Interferencyjny RNA przełomowy w leczeniu chorób nowotworowych?
Autor: Aleksandra Lang
Data: 14.03.2016
Źródło: MK
Interferencyjny RNA oraz mikroRNA mogą wyciszać lub wyłączać geny odpowiedzialne za powstawanie nowotworu. Leki wykorzystujące ten mechanizm stanowią przyszłość onkologii i mają potencjał większy od drobnocząsteczkowych kinaz i przeciwciał monoklonalnych, ponieważ wcześniej wyhamowują niepożądane reakcje białkowe. O znaczeniu interferencyjnego RNA mówił prof. Cezary Szczylik z Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie.
W organizmie mamy dwa rodzaje kwasów nukleinowych – DNA, zbudowanego z polinukleotydów o podwójnej helisie oraz pojedycznczą nić RNA. RNA odpowiada za przeniesienie informacji genetycznej i jej translację, czyli przepisanie informacji z poziomu DNA na poziom białka. To właśnie białko stanowi prawdziwą informację i prawdziwą reakcję.
Są trzy rodzaje RNA: mRNA, tRNA i rRNA. Ale obok nich jest jeszcze niekodujące białka RNA. Jaka jest więc jego funkcja? Choć stanowi jedynie 2 proc całej spirali, to kontroluje 60 proc. wszystkich reakcji na poziomie białka. A mechanizm łączenia się zasad, w wyniku których powstaje białko jest ściśle określony. W ludzkim organizmie znajduje się 3 mld zasad i 30 tys. genów. Interferencyjny RNA decyduje o tym jakie w efekcie łączenia się zasad białko powstanie i stanowi to reakcję na zewnętrzne bodźce płynące do organizmu.
Proces przepisywania informacji zaczyna się od poziomu 5’ na jednej stronie nici DNA, na drugiej od 3’. Transkrypcja zaczyna się od 5’. Górną nić, na której informacja jest zapisana i zaczyna się od 5’ do 3’ nazywamy sensową, powstałą kopię w odwzorowaniu – antysensową. Interferencyjny RNA (RNAi) stanowi endogenny mechanizm kontroli ekspresji genów polegający na wyciszeniu lub wyłączeniu ekspresji genów. Istnieje również możliwość, aby RNAi było aktywowane przez mikro RNA, będące jednoniciowymi cząsteczkami RNA o długości 21-23 nukleotydów. Swoistość zapisu jest 100 procentowa jeśli nić jest dłuższa niż 11 par zasad, tak więc przy długości 21-23 nukleotydów wiemy, że informacja będzie absolutnie swoista. Interferencyjny RNA działa na wyciszenie tylko jednego genu, mikro RNA – nawet kilku. Oba RNA są do siebie podobne, choć w inny sposób „obrabiane”.
Mechanizm łączenia z kompleksem białkowym zachodzi w cytoplazmie komórki. Specjalne białko podróżne, z którym łączy się RNAi ma za zadanie zniszczyć sensowy RNA, aby zaprezentować wersję antysensową, pasującą do RNA genu, który ma zostać wyciszony, bądź nie. W ten sposób dochodzi do hamowania przekazu powstawania komórki nowotworowej.
RNAi charakteryzuje się wysoką wydajnością i potencjałem, indukcją wyciszania w zaawansowanych stadiach rozwoju, przekazywaniem wyciszonych genów do następnych generacji, niskim kosztem w porównaniu do innych metod terapii genowych i wysoką specyficznością w porównaniu do innych metod terapii nowotworów, takich jak na przykład chemioterapia. Nowotwory są jednymi z głównych celów terapii bazujących na RNAi. Dobrymi celami terapii są onkogeny, zmutowane geny supresoroweguza i kilka innych genów związanych z rozrostem guza są najlepszymi celami dla tej metody. Główną zaletą tej metody jest możliwość działania na wielu genach z różnych cykli w komórkach związanych z rozrostem guza.
Co prawda produkcja leków na bazie interferencyjnego RNA jest kłopotliwa, ponieważ RNA ma słabą stabilność in vivo oraz trudny jest jego transport do wnętrza komórki z powodu ujemnego ładunku. Są jednak różne metody dostarczenia cząsteczek inicjujących RNAi do komórki: elektroporacja, trasfekcja, nanocząsteczki, polimery, związki nieorganiczne, w postaci czystej.
- Interferencyjny RNA daje możliwość po wykonaniu biopsji przygotowania szczepionki, ale także identyfikacji genów i RNA prowadzących do powstawania nieprawidłowego białka. Interferencyjne RNA może zablokować ten przekaz oddziałując na wybrane geny – mówił prof. Cezary Szczylik podczas konferencji „Rak jelita grubego: diagnostyka i leczenie, standardy- teraźniejszość i przyszłość” zorganizowanej przez Wojskowy Instytut Medyczny i Fundację Onkologii Doświadczalnej i Klinicznej. – Coraz częściej pojawiają się badania na ten temat. W badaniu Tabarnero I fazy z 2013 roku na 41 osobach, pacjenci otrzymali dwie dawki leku na bazie interferencyjnego RNA co miesiąc. Obserwowano dobrą tolerancję leku oraz odpowiedź na leczenie. Sprawdzono, czy cząsteczki dotarły do celu poprzez biopsję, która potwierdziła ich obecność w komórkach. U niektórych pacjentów przerzuty całkowicie zniknęły. W czasopiśmie Cell z IF ponad 100 pokazano, że użycie leków powodujących demetylację w obrębie mechanizmu regulacji genów, powoduje, że komórka rozpoznaje nowotwór i odzyskuje możliwość walki z nim poprzez mechanizm immunologiczny. Wyniki badań z 2015 roku wskazują, że choć metoda na bazie interferencyjnego RNA na dziś jest w powijakach, wkrótce uzyskamy bardzo silny oręż w walce z chorobą nowotworową. – tłumaczy prof. Szczylik.
