Metformina w chorobach skóry

Na łamach "Dermatology Review/Przeglądu Dermatologicznego" ukazał się przegląd literatury dotyczącej wpływu metforminy na przebieg różnych chorób skóry oraz jej działań niepożądanych. Metformina jest najczęściej stosowanym na świecie doustnym lekiem przeciwcukrzycowym. Wykorzystywany jest jej efekt hamowania wątrobowej produkcji glukozy, zwiększania insulinowrażliwości mięśni i tkanki tłuszczowej oraz zmniejszania wchłaniania glukozy w jelitach.

Autorzy: Damian Kadylak, Karina Polak, Kamila Wojciechowska, Beata Bergler-Czop


Wprowadzenie
Metformina jest lekiem znanym od lat 20. XX wieku. W 1957 roku francuski lekarz Jean Sterne po raz pierwszy wykorzystał ją do leczenia cukrzycy [1]. W 1998 roku w badaniu UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) stwierdzono korzystny wpływ metforminy na zmniejszenie ryzyka wystąpienia chorób krążenia [2]. Obecnie metformina jest najczęściej stosowanym na świecie doustnym lekiem przeciwcukrzycowym [1]. Mechanizm jej działania jest wielokierunkowy. Zastosowanie metforminy powoduje zahamowanie wątrobowej produkcji glukozy, zwiększenie insulinowrażliwości tkanek obwodowych (mięśnie, tkanka tłuszczowa), zmniejszenie produkcji wolnych kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej oraz zmniejszenie wchłaniania glukozy w jelitach. Na poziomie komórkowym za te efekty odpowiada przede wszystkim aktywacja kinazy białkowej AMP (adenosine monophosphate kinase – AMPK) [3]. W piśmiennictwie istnieje ponadto wiele doniesień na temat możliwości zastosowania metforminy w dermatologii. W artykule dokonano przeglądu dostępnego piśmiennictwa dotyczącego wpływu metforminy na przebieg różnych chorób skóry oraz jej działań niepożądanych.

Trądzik pospolity
Trądzik pospolity, jedna z najczęstszych chorób skóry, występuje głównie u młodzieży, ale może pojawiać się w prawie każdej grupie wiekowej. Choroba ta wpływa zarówno na sferę psychiczną, jak i fizyczną pacjentów. Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia trądzik pospolity może być uznawany za chorobę społeczną.
Trądzik pospolity jest złożoną chorobą o wieloczynnikowej etiopatogenezie, w której znaczenie mają: nadprodukcja łoju przez gruczoły łojowe, nadmierne rogowacenie przewodów wyprowadzających i ujść gruczołów łojowych, rozwój flory bakteryjnej (kolonizacja Cutibacterium acnes) i uwalnianie zapalnych mediatorów w skórze [4]. W niektórych chorobach przewlekłych zauważalny jest związek między trądzikiem pospolitym a zaburzeniami metabolizmu insuliny. Taką chorobą jest zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS), w którym obserwuje się otyłość, hiperinsulinemię, insulinooporność oraz hiperandrogenizm. Zmianom tym często towarzyszy trądzik pospolity. Wysokie stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin-like growth factor-1 – IGF-1) i hiperinsulinemia u chorych z PCOS indukują wytwarzanie androgenów, jednocześnie hamując wątrobową syntezę globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG), co zwiększa biodostępność androgenów. Androgeny odgrywają ważną rolę w zwiększaniu wielkości gruczołów łojowych, stymulowaniu produkcji łoju i proliferacji keratynocytów w jednostce włosowo-łojowej. Hiperinsulinemia zwiększa stężenie IGF-1 w surowicy i zmniejsza białka 3 wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin-like growth factor binding protein 3 – IGFBP3). Te dwa czynniki bezpośrednio wpływają na proliferację i apoptozę keratynocytów. IGF-1 może stymulować niektóre czynniki komedogenne, takie jak androgeny, hormon wzrostu i glikokortykosteroidy, ponadto zwiększa peroksydację lipidów w sebocytach, co skutkuje większym wydzielaniem łoju [5–7].
Ponadto w kilku badaniach zaobserwowano zwiększone stężenie IGF-1 u pacjentów z trądzikiem pospolitym bez zdiagnozowanego PCOS w porównaniu z grupą kontrolną, co potwierdza udział IGF-1 w patogenezie trądziku pospolitego [6, 8, 9].
Sharma i wsp. przeprowadzili badanie u 40 kobiet z rozpoznanym trądzikiem pospolitym i PCOS. Wszystkim pacjentkom podawano metforminę w dawce 500 mg trzy 3 dziennie przez 8 tygodni. W wyniku leczenia zmniejszyło się nasilenie trądziku. Ponadto uzyskano zmniejszenie stężenia testosteronu, dehydroepiandrosteronu oraz redukcję objawów hirsutyzmu [10]. Wiele innych badań również dowodzi skuteczności metforminy w leczeniu trądziku pospolitego, zarówno w monoterapii [11–14], jak i w terapii łączonej, np. z miejscowo aplikowanym nadtlenkiem benzoilu oraz z tetracykliną doustnie [15], stosowaną ogólnie limecykliną oraz miejscowo adapalenem w połączeniu z nadtlenkiem benzoilu [16], pioglitazonem oraz flutamidem stosowanymi doustnie [17]. Stwierdzono również inne efekty działania metforminy: korzystny wpływ na parametry biochemiczne (takie jak hiperinsulinemia, hipercholesterolemia i hiperglicerydemia), regulację cyklu miesiączkowego, zmniejszenie insulinooporności, redukcję stężenia testosteronu, androstendionu i wolnego testosteronu oraz normalizację wskaźnika masy ciała [11–13, 17].
Ze względu na powyższe dane metformina jako lek zmniejszający stężenie IGF-1, hiperinsulinemię oraz insulinooporność może być przydatna w leczeniu trądziku pospolitego [5].

