Czerwone oko – droga do zdrowia i komfortu z pomocą lekarza rodzinnego

Przewlekłe przekrwienie spojówek jest często spotykaną dolegliwością o różnej etiologii, powodującą zarówno dyskomfort fizyczny, jak i psychiczny dla chorego. Jeśli to tylko możliwe, podstawą terapii powinno być leczenie przyczynowe. Stare leki α-adrenergiczne mogą prowadzić do lokalnego niedokrwienia i jeszcze większego zaczerwienienia z odbicia. Nowym lekiem na rynku jest 0,025% brymonidyna w kroplach (Lumobry, firmy Bausch & Lomb Poland), która jest wysoce selektywnym agonistą receptora α2. Badania udowodniły, że skutecznie zwęża naczynia spojówkowe, nie dając lokalnego niedokrwienia i efektu z odbicia.

Streszczenie
Czerwone oko, jest jednym z najczęstszych powodów wizyt u lekarza, w tym bardzo często u lekarza rodzinnego. Przekrwienie spojówki wywołane jest poszerzeniem jej naczyń w odpowiedzi na różne czynniki drażniące min infekcyjne, zapalne czy środowiskowe. Znajomość typu przekrwienia pomaga w ustaleniu etiologii czerwonego oka. Wywiad jest kluczowy dla właściwej diagnozy, uwzględniając okoliczności wystąpienia zaczerwienienia oraz obecność innych objawów.

Leczenie czerwonego oka powinno być skierowane na przyczynę choroby, a terapia miejscowa jest zwykle najskuteczniejsza. Leki α-adrenergiczne, które działają poprzez zwężenie naczyń, są często stosowane w leczeniu uzupełniającym przekrwienia spojówki. Starsze leki z tej grupy swoje działanie wazokonstrykcyjne zawdzięczały agonistycznemu wpływowi na receptory α1. Jednak długotrwałe stosowanie tych leków może prowadzić do tachyfilaksji, zmniejszając ich skuteczność i zwiększając przekrwienie. Nową opcją terapeutyczną jest 0,025% brymonidyna, będąca wysoce selektywnym agonistą receptora α2, dzięki czemu skutecznie zmniejsza zaczerwienienie oka, nie wykazując jednocześnie tendencji do tachyfilaksji ani nasilenia zaczerwienienia po zakończeniu terapii.

Badania kliniczne 0,025% brymonidyny wykazują skuteczność i bezpieczeństwo tej substancji, co sprawia, że jest ona atrakcyjną opcją terapeutyczną dla pacjentów z czerwonym okiem.

Wstęp
Czerwone oko to jedna z najczęstszych przyczyn zgłaszania się pacjenta do lekarza. Ocenia się, że około 2–3% wizyt pacjentów u lekarzy pierwszego kontaktu jest spowodowanych podejrzeniem wystąpienia chorób okulistycznych, z czego większość dotyczy właśnie przekrwienia spojówek [1,2]. Czerwone oko, czyli przekrwienie spojówki wynikające z poszerzenia znajdujących się w niej naczyń, jest spowodowane szerokim zakresem czynników etiologicznych, od łagodnych jak zespół suchego oka (ZSO), przekrwienie polekowe czy spowodowane czynnikami atmosferycznymi, po bardzo poważne zagrażające widzeniu jak owrzodzenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej czy ostry atak jaskry, o czym lekarz powinien pamiętać podczas diagnozy. Czasem czerwone oko może nie być wynikiem chorób oczu, ale objawem chorób ogólnoustrojowych (np. wylew podspojówkowy spowodowany skokiem ciśnienia tętniczego). Najczęstsze przyczyny czerwonego oka przedstawia rycina 1.

Rycina 1. Przyczyny czerwonego oka [3,4,5,6]

Badanie powierzchownych struktur narządu wzroku (powiek, spojówki) może zostać przeprowadzone w standardowym oświetleniu gabinetowym przez lekarza rodzinnego.

