Lek przeciwcukrzycowy eliminuje chorobę resztkową u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową
Autor: Andrzej Kordas
Data: 27.10.2015
Źródło: Nature. Opublikowano online 2 września 2015 Stéphane Prost, Francis Relouzat, Marc Spentchian I wsp.
Wyniki badania, opublikowanego 2. września na stronie internetowej Nature wskazują, że glitazony, stanowiące odrębną klasę leków często stosowanych do leczenia chorych na cukrzycę mogą być pomocne w eradykacji resztkowych komórek nowotworowych u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (chronic myelogenous leukemia, CML).
W większości przypadków chorych na CML możliwe jest uzyskanie kontroli choroby przy użyciu inhibitorów kinaz tyrozynowych (tyrosine kinase inhibitor, TKI), takich jak imatynib (Gleevec, Novartis Pharmaceuticals Corporation). Jednak tylko mniej niż 10% chorych osiąga całkowitą odpowiedź molekularną (complete molecular response, CMR), w której w ogóle nie wykrywa się komórek białaczkowych.
U większości chorych na CML dochodzi do przetrwania komórek białaczkowych, co zwiększa ryzyko nawrotu i oznacza, że imatynib lub podobne leki chory musi przyjmować przez całe życie. W opinii badaczy dodanie do standardowej terapii TKI agonisty receptora PPAR-ʎ (peroxisome proliferator–activated receptor-ʎ), jakim jest pioglitazon (Actos, Takeda/Eli Lilly) może wyeliminować przetrwałe komórki białaczkowe u chorych na CML. U kilku chorych, u których zastosowano takie skojarzenie, nie wykryto przetrwałego klonu komórkowego. Nawet u chorego, u którego przerwano leczenie pioglitazonem na okres przekraczający 4,5 roku, nie wykryto przetrwałych komórek białaczkowych.
W najnowszym badaniu wykazano znaczną zależność komórek CML od wysokich poziomów białka STAT5. Jak wykazali badacze, w przeciwieństwie do pioglitazonu leki z grupy TKI nie mają zdolności zmniejszania stężenia STAT5 w nieaktywnych komórkach szpiku. Wynika to z faktu, że pioglitazon aktywuje PPAR-ʎ, a STAT5 jest kolejnym etapem w szlaku przekazywania sygnałów zależnym od PPARʎ. Aktywacja przez pioglitazon receptora PPARʎ zmniejsza stężenia STAT5 do takiego poziomu, przy którym komórki CML w szpiku nie mogą przeżyć. Badanie to było wynikiem doświadczeń in vitro, sugerujących że dodanie pioglitazonu do imatynibu zmniejsza stężenia STAT5, podobnie jak liczbę nieaktywnych i proliferujących komórek CML. Badacze testowali też w układach biologicznych inne cząsteczki, będące agonistami PPARʎ, których jak dotąd nie zastosowano w badaniach u ludzi i wykazali podobny efekt co w przypadku pioglitazonu. W dalszym etapie analizowano skojarzenie pioglitazonu z imatynibem u 3 chorych na CML, którzy nigdy nie uzyskali CMR. Po 5 latach od rozpoczęcia leczenia imatynibem jednemu choremu podano pioglitazon przez 10 miesięcy, następnie przerwano jego podawanie na 28 miesięcy i znów podano przez 8 miesięcy. Po 10 miesiącach od pierwszej dawki pioglitazonu chory osiągnął CMR, która utrzymywała się przez 4,5 roku po pierwszym przerwaniu leczenia pioglitazonem. Drugi chory otrzymał pioglitazon 6 lat po rozpoczęciu ciągłego leczenia imatynibem i osiągnął CMR po roku od dodania pioglitazonu. CMR utrzymywała się przez 32 miesiące, a następnie chorego wycofano z badania. Trzeci chory otrzymał pioglitazon 4 lata po rozpoczęciu ciągłej terapii imatynibem i uzyskał CMR po 6 miesiącach po dodaniu pioglitazonu. CMR utrzymywała się 28 miesięcy po zakończeniu leczenia pioglitazonem. Przez ostatnie 6 miesięcy chory nie otrzymywał także imatynibu, a CMR utrzymywała się bez żadnego leczenia. Jednym z następnych etapów badawczych będzie wg badaczy określenie, czy odpowiedź utrzymuje się po zakończeniu podawania jakichkolwiek leków. Wyniki przedstawionego badania wymagają potwierdzenia w większych grupach.
Przeprowadzono już badanie kliniczne 2 fazy ACTIM, którego wyniki zostaną wkrótce opublikowane. Do badania tego włączono 24 chorych na współistniejąca cukrzycę typu 2 i CML z obecnością choroby resztkowej pomimo leczenia imatynibem. Z uwagi na zwiększone ryzyko rozwoju raka pęcherza moczowego, w trakcie badania ACTIM zawieszono we Francji stosowanie pioglitazonu. Nawet pomimo uzyskania specjalnej akceptacji odpowiednich władz kontynuowania badania, niektórzy chorzy nie otrzymali pełnej dawki leczenia przez minimalny okres, ponieważ niektórzy lekarze zaprzestali leczenia pioglitazonem. Od tego czasu opublikowano jednak inne badania, które nie potwierdziły statystycznej zależności pomiędzy leczeniem pioglitazonem a rozwojem raka pęcherza moczowego.