Hidradenitis suppurativa
Hidradenitis suppurativa (HS) jest przewlekłym stanem zapalnym zajmującym obszary skóry z gruczołami apokrynowymi, głównie doły pachowe, pachwiny oraz okolice anogenitalne. Zmiany zapalne są głęboko osadzone i bolesne, rozwijają się jako guzki lub ropnie ze skłonnością do rozmiękania i tworzenia przetok. Choruje ok. 1% populacji, najczęściej po okresie dojrzewania.
Etiopatogeneza HS nie została dokładnie poznana, ale wykazano jej związek m.in. z cukrzycą, nadciśnieniem, hiperlipidemią, zespołem metabolicznym, insulinoopornością oraz otyłością [18].
Od wielu lat wiadomo, że metformina odgrywa ważną rolę w opóźnianiu lub zapobieganiu wystąpieniu cukrzycy i zespołu metabolicznego, ponadto zaobserwowano jej pozytywne działanie w leczeniu i kontrolowaniu objawów HS [19, 20].
W badanej grupie 25 osób z HS leczonych metforminą przez 24 tygodnie zaobserwowano znaczące obniżenie wyniku w skali Sartoriusa oraz wskaźnika jakości życia zależnej od dolegliwości skórnych – odpowiednio u 72% i 64% pacjentów. Pacjenci z HS byli rekrutowani prospektywnie, wcześniej nie otrzymywali metforminy i mieli za sobą co najmniej jedną nieskuteczną próbę leczenia HS (w tym antybiotykami i retinoidami) [21].
Jennings i wsp. przeprowadzili badanie u 53 pacjentów z HS, wszyscy chorzy otrzymywali metforminę. Średni czas leczenia wynosił 11,3 miesiąca, a średnia dawka 1,5 g/dobę. W subiektywnej ocenie badanych odpowiedź kliniczną zaobserwowano u 68%, z czego u 19% stwierdzono odpowiedź określoną jako „pełną”. U 25% pacjentów nie uzyskano poprawy [20].
Metformina może mieć działanie przeciwzapalne poprzez zmniejszenie sekrecji interleukiny 6 (IL-6), IL-17, czynnika martwicy nowotworów a (tumor necrosis factor-a – TNF-a), interferonu g (IFN-g) oraz wzrost aktywacji AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase). Ponadto wpływa na poprawę działania osi Th17-Treg, która jest rozregulowana w HS [20]. Opisano ważną rolę hormonów, zwłaszcza androgenów, w patogenezie HS. Metformina zmniejsza insulinooporność, co pośrednio prowadzi do redukcji stężenia androgenów w surowicy nawet o 50% [19].