Są trzy rodzaje RNA: mRNA, tRNA i rRNA. Ale obok nich jest jeszcze niekodujące białka RNA. Jaka jest więc jego funkcja? Choć stanowi jedynie 2 proc całej spirali, to kontroluje 60 proc. wszystkich reakcji na poziomie białka. A mechanizm łączenia się zasad, w wyniku których powstaje białko jest ściśle określony. W ludzkim organizmie znajduje się 3 mld zasad i 30 tys. genów. Interferencyjny RNA decyduje o tym jakie w efekcie łączenia się zasad białko powstanie i stanowi to reakcję na zewnętrzne bodźce płynące do organizmu.
Proces przepisywania informacji zaczyna się od poziomu 5’ na jednej stronie nici DNA, na drugiej od 3’. Transkrypcja zaczyna się od 5’. Górną nić, na której informacja jest zapisana i zaczyna się od 5’ do 3’ nazywamy sensową, powstałą kopię w odwzorowaniu – antysensową. Interferencyjny RNA (RNAi) stanowi endogenny mechanizm kontroli ekspresji genów polegający na wyciszeniu lub wyłączeniu ekspresji genów. Istnieje również możliwość, aby RNAi było aktywowane przez mikro RNA, będące jednoniciowymi cząsteczkami RNA o długości 21-23 nukleotydów. Swoistość zapisu jest 100 procentowa jeśli nić jest dłuższa niż 11 par zasad, tak więc przy długości 21-23 nukleotydów wiemy, że informacja będzie absolutnie swoista. Interferencyjny RNA działa na wyciszenie tylko jednego genu, mikro RNA – nawet kilku. Oba RNA są do siebie podobne, choć w inny sposób „obrabiane”.
Mechanizm łączenia z kompleksem białkowym zachodzi w cytoplazmie komórki. Specjalne białko podróżne, z którym łączy się RNAi ma za zadanie zniszczyć sensowy RNA, aby zaprezentować wersję antysensową, pasującą do RNA genu, który ma zostać wyciszony, bądź nie. W ten sposób dochodzi do hamowania przekazu powstawania komórki nowotworowej.
RNAi charakteryzuje się wysoką wydajnością i potencjałem, indukcją wyciszania w zaawansowanych stadiach rozwoju, przekazywaniem wyciszonych genów do następnych generacji, niskim kosztem w porównaniu do innych metod terapii genowych i wysoką specyficznością w porównaniu do innych metod terapii nowotworów, takich jak na przykład chemioterapia. Nowotwory są jednymi z głównych celów terapii bazujących na RNAi. Dobrymi celami terapii są onkogeny, zmutowane geny supresoroweguza i kilka innych genów związanych z rozrostem guza są najlepszymi celami dla tej metody. Główną zaletą tej metody jest możliwość działania na wielu genach z różnych cykli w komórkach związanych z rozrostem guza.
Co prawda produkcja leków na bazie interferencyjnego RNA jest kłopotliwa, ponieważ RNA ma słabą stabilność in vivo oraz trudny jest jego transport do wnętrza komórki z powodu ujemnego ładunku. Są jednak różne metody dostarczenia cząsteczek inicjujących RNAi do komórki: elektroporacja, trasfekcja, nanocząsteczki, polimery, związki nieorganiczne, w postaci czystej.
- Interferencyjny RNA daje możliwość po wykonaniu biopsji przygotowania szczepionki, ale także identyfikacji genów i RNA prowadzących do powstawania nieprawidłowego białka. Interferencyjne RNA może zablokować ten przekaz oddziałując na wybrane geny – mówił prof. Cezary Szczylik podczas konferencji „Rak jelita grubego: diagnostyka i leczenie, standardy- teraźniejszość i przyszłość” zorganizowanej przez Wojskowy Instytut Medyczny i Fundację Onkologii Doświadczalnej i Klinicznej. – Coraz częściej pojawiają się badania na ten temat. W badaniu Tabarnero I fazy z 2013 roku na 41 osobach, pacjenci otrzymali dwie dawki leku na bazie interferencyjnego RNA co miesiąc. Obserwowano dobrą tolerancję leku oraz odpowiedź na leczenie. Sprawdzono, czy cząsteczki dotarły do celu poprzez biopsję, która potwierdziła ich obecność w komórkach. U niektórych pacjentów przerzuty całkowicie zniknęły. W czasopiśmie Cell z IF ponad 100 pokazano, że użycie leków powodujących demetylację w obrębie mechanizmu regulacji genów, powoduje, że komórka rozpoznaje nowotwór i odzyskuje możliwość walki z nim poprzez mechanizm immunologiczny. Wyniki badań z 2015 roku wskazują, że choć metoda na bazie interferencyjnego RNA na dziś jest w powijakach, wkrótce uzyskamy bardzo silny oręż w walce z chorobą nowotworową. – tłumaczy prof. Szczylik.