W związku z tym zaplanowane jest badanie 3 fazy ACTIW, w którym większa liczba chorych będzie otrzymywać pioglitazon w odpowiedniej dawce i przez odpowiedni czas.
U większości chorych na CML dochodzi do przetrwania komórek białaczkowych, co zwiększa ryzyko nawrotu i oznacza, że imatynib lub podobne leki chory musi przyjmować przez całe życie. W opinii badaczy dodanie do standardowej terapii TKI agonisty receptora PPAR-ʎ (peroxisome proliferator–activated receptor-ʎ), jakim jest pioglitazon (Actos, Takeda/Eli Lilly) może wyeliminować przetrwałe komórki białaczkowe u chorych na CML. U kilku chorych, u których zastosowano takie skojarzenie, nie wykryto przetrwałego klonu komórkowego. Nawet u chorego, u którego przerwano leczenie pioglitazonem na okres przekraczający 4,5 roku, nie wykryto przetrwałych komórek białaczkowych.
W najnowszym badaniu wykazano znaczną zależność komórek CML od wysokich poziomów białka STAT5. Jak wykazali badacze, w przeciwieństwie do pioglitazonu leki z grupy TKI nie mają zdolności zmniejszania stężenia STAT5 w nieaktywnych komórkach szpiku. Wynika to z faktu, że pioglitazon aktywuje PPAR-ʎ, a STAT5 jest kolejnym etapem w szlaku przekazywania sygnałów zależnym od PPARʎ. Aktywacja przez pioglitazon receptora PPARʎ zmniejsza stężenia STAT5 do takiego poziomu, przy którym komórki CML w szpiku nie mogą przeżyć. Badanie to było wynikiem doświadczeń in vitro, sugerujących że dodanie pioglitazonu do imatynibu zmniejsza stężenia STAT5, podobnie jak liczbę nieaktywnych i proliferujących komórek CML. Badacze testowali też w układach biologicznych inne cząsteczki, będące agonistami PPARʎ, których jak dotąd nie zastosowano w badaniach u ludzi i wykazali podobny efekt co w przypadku pioglitazonu. W dalszym etapie analizowano skojarzenie pioglitazonu z imatynibem u 3 chorych na CML, którzy nigdy nie uzyskali CMR. Po 5 latach od rozpoczęcia leczenia imatynibem jednemu choremu podano pioglitazon przez 10 miesięcy, następnie przerwano jego podawanie na 28 miesięcy i znów podano przez 8 miesięcy. Po 10 miesiącach od pierwszej dawki pioglitazonu chory osiągnął CMR, która utrzymywała się przez 4,5 roku po pierwszym przerwaniu leczenia pioglitazonem. Drugi chory otrzymał pioglitazon 6 lat po rozpoczęciu ciągłego leczenia imatynibem i osiągnął CMR po roku od dodania pioglitazonu. CMR utrzymywała się przez 32 miesiące, a następnie chorego wycofano z badania. Trzeci chory otrzymał pioglitazon 4 lata po rozpoczęciu ciągłej terapii imatynibem i uzyskał CMR po 6 miesiącach po dodaniu pioglitazonu. CMR utrzymywała się 28 miesięcy po zakończeniu leczenia pioglitazonem. Przez ostatnie 6 miesięcy chory nie otrzymywał także imatynibu, a CMR utrzymywała się bez żadnego leczenia. Jednym z następnych etapów badawczych będzie wg badaczy określenie, czy odpowiedź utrzymuje się po zakończeniu podawania jakichkolwiek leków. Wyniki przedstawionego badania wymagają potwierdzenia w większych grupach.
Przeprowadzono już badanie kliniczne 2 fazy ACTIM, którego wyniki zostaną wkrótce opublikowane. Do badania tego włączono 24 chorych na współistniejąca cukrzycę typu 2 i CML z obecnością choroby resztkowej pomimo leczenia imatynibem. Z uwagi na zwiększone ryzyko rozwoju raka pęcherza moczowego, w trakcie badania ACTIM zawieszono we Francji stosowanie pioglitazonu. Nawet pomimo uzyskania specjalnej akceptacji odpowiednich władz kontynuowania badania, niektórzy chorzy nie otrzymali pełnej dawki leczenia przez minimalny okres, ponieważ niektórzy lekarze zaprzestali leczenia pioglitazonem. Od tego czasu opublikowano jednak inne badania, które nie potwierdziły statystycznej zależności pomiędzy leczeniem pioglitazonem a rozwojem raka pęcherza moczowego.
W związku z tym zaplanowane jest badanie 3 fazy ACTIW, w którym większa liczba chorych będzie otrzymywać pioglitazon w odpowiedniej dawce i przez odpowiedni czas.
