo. Najgorsze w tym nowotworze jest to, że ponad tysiąc osób rocznie umiera z jego powodu. Tak naprawdę jesteśmy w stanie wyleczyć tylko 60–70 proc. chorych.

Jaka jest populacja pacjentów z zaawansowaną postacią czerniaka skóry w Polsce?
Można przyjąć, że wspomniane tysiąc osób to, niestety, pacjenci, którzy trafili do nas za późno. Co to oznacza? Jeżeli porównamy zachorowania na te nowotwory – nawet jeżeli występują one w większej części krajów Europy Zachodniej – to odsetki wyleczeń są lepsze. Nie wynikało to wcale, jak dotąd, z dostępności nowych terapii, tylko z wcześniejszego zgłaszania się i diagnozowania zmian skóry podejrzanych o czerniaka. Rolę w diagnostyce czerniaka odgrywają obie strony. Po pierwsze – lekarz, który powinien zbadać skórę – dotyczy to także lekarza pierwszego kontaktu, a także pacjenta, który musi być świadomy zagrożenia. Każdy z nas ma jakieś zmiany na skórze i jeżeli zaczynają się one zmieniać bądź pojawiają się nowe, to warto pokazać je lekarzowi. To najprostsza droga do tego, żeby wyleczyć ten nowotwór. Przypomnę jeszcze raz polskie statystyki – jesteśmy w stanie wyleczyć 60–70 proc. chorych. Niedawno sprawdzaliśmy, jak to wygląda w Centrum Onkologii – Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie, w którym pracuję – odsetek ten sięga ok. 80 proc. A w Stanach Zjednoczonych czy Niemczech – 90 proc. Nie wynika to z niczego więcej, tylko z tego, że w tych krajach średnia grubość czerniaka wynosi poniżej 1 mm, a u nas przez cały czas ok. 2 mm. Oznacza to, iż jest znacznie bardziej zaawansowany w chwili wykrycia.

Z jakim stopniem zaawansowania pierwotnego czerniaka skóry zgłaszają się chorzy w Polsce, a z jakim w innych krajach? Z czego wynikają te różnice? Jak można poprawić sytuację w naszym kraju?
Polacy lekceważą zmiany skóry. Jako „Akademia Czerniaka” – czyli sekcja Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej – prowadziliśmy badania nad świadomością Polaków. Okazuje się, że jest ona całkiem niezła – 80–90 proc. Polaków słyszało o czerniaku, jednak pomiędzy świadomością a zachowaniami jest olbrzymia różnica. Około 85–90 proc. Polaków nigdy nie zamierzało lub też nie poszło do lekarza, by pokazać zmiany skóry. Najlepszą rzeczą jest pokazanie ich lekarzowi, a my, jako lekarze, mamy obowiązek obejrzeć je, zbadać profesjonalnie. W wypadku dwóch specjalności medycznych – dermatologii i chirurgii onkologicznej – lekarze dodatkowo uzbrojeni są w dermatoskopię i umiejętność jej wykonywania. Chodzi o to, aby wykluczyć bardzo wczesne przypadki czerniaka i jednocześnie nie wykonywać niepotrzebnych wycięć.

Jak powinna być wykonana biopsja węzła wartowniczego w przypadku rozpoznania czerniaka skóry? Czy biopsja węzła wartowniczego powinna być wykonywana w razie rozpoznania czerniaka skóry okolicy głowy i szyi?
Po wycięciu zmiany pierwotnej, czyli wykonaniu biopsji wycinającej – jeżeli rozpoznanie czerniaka skóry jest potwierdzone – następny etap to poszerzenie marginesu do odpowiedniego marginesu wynikającego z grubości ogniska pierwotnego według skali Breslowa, podawanego w milimetrach. W większości przypadków, gdy czerniak ma stopień pT1b lub wyższy, wykonuje się biopsję węzła wartowniczego. Polega ona na ocenie węzła chłonnego, który najczęściej jest pierwszym ogniskiem, gdzie mogą występować przerzuty czerniaka drogą chłonną. Jesteśmy w stanie to wyznakować – z zastosowaniem metody tzw. potrójnej, czyli za pomocą limfoscyntygrafii przedoperacyjnej, następnie limfografii z barwnikiem śródoperacyjnie i z zastosowaniem ręcznej gamma sondy, czyli limfoscyntygrafii śródoperacyjnej. Dzięki takiej metodzie prawie wszystkie przypadki węzła wartowniczego są „trafione”. Nie ma obecnie ograniczeń lokalizacyjnych do wykonywania biopsji węzła wartowniczego u chorych na czerniaki skóry. Kiedyś pomijaliśmy ogniska zlokalizowane na głowie i szyi, dlatego że był większy odsetek wyników fałszywie ujemnych. Obecnie przy zastosowaniu szczególnie techniki SPECT, czyli badania fuzyjnego scyntygrafii z tomografią komputerową, jesteśmy w stanie także w regionie głowy i szyi bardzo precyzyjnie wyznakować węzeł wartowniczy po to, żeby stwierdzić, czy są w nim przerzuty czy nie. To determinuje dalsze postępowanie. Standardem w przypadku przerzutu do węzła wartowniczego, potwierdzonego mikroskopowo, jest wykonanie uzupełniającej radykalnej limfadenektomii.

