Ibrutynib w leczeniu pierwszej linii CLL
Autor: Aleksandra Lang
Data: 31.03.2016
Źródło: N Engl J Med. 2015;373:2425-2437 American Society of Hematology (ASH) , 2015/AL
Amerykańska Agencja Żywności i Leków (ang. American Food and Drug Administration) zarejestrowała ibrutynib (Imbruvica, Janssen/Pharmacyclics) do leczenia pierwszej linii chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukemia, CLL). Oznacza to, że po raz pierwszy dla chorych na CLL istnieje opcja leczenia 1. linii bez chemioterapii.
Ibrutynib jest pierwszym w klasie doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona. Dotychczas lek był zarejestrowany u wcześniej leczonych chorych na CLL oraz chorych na CLL z obecnością mutacji (del17p).
Nowej rejestracji dokonano na podstawie wyników badania klinicznego RESONATE-2, które wykazało wyższość ibrutynibu nad chlorambucylem u 269 starszych, dotychczas nieleczonych chorych na CLL lub chłoniaka z małych limfocytów.
Chorych przydzielono losowo w stosunku 1:1 do ramienia z ibrutynibem w dawce 420 mg/dobę stosowanym do progresji choroby lub do ramienia z chlorambucylem w dawce 0,5 mg/kg (do maksymalnej dawki 0,8 mg/kg w dniu 1 i 15 cyklu trwającego 28 dni, do maksymalnie 12 cykli).
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 18,4 miesiąca, PFS oceniony przez badaczy by; istotnie dłuższy w grupie otrzymującej ibrutynib niż w grupie leczonej chlormbucylem (mediana nie została osiągnięta vs 15 miesięcy, HR 0,009, p< 0,0001). U chorych otrzymujących ibrutynib stwierdzono również istotnie dłuższy czas przeżycia całkowitego (mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup, HR 0,16, p=0,0010). Odsetek OS po 24 miesiącach był istotnie wyższy w grupie z ibrutynibem (97,8% vs 85,3%).
Odsetek 18-miesięcznego PFS był istotnie wyższy w grupie leczonej ibrutynibem niz w grupie otrzymującej chlorambucyl (odpowiednio 93,9% vs 44,8%).
Wyniki badania po raz pierwszy przedstawiono w 2015 roku podczas kongresu American Society of Hematology (ASH) i opublikowano równocześnie w New England Journal of Medicine (N Engl J Med. 2015;373:2425-2437).
Według badaczy u chorych leczonych ibrutynibem wykazano 91% redukcję ryzyka progresji choroby oraz 84% redukcję ryzyka zgonu w porównaniu do chlorambucylu.
Łącznie stwierdzono większą liczbę zgonów w grupie leczonej ibrutynibem niż w grupie leczonej chlorambucylem (17 vs 3). Odsetek odpowiedzi wynosił 86% w grupie z ibrutynibem (4,5% odpowiedzi całkowitych [CR], lub remisji całkowitych z niecałkowitą remisją hematologiczną [CRi] oraz 35,3% w grupie z chloramucylem (1,5% CR/CRi).
Mediana przeżycia wolnego od zdarzeń (ang. event-free survival , EFS) była również dłuższa w grupie z ibrutynibem (mediana nie została osiągnięta vs 12 miesięcy, HR 0,17, p< 0,0001). Redukcję masy węzłowej o więcej niż 50% stwierdzono u 91,2% chorych w ramieniu z ibrutynibem oraz 36,8% w ramieniu z chlorambucylem (p< 0,0001). Podobnie odsetki utrzymujących się odpowiedzi hematologicznych były istotnie wyższe w grupie z ibrutynibem, również u chorych ze stwierdzoną wyjściowo niedokrwistością (84% vs 45%, p<0,0001) i małopłytkowością (77% vs 43%, p=0,0054). Najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie leczonej ibrutynibem były biegunka, zmęczenie, kaszel i nudności, głównie w stopniu 1, nie powodujące przerwania leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie z chlorambucylem były nudności, zmęczenie, neutropenia, niedokrwistość i wymioty.
