Skojarzenie inhibitora BRAF z inhibitorem MEK skuteczniejsze od monoterapii inhibitorem BRAF u chorych na zaawansowanego czerniaka z obecnością mutacji BRAF
Autor: Mariusz Bryl
Data: 12.08.2016
Źródło: K.T. Flaherty, M.A. Davies, J. Grob Genomic Analysis and 3-Year Efficacy and Safety Update of COMBI-d A phase 3 study of dabrafenib + trametinib vs dabrafenib monotherapy in patients with unresectable or metastatic BRAF V600E/K–mutant cutaneous melanoma A
Jak wykazała analiza po wydłużonym czasie obserwacji chorych w badaniu klinicznym COMBI-d, skojarzenie dabrafenibu z trametynibem jest skuteczniejsze od monoterapii dabrafenibem. Analiza genomowa pozwoliła na wyselekcjonowanie grupy chorych, która odnosi z tego leczenia największe korzyści. Wyniki analiz przedstawiono podczas tegorocznego kongresu American Society of Cilinical Oncology (ASCO), który odbył się w czerwcu tego roku w Chicago.
Do zaślepionego badania klinicznego 3. fazy COMBI-d włączono 423 chorych na nieoperacyjnego czerniaka w stopniu zaawansowania IIIC/IV, u których stwierdzono obecność mutacji w genie BRAF (V600E lub V600K). Chorzy nie byli wcześniej leczeni, ich stopień sprawności oceniono jako 0 lub 1 według skali ECOG, u chorych tych nie wykazano również przerzutów w obrębie OUN lub poddane zostały one leczeniu, a stabilizacja w zakresie objawów ze strony OUN utrzymywała się ≥ 12 tygodni. Czynnikami stratyfikacyjnymi w tym badaniu był typ mutacji BRAF (V600E lub V600K) oraz stężenie LDH (prawidłowe lub powyżej górnej granicy normy). Chorych w stosunku 1:1 losowo przydzielono do ramienia otrzymującego dabrafenib w dawce 150 mg dwa razy na dobę oraz trametynib w dawce 2 mg na dobę (n=211) lub do ramienia otrzymującego dabrafenib w dawce 150 mg dwa razy na dobę oraz placebo raz na dobę (n=212). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) na podstawie oceny badacza, a drugorzędowymi punktami końcowymi czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo leczenia. Mediana wieku chorych włączonych do badania wynosiła 55 lat w ramieniu otrzymującym leczenie skojarzone i 56,5 roku w ramieniu leczonym monoterapią, mężczyźni stanowili odpowiednio 53% i 54% chorych włączonych do badania. Odsetek chorych z mutacją V600E wynosił 85% w obu grupach, natomiast odsetek chorych z mutacją V600K wynosił 15% w ramieniu leczenia skojarzonego i 14% w ramieniu monoterapii, przy czym u jednego chorego stwierdzono zarówno mutację V600E jak i V600K. Pierwotną analizę skuteczności przeprowadzono w sierpniu 2013 roku, a analizę końcową w styczniu 2015 roku (222 zgony). Analiza końcowa wykazała wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego u chorych otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu do chorych leczonych monoterapią (mediana OS odpowiednio 25,1 miesiąca vs 18,7 miesiąca, HR 0,71; 95% CI 0,55-0,92; p=0,0107). Podobną zależność wykazano dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (mediana PFS odpowiednio 11,0 miesiąca vs 8,8 miesiąca, HR 0,67; 95% CI 0,53-0,84; p=0,0004). Całkowity odsetek odpowiedzi był również wyższy w grupie chorych otrzymujących dabrafenib z trametynibem (odpowiednio 69% i 53%, p=0,0014). Przejście do drugiego ramienia terapeutycznego (ang. cross-over) możliwe było na podstawie decyzji pacjenta/lekarza i po uwzględnieniu zasad przydziału do grupy zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat, ITT). Analizę po wydłużonym okresie obserwacji (dodatkowe 13 miesięcy) przeprowadzono w lutym 2016 roku, wówczas u wszystkich żyjących chorych okres obserwacji wynosił ≥ 36 miesięcy.
Badacze wykazali, że chorzy z podwyższonym stężeniem LDH mają gorsze wyniki niż chorzy z prawidłowym stężeniem LDH, a dotyczy to zarówno PFS jak i OS. Odsetki 2-letnich PFS u chorych otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem u chorych z podwyższonym i prawidłowym stężeniem LDH wynosił odpowiednio 17% i 37% (u chorych leczonych monoterapią odpowiednio 8% i 21%), natomiast odsetki 3-letnich PFS wynosiły dla chorych w ramieniu leczenia skojarzonego odpowiednio 13% i 27%, natomiast dla chorych w ramieniu z monoterpią odpowiednio 4% i 17%. Podobne zależności wykazano w zakresie czasu przeżycia całkowitego. Odsetki 2-letnich OS u chorych otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem u chorych z podwyższonym i prawidłowym stężeniem LDH wynosił odpowiednio 27% i 65% (u chorych leczonych monoterapią odpowiednio 17% i 55%), natomiast odsetki 3-letnich OS wynosiły dla chorych w ramieniu leczenia skojarzonego odpowiednio 25% i 54%, natomiast dla chorych w ramieniu z monoterpią odpowiednio 14% i 41%. Najlepsze wyniki odnotowano u chorych z prawidłowym stężeniem LDH oraz zajęciem < 3 organów, dla których odsetki 3-letnich PFS wynosiły 38% dla leczenia skojarzonego i 15% dla monoterapii, a odsetki 3-letnich OS odpowiednio 62% i 45%.