Rodzaje przekrwienia spojówkowego
W celu prawidłowego zdiagnozowania przyczyn czerwonego oka niezbędna jest znajomość rodzajów przekrwienia spojówkowego. Wyróżniamy trzy typy przekrwienia spojówkowego [7]

• Przekrwienie  powierzchowne zwane spojówkowym charakteryzuje sią poszerzeniem naczyń tylko powierzchownej warstwy spojówki, dlatego naczynia są łatwo przesuwalne względem głębszych warstw (można to sprawdzić, dotykając zwilżonym solą fizjologiczną patyczkiem do uszu). Dodatkowo zaczerwienienie spojówki zwiększa się w miarę oddalania się od rąbka rogówki – największe jest w okolicy załamków spojówki. Ten typ zaczerwienienia jest charakterystyczny dla zaczerwienienia oka wywołanego przyczynami środowiskowymi, ZSO czy zapalenia spojówek.
• Przekrwienie głębokie, zwane też rzęskowym, w którym dochodzi do poszerzenia głębokich naczyń spojówki stworzonych przez gałęzie tętnicy rzęskowej tworzące  głęboką siatkę naczyniową zlokalizowaną wokół rąbka rogówki. W tym typie przekrwienia zaczerwienienie lokalizuje się właśnie wokół rąbka rogówki (niekiedy mówi się o zasinieniu tej okolicy), nie można prześledzić przebiegu poszerzonych naczyń, są one nieprzesuwalne względem podłoża. Dodatkowo załamki spojówki są zazwyczaj wolne od zaczerwienienia. Ten typ przekrwienia charakterystyczny jest dla zapalenia nadtwardówki, twardówki, tęczówki i ciała rzęskowego, a także spotykany jest w przypadku obecności ciała obcego rogówki.
• Przekrwienie mieszane, które łączy w sobie cechy dwóch opisanych wyżej przekrwień, tj. spojówkowego i głębokiego. Ten rodzaj przekrwienia charakterystyczny jest dla najcięższych przyczyn czerwonego oka, jak owrzodzenie rogówki, zapalenie wnętrza gałki ocznej czy ostry atak jaskry.

Oprócz przekrwienia czerwone oko może być również spowodowane wynaczynieniem krwi pod spojówkę (wylew podspojówkowy), wówczas widoczna jest plama krwi pod spojówką, w tym miejscu siatka naczyń spojówki jest niewidoczna.

Wywiad to klucz do właściwej diagnozy
Wywiad  powinien uwzględniać okoliczności wystąpienia zaczerwienienia, długość trwania objawów oraz obecność okulistycznych objawów towarzyszących, jak wydzielina, uczucie ciała obcego, światłowstręt, ból, pogorszenie ostrości wzroku oraz obecność nieokulistycznych objawów, jak ból głowy, nudności, kaszel, gorączka, kichanie, katar. Niezbędny jest dokładny wywiad dotyczący dotychczasowych chorób i zabiegów okulistycznych, uczuleń i chorób ogólnych oraz znajomość przyjmowanych przez pacjenta leków, i to zarówno ogólnych, jak i miejscowych (w tym suplementów). Konieczny jest również dokładny wywiad środowiskowy (co chory robił, gdzie przebywał, czy w otoczeniu ktoś nie chorował). Objawami alarmowymi, które powinny skłonić lekarza POZ do skierowania pacjenta na pilną konsultację okulistyczną, są:

• silny ból (nieulegający złagodzeniu po zamknięciu oczu),
• silny światłowstręt,         
• utrata naturalnej przezroczystości i refleksu z rogówki,
• znaczne pogorszenie ostrości wzroku.

Ponadto, jeśli objawy choroby nasilają się lub nie ulegają poprawie pomimo leczenia, należy chorego odesłać do okulisty.

Leczenie czerwonego oka
Terapia czerwonego oka powinna być, jeśli to możliwe, ukierunkowana na leczenie podstawowej przyczyny choroby (np. antybiotyk w przypadku zaplenia bakteryjnego spojówek, leki przeciwhistaminowe i stabilizatory komórek tucznych w przypadku chorób alergicznych). Należy pamiętać, że najlepszym sposobem leczenia powierzchownych chorób oka jest leczenie miejscowe. Zaletami tego sposobu leczenia są: szybki początek działania leku, możliwość osiągnięcia wysokich stężeń leku w miejscu choroby, ograniczenie ogólnoustrojowych działań niepożądanych. 