Nowotwory złośliwe skóry
Czynnikami ryzyka wystąpienia raków skóry oraz czerniaka są między innymi: fototyp skóry I–III wg klasyfikacji Fitzpatricka, ekspozycja na promieniowanie UV, otyłość, występowanie nowotworów skóry w rodzinie, zakażenie wirusami onkogennymi, leczenie immunosupresyjne, stan po transplantacji narządu [22, 23].
Istnieje kilka prac opisujących zmniejszone ryzyko zachorowania na nowotwory u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących metforminę [24, 25], jednak pozostałe badania nie wykazały takiego związku [26–29]. Dotychczas opublikowano niewiele prac na temat wpływu metforminy na ryzyko występowania nowotworów złośliwych skóry.
W 2018 roku Tseng opublikował pracę na temat wpływu metforminy na ryzyko wystąpienia nowotworów skóry u pacjentów z cukrzycą typu 2 w Tajwanie [22]. Badanie obejmowało 16 237 pacjentów stosujących ten lek, grupę kontrolną stanowiło tyle samo osób, które nigdy nie były leczone metforminą. Zachorowalność na raka skóry u osób stosujących lek była niższa i wyniosła 45,59 na 100 tys. w porównaniu z 83,90 na 100 tys. u osób, które nigdy nie stosowały metforminy. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie ryzyka rozwoju raków skóry wraz ze wzrostem dawki kumulacyjnej oraz z czasem trwania terapii. Nie stwierdzono takiej zależności w przypadku czerniaka (mała liczba przypadków). Ograniczeniem badania było nieuwzględnienie innych czynników ryzyka zachorowania na nowotwory skóry, takich jak promieniowanie UV.
Ravishankar i wsp. opublikowali pracę na temat wpływu metforminy na powtórne rozwinięcie raków skóry [30]. W badaniu tym nie stwierdzono zmniejszonego ryzyka wystąpienia drugiego raka w czasie 3 lat u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą w porównaniu z pacjentami niestosującymi tego leku. W przeciwieństwie do innych badań stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia raków skóry u pacjentów bez cukrzycy w porównaniu z obiema kohortami pacjentów z cukrzycą. Ponadto nie wykazano znaczącego wpływu metforminy na zmienne wtórne, w tym czas do wystąpienia drugiego nowotworu i łączną liczbę raków skóry w czasie 3 lat.
Nie są znane dokładne mechanizmy, w których metformina działa przeciwnowotworowo w rakach skóry. W badaniach przeprowadzonych na samicach myszy otrzymujących metforminę w wodzie do picia stwierdzono znaczną redukcję ryzyka wystąpienia raka skóry wywołanego przez substancje rakotwórcze [31], a w badaniach in vitro metformina działała przeciwnowotworowo w komórkach czerniaka [32]. Ponadto lek ten zmniejsza aktywację szlaku sygnałowego PI3K/mTOR⁄Akt i zwiększa ekspresję AMPK, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego, zwiększenia apoptozy i autofagii [33, 34]. Poprzez zmniejszenie ekspresji docelowych białek transkrypcyjnych, w których pośredniczy czynnik jądrowy κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – NF-κB), indukowana syntaza tlenku azotu (induced nitric oxide synthase – iNOS) i cyklooksygenaza 2 (cyclooxygenase 2 – COX-2), oraz wywieranie hamującego wpływu na szlaki NF-κB/STAT3 metformina zmniejsza stan zapalny [34, 35]. W badaniach na myszach dowiedziono, że podawana miejscowo lub ogólnie poprzez pobudzający wpływ na AMPK działa supresyjnie na proliferację komórek raka skóry oraz promuje naprawę uszkodzeń DNA indukowanych przez UVB [36]. Badania te sugerują, że metformina może być ważnym środkiem chemoprewencyjnym do blokowania rozwoju raków skóry i czerniaka u ludzi.
Z uwagi na powyższe mechanizmy działania metforminy trwają badania nad jej zastosowaniem w leczeniu czerniaka, szczególnie z mutacją BRAF i NRAS. W kilku dotychczasowych badaniach wykazano wpływ metforminy na zmniejszenie wzrostu i postępu czerniaka [33, 37–41].