Jakie jest miejsce systemowego leczenia uzupełniającego u chorych na czerniaka skóry po resekcji chirurgicznej?
Największy postęp, jaki dokonał się u chorych na czerniaki skóry, dotyczy zarówno leczenia ogniska pierwotnego, lokoregionalnego, czyli przerzutów do węzłów chłonnych, jak i przerzutów odległych. Nie ma jednak istotnego postępu w leczeniu uzupełniającym adiuwantowym, czyli zapobiegającym nawrotowi choroby w przypadkach o wysokim ryzyku. Jedynym i cały czas zarejestrowanym lekiem w Europie jest interferon. Z drugiej strony wskaźniki poprawy przeżyć przy stosowaniu interferonu są minimalne w całej grupie chorych, w związku z tym w tej chwili prowadzimy badanie tylko u chorych z owrzodziałym ogniskiem pierwotnym, z wykluczeniem przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. Natomiast jeżeli mamy przerzuty do węzłów chłonnych, to nasze działania – jak dotąd – są dosyć mierne, jeżeli chodzi o leczenie uzupełniające. Radioterapia poprawia kontrolę miejscową w spływie chłonnym po limfadenektomii, ale nie wpływa na przeżycia całkowite, za to pogarsza jakość życia, w związku z tym stosowana jest w sposób zindywidualizowany. Lekiem, który został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych na podstawie zwiększenia liczby przeżyć wolnych od nawrotów choroby, jest ipilimumab, ale jego stosowanie w leczeniu uzupełniającym wiąże się z wysoką toksycznością. W tej chwili badania koncentrują się na dwóch obszarach. Jedno z badań, które w Polsce dopiero się rozpoczyna, dotyczy zastosowania uzupełniająco przeciwciał anty-PD1. Czekamy także na wyniki badań nad leczeniem ukierunkowanym molekularnie w populacji czerniaków z obecnością mutacji BRAF, gdzie stosowano uzupełniająco inhibitor BRAF plus MEK. Zobaczymy, czy to rzeczywiście zmieni sytuację u chorych po wycięciu czerniaka o wysokim ryzyku nawrotu.

Jaką rolę w czerniaku odgrywa mutacja BRAF?
Mutacja BRAF jest bardzo wczesnym rodzajem zaburzenia molekularnego. Nie jest czynnikiem, który determinuje zachorowanie na czerniaka, występuje również w znamionach łagodnych. Stanowi jednak czynnik, który jest istotny dla predykcji odpowiedzi na leczenie inhibitorami. Jeżeli zaburzenie to istnieje, z tym zmutowanym genem wiąże się tworzenie nieprawidłowego białka, które samo siebie napędza, tj. przekazuje sygnały do wnętrza komórki po to, by taka komórka mogła się dzielić. W związku z tym obecne leki ukierunkowane molekularnie, przy obecności mutacji BRAF, blokują przekazywanie sygnału przez to białko. Istnieją także leki, które działają jakby poziom niżej na białko MEK, czyli BRAF i MEK mogą być zablokowane razem. Jeżeli chodzi o samą mutację BRAF, to nie ma ona znaczenia rokowniczego per se u chorych po wycięciu ogniska pierwotnego czy przerzutów do węzłów chłonnych. Może mieć natomiast znaczenie rokownicze u chorych z przerzutami odległymi. Są prace wskazujące, że czerniaki z obecnością mutacji BRAF są bardziej agresywne w porównaniu z czerniakami bez mutacji, czyli wild type, ale już przy wytworzeniu przerzutów. Z kolei jeżeli pacjent z czerniakiem z obecnością mutacji BRAF w fazie przerzutu otrzyma leczenie inhibitorami BRAF, wtedy rokowanie jest zdecydowanie lepsze.

Czy badanie w kierunku potwierdzenia lub wykluczenia mutacji BRAF jest finansowane przez płatnika w Polsce?
Jest finansowane w ramach programu lekowego.