Nawet po zakończeniu leczenia przyczynowego u części pacjentów możemy obserwować przewlekłe poszerzenie naczyń spojówkowych. W przypadku zaczerwienienia oka bez oczywistej patologii podstawowej (po przebytej infekcji, podrażnienie przez czynniki środowiskowe, przewlekłe używanie SK), rozwiązaniem mogą być preparaty zwężające naczynia.

Stare leki α-adrenergiczne w leczeniu przewlekłego poszerzenia naczyń spojówkowych
Dostępne na rynku leki α-adrenergiczne do stosowania miejscowego możemy podzielić w zależności od powinowactwa do poszczególnych typów α receptorów [8]. Fenyloefryna i tetrahydrozolina to leki charakteryzujące się selektywnym powinowactwem do receptorów α1-adrenergicznych (selektywni agoniści receptora α1), z kolei nafazolina i oksymetazolina łączą się zarówno z receptorami α1-, jak i α2-adrenergicznymi (tzw. mieszani agoniści receptorów α1/α2).

Nieco odmienne działanie leków, w zależności od stopnia powinowactwa do receptora α, jest spowodowane różnym rozmieszczeniem ww. receptorów. Receptory α1 obecne są zarówno w tętniczkach, jak i w żyłkach, podczas gdy receptory α2 zlokalizowane są głównie w naczyniach żylnych. Oznacza to, że aktywacja receptorów α1 doprowadza do zwężania zarówno tętniczek, jak i żyłek, podczas gdy aktywacja α2 doprowadza w głównej mierze do zwężenia żyłek [9,10]. Zwężenie tętniczek spojówkowych skutkuje zmniejszeniem dopływu krwi do tej tkanki i jeśli trwa długo, doprowadza do niedokrwienia. Niedokrwiona tkanka zaczyna wydzielać substancje proangiogenne i wazodylatacyjne, co jest przyczyną tzw. efektu z odbicia, czyli następowego jeszcze większego poszerzenia naczyń po odstawieniu leku, często obserwowanego po starych lekach adrenergicznych (selektywnych agonistach receptora α1 i mieszanych agonistach receptora α). Częstym zjawiskiem obserwowanym przy długotrwałym stosowaniu starych leków α-adrenergiczych (np. tetryzolina) jest zjawisko tachyfilaksji, czyli zmniejszenie skuteczności leku wskutek utraty wrażliwości komórek na działanie leku. Wykazano, że zjawisko tachyfilaksji występuje często w przypadku agonistów receptora α1 [9]. Liczne badania dowodzą, że przewlekłe używanie leków obkurczających naczynia, działających poprzez wpływ na receptory α1 (zarówno w postaci kropli do oczu, jak i kropli do nosa), prowadzi do coraz mniejszej skuteczności tych leków i wiąże się z jeszcze większym  przekrwieniem niż przed rozpoczęciem leczenia [11]. Ponadto stosowanie leków pobudzających receptory α1 wiąże się z poszerzeniem źrenicy, co w efekcie prowadzi do przejściowego pogorszenia widzenia [12]. Może to być niebezpieczne u pacjentów z wąskim kątem przesączania, ponieważ mydriaza źrenicy u tych chorych może doprowadzić do ostrego zamknięcia kąta (ostrego ataku jaskry) [13]. Do najczęstszych objawów ogólnych związanych ze stosowaniem α-1 agonistów należą: uczucie niepokoju, problemy ze snem, podwyższone ciśnienie krwi i trudności w oddawaniu moczu [14].

Brymonidyna jako lek zwężający poszerzone naczynia spojówkowe
W 2017 roku nisko stężona brymonidyna (0,025%) uzyskała akceptację FDA w celu doraźnego leczenia zaczerwienienia oka spowodowanego niewielkim podrażnieniem. Brymonidyna 0,025% jest wybiórczym agonistą receptorów α2-adrenergicznych powodującym głównie zwężenie żyłek. Dzięki temu lek zapewnia skuteczne zmniejszenie przekrwienia przy utrzymaniu dostępu tlenu do otaczających tkanek oka. Taki mechanizm działania powoduje, że lek zmniejsza przekrwienie oka i charakteryzuje się niskim ryzykiem wystąpienia zaczerwienienia z odbicia i tachyfilaksji.

W jednoośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym trzeciej fazy przeprowadzonym przez McLaurin i wsp. [15] oceniano skuteczność i bezpieczeństwo 0,025% brymonidyny w kroplach w leczeniu zaczerwienienia oczu u dorosłych pacjentów. Do badania włączono 60 pacjentów z wyjściowym zaczerwienieniem oczu min. 1 jednostka w skali ORA Calibra (skala fotograficzna ORA Calibra oceniająca stopień zaczerwienienia oka od 0 do 4, gdzie 0 = brak zaczerwienienia, 4 = zaczerwienienie bardzo nasilone), którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku do jednej z grup, grupa 1. to pacjenci otrzymujący 0,025% brymonidynę (40 osób), a grupa 2. to chorzy otrzymujący nośnik (placebo). Pojedynczą dawkę podawano w gabinecie (dzień 1.); następnie pacjenci stosowali krople cztery razy dziennie przez 4 tygodnie, z wizytami w klinice w dniach 15., 29. i 36. (7 dni po leczeniu). Punkty końcowe skuteczności obejmowały:

• oceniane przez badacza zaczerwienienie oczu 5 do 240 minut po podaniu kropli w dniu 1.,
• ocenianą przez badacza zmianę stopnia zaczerwienienia oczu w stosunku do wartości wyjściowej 1, 360 i 480 minut po zakropieniu oczu w 1. dniu oraz 1 i 5 minut po podaniu kropli w dniach 15. i 29.,
• oceniano również stopień zaczerwienienia 7 dni po zaprzestaniu leczenia.

Ponadto badanie oceniało bezpieczeństwo i tolerancję terapii. Rejestrowano działania niepożądane, zaczerwienienie z odbicia oraz oceniano komfort stosowania kropli.

Przeprowadzane badanie wykazało, że w grupie stosującej 0,025% brymonidynę nastąpiła znaczna redukcja przekrwienia oczu (istotnie statystycznie większa niż w grupie stosującej nośnik). Efekt w postaci zmniejszenia przekrwienia był już widoczny po 1 minucie od zakroplenia leku i utrzymywał się do 8 godzin. Ponadto zmniejszenie przekrwienia utrzymywało się na podobnym poziomie przez cały okres leczenia – nie zaobserwowano tachyfilaksji ani w 15., ani w 29. dniu badania. 7 dni po zakończeniu terapii zaobserwowano jedynie minimalne zaczerwienienie (porównywalne z grupą stosującą nośnik), toteż autorzy wywnioskowali, że stosowanie 0,025% brymonidyny praktycznie nie wywołuje zaczerwienienia z odbicia. Tolerancja brymonidyny w trakcie badania była bardzo dobra i porównywalna z nośnikiem. Działania niepożądane były rzadkie, a ich częstość nie różniła się statystycznie między grupami. U żadnego pacjenta biorącego udział w badaniu nie stwierdzono alergicznego zapalenia skóry ani spojówek. Szerokość źrenic również była porównywalna między grupami, stąd autorzy badania wysnuli wniosek, że niskie stężenie brymonidyny nie wykazuje efektu miotycznego.

Na rynku polskim od stycznia tego roku brymonidyna 0,025% jest dostępna w sprzedaży w postaci kropli do oczu Lumobry firmy Bausch & Lomb Poland sp. z o.o. Lumobry to produkt leczniczy na receptę.

