Wpływ metforminy na komórki raka endometrium
Autor: Małgosia Michalak
Data: 25.09.2014
Źródło: Mitsuhashi A et al. „Effects of Metformin on Endometrial Cancer Cell Growth in Vivo: A Preoperative Prospective Trial” Cancer October 1, 2014; 2986-2995.
Działy:
Doniesienia naukowe
Aktualności
Powszechne stosowanie metforminy w leczeniu chorych na cukrzycę w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat pozwoliło odkryć dodatkowe korzyści wynikające z jej pobierania. W populacji chorych leczonych metforminą stwierdzono niższą zachorowalność na nowotwory piersi, jelita grubego, płuc, prostaty, trzustki, wątroby i jajników w porównaniu do populacji ogólnej. Ponadto w niektórych badaniach zaobserwowano jej wpływ przeciwnowotworowy –zwiększenie odsetka odpowiedzi na chemioterapię neoadjuwantową u chorych na raka piersi. Sprawiło to, że powstaje coraz więcej badań mających ocenić jej dokładny wpływ i możliwości zastosowania jako leku w onkologii.
Metformina jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym z grupy biguanidów. Hamuje glukoneogenezę w wątrobie i zwiększa wchłanianie glukozy przez tkanki obwodowe. Wiele badań in vitro wykazało, że potrafi ona hamować wzrost komórek nowotworowych, jednakże dawki stosowane w tych eksperymentach wielokrotnie przewyższały te stosowane w leczeniu cukrzycy. W prezentowanym badaniu wybrano do oceny komórki raka endometrium, gdyż nowotwór ten wykazuje związek z otyłością, opornością na insulinę i cukrzycą.
Do badania wybrano 31 kobiet chorych z rozpoznanym gruczolakorakiem edometroidalnym, bez wcześniejszej historii stosowania metforminy i bez cukrzycy typu 2 wymagającej jej stosowania. Metformina była przyjmowana w dawce 750 mg dziennie, a co tydzień dawkę zwiększano do ostatecznej dawki 1500 mg dziennie lub 2250 mg dziennie. Próbki nowotworu pobrano po postawieniu diagnozy na drodze łyżeczkowania macicy i następnie - po zakończeniu 4-tygodniowego okresu przyjmowania metforminy – w przebiegu histerektomii. Zmiany w proliferacji komórek oceniano w przebiegu badań immunohistochemicznych oraz analizy Western blot. Stężenie metforminy w tkankach chorych mierzono z zastosowaniem chromatografii cieczowej ze spektrometrią masową.
Przedoperacyjne podawanie metforminy skutkowało zmniejszeniem ekspresji Ki-67 u 28 chorych (90%) oraz zmniejszeniem ekspresji topoizomerazy IIα u 25 chorych (81%) (p<0,001). Średni spadek dla Ki-67 wyniósł 44,2%, a dla topoizomerazy IIα 36,4%. W retrospektywnej grupie kontrolnej 10 chorych nieotrzymujących metforminy nie stwierdzono podobnych zmian w ekspresji tych czynników.
Stężenie metforminy w tkance nowotworowej okazało się 1000 razy niższe niż to, które jest niezbędne do zahamowania proliferacji komórek wg badan in vitro (1mM). Wyklucza to bezpośrednie działanie metforminy poprzez aktywację szlaku AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) i hamowanie szlaku MAPK (mitogen-activated protein kinase) w komórkach nowotworowych. Autorzy badania sugerują istnienie mechanizmu pośredniego (opisanego w badaniach na zwierzętach) opartego na wpływie na czynniki humoralne. W analizie surowic chorych stwierdzono zmniejszone stężenie IGF-1 (insulin-like growth factor 1) i leptyny, co może potwierdzać tą hipotezę. Nie wyklucza się jednak istnienia innych mechanizmów np. kumulacji metforminy do wyższego stężenia w komórkach nowotworowych dzięki działaniu określonych transporterów błonowych.
Podsumowując – prezentowane badanie udowadnia, ze stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 dawki metforminy wywierają efekt przeciwnowotworowy na komórki raka endometrium in vivo.
Do badania wybrano 31 kobiet chorych z rozpoznanym gruczolakorakiem edometroidalnym, bez wcześniejszej historii stosowania metforminy i bez cukrzycy typu 2 wymagającej jej stosowania. Metformina była przyjmowana w dawce 750 mg dziennie, a co tydzień dawkę zwiększano do ostatecznej dawki 1500 mg dziennie lub 2250 mg dziennie. Próbki nowotworu pobrano po postawieniu diagnozy na drodze łyżeczkowania macicy i następnie - po zakończeniu 4-tygodniowego okresu przyjmowania metforminy – w przebiegu histerektomii. Zmiany w proliferacji komórek oceniano w przebiegu badań immunohistochemicznych oraz analizy Western blot. Stężenie metforminy w tkankach chorych mierzono z zastosowaniem chromatografii cieczowej ze spektrometrią masową.
Przedoperacyjne podawanie metforminy skutkowało zmniejszeniem ekspresji Ki-67 u 28 chorych (90%) oraz zmniejszeniem ekspresji topoizomerazy IIα u 25 chorych (81%) (p<0,001). Średni spadek dla Ki-67 wyniósł 44,2%, a dla topoizomerazy IIα 36,4%. W retrospektywnej grupie kontrolnej 10 chorych nieotrzymujących metforminy nie stwierdzono podobnych zmian w ekspresji tych czynników.
Stężenie metforminy w tkance nowotworowej okazało się 1000 razy niższe niż to, które jest niezbędne do zahamowania proliferacji komórek wg badan in vitro (1mM). Wyklucza to bezpośrednie działanie metforminy poprzez aktywację szlaku AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) i hamowanie szlaku MAPK (mitogen-activated protein kinase) w komórkach nowotworowych. Autorzy badania sugerują istnienie mechanizmu pośredniego (opisanego w badaniach na zwierzętach) opartego na wpływie na czynniki humoralne. W analizie surowic chorych stwierdzono zmniejszone stężenie IGF-1 (insulin-like growth factor 1) i leptyny, co może potwierdzać tą hipotezę. Nie wyklucza się jednak istnienia innych mechanizmów np. kumulacji metforminy do wyższego stężenia w komórkach nowotworowych dzięki działaniu określonych transporterów błonowych.
Podsumowując – prezentowane badanie udowadnia, ze stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 dawki metforminy wywierają efekt przeciwnowotworowy na komórki raka endometrium in vivo.