Łuszczyca
Łuszczyca dotyczy 3–5% populacji. Jest przewlekłym schorzeniem zapalnym, którego podstawową manifestację stanowią zmiany skórne, jednak aktualnie przyjmuje się, że to choroba ogólnoustrojowa. W jej przebiegu może dochodzić do rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów [42]. Wykazano także związek łuszczycy z występowaniem czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych: otyłości, zespołu metabolicznego i cukrzycy [43].
Przeprowadzone przez Brauchli i wsp. w 2008 roku badanie kliniczno-kontrolne miało za zadanie zbadanie wpływu stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych na ryzyko wystąpienia łuszczycy. Badaniem objęto 36 702 osoby z postawionym po raz pierwszy rozpoznaniem łuszczycy w latach 1994-2005 oraz grupę kontrolną. Wykazano, że stosowanie metforminy przez co najmniej 3 lata lub leków z grupy tiazolidynodionów przez co najmniej 1 rok istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia łuszczycy. Nie stwierdzono takiego efektu dla innych doustnych leków przeciwcukrzycowych. Wadą badania był brak oceny minimalnej skutecznej dawki potrzebnej do uzyskania takiego efektu – oceniano jedynie długość leczenia powyższymi lekami na podstawie analizy rejestrów medycznych [44].
W 2003 roku ukazało się doniesienie o przypadku 18-letniej kobiety, u której tydzień po rozpoczęciu leczenia metforminą wystąpiły rozsiane zmiany łuszczycowe na skórze tułowia i kończyn. Po zaprzestaniu farmakoterapii ustąpiły one w czasie 5 tygodni. Próba ponownego zastosowania leku po 4 miesiącach spowodowała nawrót zmian [45]. Jest to jedyny opisany dotychczas przypadek indukowania zmian łuszczycowych przez metforminę. Pozostałe dostępne opisy przypadków zastosowania leku w łuszczycy dotyczą pacjentów, u których włączenie metforminy do leczenia przyniosło poprawę stanu skóry w przebiegu łuszczycy (2 pacjentów opisanych w 1974 roku) [46].
Wpływ metforminy na stan skóry jako korzystny oceniono także w badaniu pacjentów z łuszczycą i współistniejącym zespołem metabolicznym (dzienna dawka metforminy 1000 mg stosowana przez 12 tygodni). W badaniu z randomizacją z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej przeprowadzonym u 38 osób wykazano istotne statystycznie zmniejszenie procentowej powierzchni skóry zajmowanej przez rumień, łuskę oraz naciek zapalny u pacjentów przyjmujących metforminę. Jednocześnie nie stwierdzono jednak istotnej statycznie zmiany punktacji w skalach PASI (Psoriasis Area and Severity Index) oraz PGA (Physician Global Assessment) [47].
W cukrzycy wykorzystywany jest efekt aktywowania przez metforminę w hepatocytach AMPK, w wyniku którego dochodzi do zmniejszenia wątrobowej produkcji glukozy oraz zwiększenia insulinowrażliwości [48] Mechanizm działania metforminy na zmiany skórne w przebiegu łuszczycy nie został dotychczas jednoznacznie poznany. W przypadku makrofagów oraz limfocytów T pobudzenie AMPK ma efekt przeciwzapalny [49]. W warunkach in vitro wykazano, że metformina poprzez oddziaływanie na kinazę mTOR hamuje proliferację ludzkich keratynocytów oraz wydzielanie cytokin prozapalnych [50]. Badania prowadzone na linii komórkowej HaCaT pozwoliły ustalić, że zmniejsza ona aktywność transkrypcyjną NF-κB, co opóźnia uruchomienie odpowiedzi zapalnej [51]. In vivo wykazano hamujący wpływ na proliferację keratynocytów poprzez oddziaływanie na kinazy białkowe aktywowane mitogenami (mitogen-activated protein kinase – MAPK) [52]. Dodatkowo zastosowanie metforminy zmniejszało stężenie mediatorów zapalnych (TNF-α, białko C-reaktywne) w surowicy [49].