Typowe zastosowanie 0,025% brymonidyny w praktyce
Zespół widzenia komputerowego (Computer Vision Syndrome CVS)
CVS to grupa problemów związanych z oczami i wzrokiem, które wynikają z długotrwałego korzystania z komputerów, tabletów, e-czytników i telefonów komórkowych, co powoduje zwiększone obciążenie oczu, daje uczucie dyskomfortu i zamazywania widzenia. Ocenia się, że różne elementy tego zespołu występują u ponad 60% mężczyzn i 65% kobiet w wieku dorosłym. Natomiast wśród pracowników biurowych częstość CVS sięga nawet 80–100%. Ryzyko wystąpienia objawów CVS wzrasta, jeśli czas korzystania z komputera przekracza 4 h dziennie oraz przy korzystaniu jednoczasowo z 2 urządzeń [16]. Objawy CVS możemy podzielić na wzrokowe, oczne i ogólne. Szczegółowe objawy zespołu prezentuje rycina 2. Podstawą postępowania dotyczącego zapobiegania CVS jest zapewnienie właściwej higieny pracy przy komputerze [17], która obejmuje m.in. odpowiednie ustawienie monitora, ustawienie odpowiednio dużej czcionki, ekran przyjazny oczom, prawidłowe oświetlenie miejsca pracy, robienie przerw w pracy z bliżą. Jeśli występuje wada wzroku, niezwykle ważna jest prawidłowa korekcja okularowa. Uciążliwe objawy oczne można zmniejszyć, stosując odpowiednie substytuty łez, zwłaszcza o działaniu nawilżająco-natłuszczającym, ze względu na to, że warstwą filmu łzowego najbardziej narażoną na uszkodzenie w trakcie pracy z komputerem jest warstwa tłuszczowa. Pomimo zastosowania wszystkich ww. sposobów u części pacjentów dużym problemem jest przewlekłe zaczerwienienie oczu, które może być skutecznie zmniejszone poprzez doraźne zastosowanie 0,025% brymonidyny w kroplach.

Rycina 2. Objawy zespołu widzenia komputerowego

Przekrwienie oka u użytkownika soczewek kontaktowych
Poszerzenie naczyń spojówkowych, zwłaszcza okołorąbkowych, jest uważane za typową reakcję naczyniową na przewlekłe noszenie soczewek kontaktowych (SK). Dzieje się tak dlatego, że nawet najnowocześniejsze SK zmniejszają dostęp tlenu do powierzchownych warstw rogówki (która nie ma własnych naczyń). To niewielkie niedotlenienie, które występuje miesiącami, a nawet latami powoduje uwolnienie czynników wzrostu, wywołując nowotwórstwo naczyniowe oraz poszerzenie istniejących naczyń [18]. Ryzyko wystąpienia podrażnienia spojówek u użytkownika SK wzrasta, jeśli SK są niewłaściwie użytkowane (stara SK, spanie w SK, zbyt ciasna SK), Podstawą postępowania w przypadku zaczerwienienia spojówek u użytkownika SK jest wykluczenie przyczyn infekcyjnych tego stanu. Niezwykle istotne jest właściwe użytkowanie i pielęgnacja SK. Często przyczyną pogorszenia tolerancji SK są zmiany zapalne brzegu powiekowego, dlatego warto zalecić użytkownikowi SK codzienną higienę brzegów powiek. U każdego pacjenta noszącego SK dochodzi do zaburzeń filmu łzowego i dlatego bardzo ważne jest prawidłowe nawilżenie powierzchni oka odpowiednim preparatem sztucznych łez. W przypadku przekrwienia spojówek u pacjenta bez cech infekcji, zmniejszenie objawów można uzyskać, stosując 0,025% brymonidynę. Stare leki zwężające naczynia spojówkowe (działające przez receptory α1) są niewskazane u pacjentów noszących SK, ponieważ zmniejszają dopływ krwi do tkanek oka, których utlenowanie jest już pogorszone SK.

Przekrwienie naczyń spojówkowych po zabiegach estetycznych/kosmetycznych okolicy oczu
Bardzo często po zabiegach pielęgnacyjnych/estetycznych twarzy, zwłaszcza w okolicy oczu, dochodzi do podrażnienia oka, co skutkuje jego zaczerwienieniem. Poszerzenie naczyń spojówkowych może być wywołane bezpośrednim czynnikiem drażniącym, jak np. klej od sztucznych rzęs, obciążenie powieki sztucznymi rzęsami, przedostanie się kosmetyku do oczu. Podrażnienie oczu może nastąpić również pośrednio, np. drażniące opary kosmetyku, długie otwarcie oczu podczas zabiegu, nieprawidłowość w ustawieniu powiek po zabiegu. Najlepiej zapobiegać takim sytuacjom poprzez odpowiednią ochronę oczu w trakcie zabiegów. Jeśli jednak pojawi się zaczerwienienie oczu, wówczas ulgę może przynieść zastosowanie kropli nawilżająco-regenerujących oraz leku zwężającego naczynia (0,025% brymonidyna).