W którym momencie należy wykonać oznaczenie mutacji w genie BRAF? Czy trzeba pobierać nowy wycinek do badania?
Nie trzeba dodatkowo pobierać materiału do badania, by wykonać analizę mutacji BRAF. Jest to mutacja stabilna i występuje właściwie na początku rozwoju czerniaka. Najlepiej wykonać ją na ostatnim dostępnym materiale, aby był najświeższy. Można ją wykonać nawet z ogniska pierwotnego. Jest to badanie wykonywane albo testem PCR, albo metodą Cobas. Obie są dostępne w Polsce w kilku ośrodkach. Zawsze obowiązkowe jest wykonanie analizy mutacji u chorych z przerzutami odległymi – w stopniu M1, czyli w stopniu IV. Zalecamy także wykonanie tego badania w stopniu IIIC, dlatego że ryzyko nawrotu choroby po resekcji przerzutów w stopniu IIIC wynosi aż 80 proc. w ciągu dwóch, trzech lat.

Czy zdarzają się sytuacje, że pacjenci rozpoczynają leczenie systemowe w wypadku czerniaka bez oznaczenia mutacji BRAF? Jak można temu zapobiec?
Niestety tak. Oczywiście jest to nieprawidłowe i niezgodne z rekomendacjami. Zdarza się jednak coraz rzadziej. Jest to o tyle niedobre, że w związku z polskimi uwarunkowaniami refundacyjnymi inhibitory BRAF mogą być stosowane jedynie w pierwszej linii terapii leczenia systemowego, w przypadkach zaawansowanych. W związku z tym nieoznaczenie mutacji BRAF, niewdrożenie właściwego leczenia oznacza błąd w sztuce i zamknięcie choremu drogi do właściwego leczenia.

Jak powinni być leczeni chorzy na uogólnionego czerniaka z mutacją w genie BRAF? Inhibitor BRAF czy immunoterapia – anty-CTLA4, anty-PD1?
W Polsce tak naprawdę nie ma dużego wyboru, ponieważ mamy uwarunkowania refundacyjne, które określają, że w pierwszej linii terapii w przypadku obecności mutacji BRAF musimy zastosować inhibitor BRAF, czyli dabrafenib lub wemurafenib – oba są dostępne w ramach programu lekowego, a w drugiej linii terapii anty-CTLA4, czyli ipilimumab, jeżeli chory będzie spełniał kryteria programu lekowego. Tymczasem na Zachodzie w świetle obecnie dostępnych wyników badań główny ciężar dyskusji w tej grupie chorych przemieszczony jest na to, czy zastosować immunoterapię od razu czy najpierw inhibitory. Co więcej, nie mówimy już raczej o anty-CTLA4 i monoterapii inhibitorami BRAF, ale o porównaniu leczenia skojarzonego inhibitorami BRAF i MEK lub zastosowaniu od razu anty-PD1. Przy anty-PD1 można oczekiwać, że będzie mniejszy odsetek odpowiedzi, ale być może będą one trwalsze. Przy inhibitorach BRAF i MEK od razu możemy oczekiwać, że większość chorych odpowie na leczenie. Z drugiej strony nie mamy tu jasnych wskazań, ponieważ przy obu tych terapiach mediana przeżycia populacji BRAF plus wynosi około dwóch lat w badaniach klinicznych. W związku z tym nie wiadomo, co jest lepszą strategią up front w tej sytuacji klinicznej. A w Polsce nie ma wyboru, bo niestety decyzje płatnika są takie, jakie są.

Jakie są możliwości leczenia czerniaka w stadium uogólnienia w Polsce i jak pod tym względem wyglądamy na tle reszty świata?
Na razie wypadamy słabo. Nasze ministerstwo i nasz płatnik powinni jak najszybciej zastąpić terapie gorsze, mniej aktywne – nie chodzi o to, żeby dołączyć nowe – terapiami bardziej aktywnymi. W przypadku obecności mutacji BRAF powinniśmy mieć dostęp do leczenia skojarzonego za pomocą inhibitora BRAF i MEK, czyli dabrafenibu z trametynibem. Druga opcja to anty-PD1, czyli niwolumab lub pembrolizumab. To samo powinno dotyczyć populacji BRAF minus, gdzie niwolumab lub pembrolizumab powinny być dostępne od razu. Obecnie w pierwszej linii przy obecności mutacji BRAF musimy zastosować monoterapię inhibitorem BRAF – wemurafenibem lub dabrafenibem, a w drugiej linii w przypadku populacji BRAF minus i BRAF plus – jest to niezależne – możemy zastosować ipilimumab, czyli anty-CTLA4. W razie braku obecności mutacji BRAF w pierwszej linii musimy zastosować chemioterapię. Radzę i sugeruję stosować ją jak najkrócej po to, żeby jak najbardziej wykorzystać ewentualny potencjał leku anty-CTLA4.