Hirsutyzm
Hirsutyzm to nadmierna liczba dojrzałych włosów na obszarach ciała zależnych od działania androgenów. Dotyczy od 5% do 10% kobiet na świecie. Wiąże się z obniżeniem jakości życia i stresem emocjonalnym. Za 75–80% przypadków hirsutyzmu odpowiada PCOS, który wiąże się z podwyższonym stężeniem androgenów. Od 5% do 20% przypadków to idiopatyczny hirsutyzm, który jest spowodowany zwiększonym stężeniem androgenów. Pozostała część (< 5%) jest spowodowana rzadkimi, ale klinicznie istotnymi schorzeniami, które obejmują nieklasyczny wrodzony przerost nadnerczy, androgenozależne guzy oraz zespół Cushinga, a także działania niepożądane leków [53].
W metaanalizie Barrionuevo i wsp. obejmującej 32 badania kliniczne z randomizacją wykazano, że w porównaniu z placebo leki uwrażliwiające na działanie insuliny, skojarzenie doustnej antykoncepcji hormonalnej (oral contraceptive pills – OCP) i leków uwrażliwiających na insulinę oraz skojarzenie leków o działaniu antyandrogennym i leków uwrażliwiających na działanie insuliny były związane ze statystycznie istotnym zmniejszeniem nasilenia hirsutyzmu (p < 0,05) [54]. Stwierdzono także, że połączenie leków o działaniu antyandrogennym i środków uwrażliwiających na działanie insuliny oraz połączenie OCP i środków uwrażliwiających na działanie insuliny wykazywało większą skuteczność niż monoterapia środkami uwrażliwiającymi na działanie insuliny. Dla poszczególnych leków znaczące zmniejszenie nadmiernego owłosienia w porównaniu z placebo zanotowano w przypadku połączenia OCP i metforminy, flutamidu i metforminy oraz spironolaktonu i metforminy. Efekt ten jest jednak poparty dowodami o bardzo niskiej jakości.
Cosma i wsp. w metaanalizie sugerują, że leki uwrażliwiające na działanie insuliny, w tym metformina, zapewniają kobietom z nadmiernym owłosieniem niewielkie korzyści w porównaniu z placebo i nie przynoszą znaczącej korzyści w porównaniu z OCP i antyandrogenami [55]. Analizy podgrup wykazały, że leki uwrażliwiające na działanie insuliny wydają się bardziej skuteczne niż placebo, gdy są stosowane u kobiet z nadwagą lub otyłością. Metformina była bardziej skuteczna niż OCP w jednym badaniu z małą liczbą pacjentów, w którym kobiety były leczone przez ponad 6 miesięcy. Dodanie metforminy do antyandrogenów lub OCP nie zapewniło znaczącej korzyści [55].