Inne typowe zastosowania 0,025% brymonidyny
0,025% brymonidyna może zostać zastosowana doraźnie w celu zmniejszenia przekrwienia oczu w bardzo wielu sytuacjach, takich jak m.in.:

• podrażnienie spojówek wywołane czynnikami środowiskowymi,
• zaczerwienienie oczu po nieprzespanej nocy, długiej podróży,
• zaczerwienienie spojówki poinfekcyjne.

Dodatkowo 0,025% brymonidyna może uzupełniać terapię takich schorzeń, jak nieprawidłowości ustawienia powiek czy alergia.

Podsumowanie
Przewlekłe przekrwienie spojówek jest często spotykaną dolegliwością o różnej etiologii, powodującą zarówno dyskomfort fizyczny, jak i psychiczny dla chorego. Jeśli to tylko możliwe, podstawą terapii powinno być leczenie przyczynowe. Stare leki α-adrenergiczne działające głównie przez receptory α1, jak fenylefryna, tetrazolina, choć zmniejszają zaczerwienienia oczu, mogą prowadzić do lokalnego niedokrwienia i jeszcze większego zaczerwienienia z odbicia. Nowym lekiem na rynku jest  0,025% brymonidyna w kroplach (Lumobry), która jest wysoce selektywnym agonistą receptora α2. Badania udowodniły, że 0,025% brymonidyna skutecznie zwęża naczynia spojówkowe (głównie żyłki), nie dając lokalnego niedokrwienia i efektu z odbicia. Może być zatem bezpiecznie stosowana w doraźnym leczeniu poszerzenia naczyń spojówkowych na różnym tle, np. po SK, po zabiegach diagnostycznych, wywołanego czynnikami atmosferycznymi czy długotrwałą pracą z monitorami komputerowymi.

Autorka: dr n. med. Monika Łazicka-Gałecka

Dr Monika Łazicka-Gałecka od 17 lat pracuje w Samodzielnym Publicznym Klinicznym Szpitalu Okulistycznym w Warszawie.
Od początku pracy zawodowej zajmuje się diagnostyką, leczeniem zachowawczym i operacyjnym chorób przedniego odcinka oka.
Od 5 lat prowadzi poradnię chorób błony naczyniowej oka, gdzie zajmuje się leczeniem immunosupresyjnym i immunomodulującym.
Od kilku lat jest zaangażowana w działalność naukową na temat nowoczesnych technik chirurgii jaskry oraz farmakoterapii chorób zapalnych i zakaźnych oczu. Wykonuje również zabiegi chirurgii refrakcyjnej oraz prowadzi leczenie stożka rogówki. Od 5 lat pracuje również jako adiunkt w Katedrze i Klinice Okulistyki II Wydziału Lekarskiego WUM, gdzie prowadzi wykłady i ćwiczenia z okulistyki dla studentów polsko- i anglojęzycznych.
Od 2014 roku członek Grupy Ekspertów do spraw bezpieczeństwa leczenia przeciwciałami monoklonalnymi i białkami fuzyjnymi w Polsce.
Jest autorem licznych publikacji oraz wystąpień na zjazdach krajowych i zagranicznych. Od wielu lat członek Polskiego Towarzystwa Okulistycznego, The European Society of Cataract and Refractive Surgeons oraz Societas Ophthalmologica Europea.