U chorych przeprowadzono również sekwencjonowanie całego genomu w celu oceny mutacji somatycznych w komórkach czerniaka przed leczeniem, zastosowano również wieloczynnikowe modele przeżycia w celu oceny związku pomiędzy zmianami genowymi i odpowiedzią na leczenie oraz pomiędzy nagromadzeniem mutacji, stężeniem LDH i odpowiedzią na leczenie. Badacze wykazali, że mutacje w genie CDKN2A u chorych leczonych dabrafenibem i trametynibem związane są z gorszym rokowaniem i gorszymi wynikami w zakresie PFS (odsetek 3-letnich PFS u chorych z mutacją CDKN2A 6% w porównaniu do 27% u chorych bez mutacji, p < 0,001), oraz OS (odsetek 3-letnich OS u chorych z mutacją 24% w porównaniu do 55% u chorych bez mutacji, p=0,027). U chorych tych badacze sugerują korzyści kliniczne ze skojarzenia z inhibitorami CDK4/6. Ponadto badacze wykazali, że u chorych w ramieniu leczenia skojarzonego wyższy całkowity odsetek mutacji (jako punkt odcięcia dla wysokiego odsetka mutacji przyjęto 75-ty percentyl) wiąże się z dłuższym czasem przeżycia całkowitego (p=0,01), ale nie z dłuższym czasem wolnym od progresji choroby (p=0,3).
Działania niepożądane jakiegokolwiek stopnia odnotowano u 95% chorych w obu grupach terapeutycznych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były gorączka (59% chorych leczonych dabrafenibem i trametynibem vs 33% chorych leczonych dabrafenibem), zmęczenie (39% vs 37%), nudności (36% vs 27%), ból głowy (34% vs 29%) i dreszcze (32% vs 17%). Działania niepożądane w obrębie skóry odnotowano częściej u chorych leczonych jedynie dabrafenibem i obejmowały one: hiperkeratozę (7% chorych w ramieniu leczenia skojarzonego vs 35% chorych w ramieniu monoterapii), łysienie (9% vs 28%), brodawczaki skóry (2% vs 22%), raka płaskonabłonkowego skóry/rogowiaka kolczystokomórkowego, keratoakantoma (4% vs 12%). Podczas trwania badania odnotowano 5 działań niepożądanych zakończonych zgonem chorego w ramieniu leczenia skojarzonego i jedno takie zdarzenie u chorego leczonego samym dabrafenibem. Podczas wydłużonego okresu obserwacji nie odnotowano żadnych nowych działań niepożądanych stopnia 5.
Podsumowując: Badanie kliniczne COMBI-d cechuje najdłuższy czas obserwacji spośród randomizowanych badan klinicznych 3. fazy oceniających skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia inhibitora BRAF z inhibitorem MEK u chorych na przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF. Po dodatkowym okresie obserwacji potwierdzono, że zastosowanie skojarzenia dabrafenibu z trametynibem przynosi korzyści chorym na zaawansowanego czerniaka z obecnością mutacji BRAF w porównaniu do monoterapii dabrafenibem. Korzyść ta dotyczy zarówno odsetka 3-letnich PFS (odpowiednio 22% i 12%), jak i odsetka 3-letnich OS (44% i 32%). Najlepsze wyniki leczenia dabrafenibem i trametynibem obserwowano u chorych z prawidłowym stężeniem LDH oraz zajęciem < 3 narządów (odsetek 3-letnich PFS 38%, odsetek 3-letnich OS 62%). Dodatkowa obserwacja wykazała również zbliżony profil toksyczności do wcześniej raportowanych, nie odnotowano nowych działań niepożądanych. Analiza genomowa wykazała, że u chorych otrzymujących dabrafenib z trametynibem utrata heterozygotyczności w genie CDKN2A wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem, skróceniem PFS i OS, z kolei wysoki odsetek mutacji związany jest z wydłużeniem OS, ale nie PFS (odsetek OS po 3 latach obserwacji u chorych z wysokim odsetkiem mutacji i prawidłowym stężeniem LDH wynosił 82%).