Wysypkę plamisto-grudkową w stopniu 3. stwierdzono u 3% chorych w grupie z ibrutynibem oraz u 2% chorych w grupie z chlorambucylem. W grupie leczonej ibrutynibem nie stwierdzono przypadków wysypki stopnia 4. Odsetek dyskontynuacji leczenia z uwagi na działania niepożądane był niższy w grupie leczonej ibrutynibem (9% vs 23% w grupie z chlorambucylem).
Do badania włączono głównie chorych starszych, którzy nie kwalifikowali się do toksycznej chemioterapii, która jest standardem leczenia CLL.
Nowej rejestracji dokonano na podstawie wyników badania klinicznego RESONATE-2, które wykazało wyższość ibrutynibu nad chlorambucylem u 269 starszych, dotychczas nieleczonych chorych na CLL lub chłoniaka z małych limfocytów.
Chorych przydzielono losowo w stosunku 1:1 do ramienia z ibrutynibem w dawce 420 mg/dobę stosowanym do progresji choroby lub do ramienia z chlorambucylem w dawce 0,5 mg/kg (do maksymalnej dawki 0,8 mg/kg w dniu 1 i 15 cyklu trwającego 28 dni, do maksymalnie 12 cykli).
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 18,4 miesiąca, PFS oceniony przez badaczy by; istotnie dłuższy w grupie otrzymującej ibrutynib niż w grupie leczonej chlormbucylem (mediana nie została osiągnięta vs 15 miesięcy, HR 0,009, p< 0,0001). U chorych otrzymujących ibrutynib stwierdzono również istotnie dłuższy czas przeżycia całkowitego (mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup, HR 0,16, p=0,0010). Odsetek OS po 24 miesiącach był istotnie wyższy w grupie z ibrutynibem (97,8% vs 85,3%).
Odsetek 18-miesięcznego PFS był istotnie wyższy w grupie leczonej ibrutynibem niz w grupie otrzymującej chlorambucyl (odpowiednio 93,9% vs 44,8%).
Wyniki badania po raz pierwszy przedstawiono w 2015 roku podczas kongresu American Society of Hematology (ASH) i opublikowano równocześnie w New England Journal of Medicine (N Engl J Med. 2015;373:2425-2437).
Według badaczy u chorych leczonych ibrutynibem wykazano 91% redukcję ryzyka progresji choroby oraz 84% redukcję ryzyka zgonu w porównaniu do chlorambucylu.
Łącznie stwierdzono większą liczbę zgonów w grupie leczonej ibrutynibem niż w grupie leczonej chlorambucylem (17 vs 3). Odsetek odpowiedzi wynosił 86% w grupie z ibrutynibem (4,5% odpowiedzi całkowitych [CR], lub remisji całkowitych z niecałkowitą remisją hematologiczną [CRi] oraz 35,3% w grupie z chloramucylem (1,5% CR/CRi).
Mediana przeżycia wolnego od zdarzeń (ang. event-free survival , EFS) była również dłuższa w grupie z ibrutynibem (mediana nie została osiągnięta vs 12 miesięcy, HR 0,17, p< 0,0001). Redukcję masy węzłowej o więcej niż 50% stwierdzono u 91,2% chorych w ramieniu z ibrutynibem oraz 36,8% w ramieniu z chlorambucylem (p< 0,0001). Podobnie odsetki utrzymujących się odpowiedzi hematologicznych były istotnie wyższe w grupie z ibrutynibem, również u chorych ze stwierdzoną wyjściowo niedokrwistością (84% vs 45%, p<0,0001) i małopłytkowością (77% vs 43%, p=0,0054). Najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie leczonej ibrutynibem były biegunka, zmęczenie, kaszel i nudności, głównie w stopniu 1, nie powodujące przerwania leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie z chlorambucylem były nudności, zmęczenie, neutropenia, niedokrwistość i wymioty.
Wysypkę plamisto-grudkową w stopniu 3. stwierdzono u 3% chorych w grupie z ibrutynibem oraz u 2% chorych w grupie z chlorambucylem. W grupie leczonej ibrutynibem nie stwierdzono przypadków wysypki stopnia 4. Odsetek dyskontynuacji leczenia z uwagi na działania niepożądane był niższy w grupie leczonej ibrutynibem (9% vs 23% w grupie z chlorambucylem).
Do badania włączono głównie chorych starszych, którzy nie kwalifikowali się do toksycznej chemioterapii, która jest standardem leczenia CLL.