Piśmiennictwo
1.      Shields T, Sloane PD. A comparison of eye problems in primary care and ophthalmology practices. Fam Med. 1991 Sep-Oct;23(7):544-6. PMID: 1936738.
2.      Wirbelauer C. Management of the red eye for the primary care physician. Am J Med. 2006 Apr;119(4):302-6. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.07.065. PMID: 16564769.
3.      Singh RB, Liu L, Anchouche S, Yung A, Mittal SK, Blanco T, Dohlman TH, Yin J, Dana R. Ocular redness - I: Etiology, pathogenesis, and assessment of conjunctival hyperemia. Ocul Surf. 2021 Jul;21:134-144. doi: 10.1016/j.jtos.2021.05.003. Epub 2021 May 16. PMID: 34010701; PMCID: PMC8328962.
4.      Santaella RM, Fraunfelder FW. Ocular adverse effects associated with systemic medications : recognition and management. Drugs. 2007;67(1):75-93. doi: 10.2165/00003495-200767010-00006. PMID: 17209665.
5.      Fraunfelder FW. Ocular side effects from herbal medicines and nutritional supplements. Am J Ophthalmol. 2004 Oct;138(4):639-47. doi: 10.1016/j.ajo.2004.04.072. PMID: 15488795.
6.      Roy FH. The red eye. Ann Ophthalmol (Skokie). 2006 Spring;38(1):35-8. doi: 10.1385/ao:38:1:35. PMID: 17200582.
7.      Janson, B. (2014). Hyperemia, Conjunctival. In: Schmidt-Erfurth, U., Kohnen, T. (eds) Encyclopedia of Ophthalmology. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-35951-4_961-1.
8.      Ackerman SL, Torkildsen GL, McLaurin E, Vittitow JL. Low-dose brimonidine for relief of ocular redness: integrated analysis of four clinical trials. Clin Exp Optom. 2019 Mar;102(2):131-139. doi: 10.1111/cxo.12846. Epub 2018 Dec 7. PMID: 30525235; PMCID: PMC6587872.
9.      Corboz MR, Rivelli MA, Mingo GG, McLeod RL, Varty L, Jia Y, Hey JA. Mechanism of decongestant activity of alpha 2-adrenoceptor agonists. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(3):449-54. doi: 10.1016/j.pupt.2007.06.007. Epub 2007 Jul 17. PMID: 17869148.
10.   Giovannitti JA Jr, Thoms SM, Crawford JJ. Alpha-2 adrenergic receptor agonists: a review of current clinical applications. Anesth Prog. 2015 Spring;62(1):31-9. doi: 10.2344/0003-3006-62.1.31. PMID: 25849473; PMCID: PMC4389556.
11.   Johnson DA, Hricik JG. The pharmacology of alpha-adrenergic decongestants. Pharmacotherapy. 1993 Nov-Dec;13(6 Pt 2):110S-115S; discussion 143S-146S. PMID: 7507588.
12.   Gelmi C, Ceccuzzi R. Mydriatic effect of ocular decongestants studied by pupillography. Ophthalmologica. 1994;208(5):243-6. doi: 10.1159/000310499. PMID: 7816414.
13.   Yang MC, Lin KY. Drug-induced Acute Angle-closure Glaucoma: A Review. J Curr Glaucoma Pract. 2019 Sep-Dec;13(3):104-109. doi: 10.5005/jp-journals-10078-1261. PMID: 32435123; PMCID: PMC7221246.
14.   Dean II JS, Reddivari AKR. Alpha-1 Receptor Agonists. [Updated 2023 Jun 5]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551698/.
15.   McLaurin E, Cavet ME, Gomes PJ, Ciolino JB. Brimonidine Ophthalmic Solution 0.025% for Reduction of Ocular Redness: A Randomized Clinical Trial. Optom Vis Sci. 2018 Mar;95(3):264-271. doi: 10.1097/OPX.0000000000001182. PMID: 29461408; PMCID: PMC5839712.
16.   Alamri A, Amer KA, Aldosari AA, Althubait BMS, Alqahtani MS, Al Mudawi AAM, Al Mudawi BAM, Alqahtani FAM, Alhamoud NSY. Computer vision syndrome: Symptoms, risk factors, and practices. J Family Med Prim Care. 2022 Sep;11(9):5110-5115. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_1627_21. Epub 2022 Oct 14. PMID: 36505560; PMCID: PMC9730965.
17.   Gowrisankaran S, Sheedy JE. Computer vision syndrome: A review. Work. 2015;52(2):303-14. doi: 10.3233/WOR-152162. PMID: 26519133.
18.   Shi Y, Hu L, Chen W, Qu D, Jiang H, Wang J. Evaluated Conjunctival Blood Flow Velocity in Daily Contact Lens Wearers. Eye Contact Lens. 2018 Sep;44 Suppl 1(Suppl 1):S238-S243. doi: 10.1097/ICL.0000000000000389. PMID: 28410281; PMCID: PMC5640452.