Badacze wykazali, że chorzy z podwyższonym stężeniem LDH mają gorsze wyniki niż chorzy z prawidłowym stężeniem LDH, a dotyczy to zarówno PFS jak i OS. Odsetki 2-letnich PFS u chorych otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem u chorych z podwyższonym i prawidłowym stężeniem LDH wynosił odpowiednio 17% i 37% (u chorych leczonych monoterapią odpowiednio 8% i 21%), natomiast odsetki 3-letnich PFS wynosiły dla chorych w ramieniu leczenia skojarzonego odpowiednio 13% i 27%, natomiast dla chorych w ramieniu z monoterpią odpowiednio 4% i 17%. Podobne zależności wykazano w zakresie czasu przeżycia całkowitego. Odsetki 2-letnich OS u chorych otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem u chorych z podwyższonym i prawidłowym stężeniem LDH wynosił odpowiednio 27% i 65% (u chorych leczonych monoterapią odpowiednio 17% i 55%), natomiast odsetki 3-letnich OS wynosiły dla chorych w ramieniu leczenia skojarzonego odpowiednio 25% i 54%, natomiast dla chorych w ramieniu z monoterpią odpowiednio 14% i 41%. Najlepsze wyniki odnotowano u chorych z prawidłowym stężeniem LDH oraz zajęciem < 3 organów, dla których odsetki 3-letnich PFS wynosiły 38% dla leczenia skojarzonego i 15% dla monoterapii, a odsetki 3-letnich OS odpowiednio 62% i 45%.
U chorych przeprowadzono również sekwencjonowanie całego genomu w celu oceny mutacji somatycznych w komórkach czerniaka przed leczeniem, zastosowano również wieloczynnikowe modele przeżycia w celu oceny związku pomiędzy zmianami genowymi i odpowiedzią na leczenie oraz pomiędzy nagromadzeniem mutacji, stężeniem LDH i odpowiedzią na leczenie. Badacze wykazali, że mutacje w genie CDKN2A u chorych leczonych dabrafenibem i trametynibem związane są z gorszym rokowaniem i gorszymi wynikami w zakresie PFS (odsetek 3-letnich PFS u chorych z mutacją CDKN2A 6% w porównaniu do 27% u chorych bez mutacji, p < 0,001), oraz OS (odsetek 3-letnich OS u chorych z mutacją 24% w porównaniu do 55% u chorych bez mutacji, p=0,027). U chorych tych badacze sugerują korzyści kliniczne ze skojarzenia z inhibitorami CDK4/6. Ponadto badacze wykazali, że u chorych w ramieniu leczenia skojarzonego wyższy całkowity odsetek mutacji (jako punkt odcięcia dla wysokiego odsetka mutacji przyjęto 75-ty percentyl) wiąże się z dłuższym czasem przeżycia całkowitego (p=0,01), ale nie z dłuższym czasem wolnym od progresji choroby (p=0,3).
Działania niepożądane jakiegokolwiek stopnia odnotowano u 95% chorych w obu grupach terapeutycznych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były gorączka (59% chorych leczonych dabrafenibem i trametynibem vs 33% chorych leczonych dabrafenibem), zmęczenie (39% vs 37%), nudności (36% vs 27%), ból głowy (34% vs 29%) i dreszcze (32% vs 17%). Działania niepożądane w obrębie skóry odnotowano częściej u chorych leczonych jedynie dabrafenibem i obejmowały one: hiperkeratozę (7% chorych w ramieniu leczenia skojarzonego vs 35% chorych w ramieniu monoterapii), łysienie (9% vs 28%), brodawczaki skóry (2% vs 22%), raka płaskonabłonkowego skóry/rogowiaka kolczystokomórkowego, keratoakantoma (4% vs 12%). Podczas trwania badania odnotowano 5 działań niepożądanych zakończonych zgonem chorego w ramieniu leczenia skojarzonego i jedno takie zdarzenie u chorego leczonego samym dabrafenibem. Podczas wydłużonego okresu obserwacji nie odnotowano żadnych nowych działań niepożądanych stopnia 5.
Podsumowując: Badanie kliniczne COMBI-d cechuje najdłuższy czas obserwacji spośród randomizowanych badan klinicznych 3. fazy oceniających skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia inhibitora BRAF z inhibitorem MEK u chorych na przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF. Po dodatkowym okresie obserwacji potwierdzono, że zastosowanie skojarzenia dabrafenibu z trametynibem przynosi korzyści chorym na zaawansowanego czerniaka z obecnością mutacji BRAF w porównaniu do monoterapii dabrafenibem. Korzyść ta dotyczy zarówno odsetka 3-letnich PFS (odpowiednio 22% i 12%), jak i odsetka 3-letnich OS (44% i 32%). Najlepsze wyniki leczenia dabrafenibem i trametynibem obserwowano u chorych z prawidłowym stężeniem LDH oraz zajęciem < 3 narządów (odsetek 3-letnich PFS 38%, odsetek 3-letnich OS 62%). Dodatkowa obserwacja wykazała również zbliżony profil toksyczności do wcześniej raportowanych, nie odnotowano nowych działań niepożądanych. Analiza genomowa wykazała, że u chorych otrzymujących dabrafenib z trametynibem utrata heterozygotyczności w genie CDKN2A wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem, skróceniem PFS i OS, z kolei wysoki odsetek mutacji związany jest z wydłużeniem OS, ale nie PFS (odsetek OS po 3 latach obserwacji u chorych z wysokim odsetkiem mutacji i prawidłowym stężeniem LDH wynosił 82%).