Skórne działania niepożądane metforminy
Z powodu coraz częstszego występowania cukrzycy typu 2 w społeczeństwach krajów zachodnich (Europa, USA) rozpowszechnia się stosowanie metforminy jako jednego z podstawowych leków kontrolujących hiperglikemię. Obserwacje pacjentów przyjmujących ten lek wskazują na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, z których część stanowią powikłania skórne. Do najczęstszych z nich należą: rumień, świąd i pokrzywka. W piśmiennictwie opisano także inne powikłania po zastosowaniu tego leku, w tym ciężkie i zagrażające życiu.
Opisano pierwszy przypadek wystąpienia zespołu DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) podczas stosowania metforminy [56]. Zespół DRESS to zagrażająca życiu reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi. U 40-letniego pacjenta leczącego się na łuszczycę, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię oraz nowo rozpoznaną cukrzycę typu 2 postawiono diagnozę zespołu DRESS ze względu na wystąpienie grudek zapalnych z hiperpigmentacją wokół zmian, połączonych z onycholizą, limfadenopatią węzłów szyjnych i eozynofilią w morfologii krwi obwodowej.
Pemfigoid pęcherzowy może być kolejnym powikłaniem po zastosowaniu metforminy (bullous pemphigoid – BP) – dermatoza o podłożu autoimmunologicznym, której wystąpienie może być związane z działaniem leków. Skandalis i wsp. opisali przypadki wystąpienia BP podczas stosowania inhibitorów DPP-4 (gliptyn) w połączeniu z metforminą [57]. Kremer i wsp. zaznaczają, że BP występuje istotnie częściej u osób stosujących metforminę [58].
Opisano także występowanie erytrodermii z towarzyszącym świądem przy jednoczesnym stosowaniu metforminy i sitagliptyny [59]. U opisywanego pacjenta podczas stosowania metforminy wystąpiła pokrzywka, a kilka lat później po dodaniu sitagliptyny erytrodermia.
Baron opisał przypadek leukocytoklastycznego zapalenia naczyń i zapalenia płuc u 59-letniej kobiety, która od miesiąca przyjmowała metforminę [60]. Pacjentkę przyjęto na oddział dermatologii z powodu polimorficznych zmian na całej skórze, zapalenia stawów, bolesnego obrzęku w okolicy stawów skokowych. W badaniu rentgenograficznym (RTG) klatki piersiowej stwierdzono obustronne przypodstawne nacieki zapalne. W leczeniu zastosowano prednizon w dawce 0,5 mg/kg m.c./dobę oraz odstawiono metforminę. Nastąpiła bardzo szybka poprawa stanu pacjentki. Po 2 tygodniach leczenia ponownie włączono metforminę. Po 2 dniach stosowania leku wystąpiły identyczne objawy jak wcześniej, po 2 dniach leczenia nastąpił nawrót opisanych uprzednio objawów.
Opisano również przypadek alergicznego zapalenia naczyń indukowanego metforminą [61]. Zmiany w postaci rumienia w okolicy pachwin, ud i narządów płciowych pojawiły się po rozpoczęciu stosowania metforminy. Pacjentka nie przyjmowała innych leków. Inne zmiany skórne potencjalnie związane z metforminą opisali Mumoli i wsp. u 29-letniej pacjentki z insulinoopornością i niedoczynnością tarczycy po rozpoczęciu leczenia metforminą i lewotyroksyną [62]. Dwa dni po rozpoczęciu leczenia metforminą w centralnej części twarzy wystąpiły zmiany skórne, pieczenie i nasilony świąd. Po miesiącu zmiany się nasiliły, grudki i teleangiektazje zajmowały całą skórę twarzy. Po odstawieniu metforminy objawy ustąpiły samoistnie w czasie miesiąca.

Podsumowanie
Metformina od wielu lat ma ugruntowaną pozycję w leczeniu cukrzycy. Liczne doniesienia pokazują, że oprócz dobrze poznanych już wskazań może być również przydatna w leczeniu chorób skóry, w szczególności związanych z hiperinsulinemią i hiperandrogenizmem.

Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo
1. Bailey C.J.: Metformin: historical overview. Diabetologia 2017, 60, 1566-1576.
2. Turner R.C., Holman R.R., Stratton I.M., Cull C.A., Matthews D.R., Manley S.E., et al.: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998, 352, 854-865.
3. Rena G., Hardie D.G., Pearson E.R.: The mechanisms of action of metformin. Diabetologia 2017, 60, 1577-1585.
4. Bergler-Czop B.: The aetiopathogenesis of acne vulgaris – what’s new? Int J Cosmet Sci 2014, 36, 87-94.
5. Stanescu A.M.A., Grajdeanu I.V., Miricescu D., Serban B., Lazarescu H., Brezan F., et al.: Does metformin play a role in the treatment of acne? Arch Balk Med Union 2019, 54, 745-748.
6. Behrangi E., Rasi A., Navid P., Dalvand B., Azizian Z.: Serum level of insulin-like growth factor 1 in patients with acne vulgaris versus healthy subjects. J Skin Stem Cell 2018, 5, e79784.
7. Emiroğlu N., Cengiz F.P., Kemeriz F.: Insulin resistance in severe acne vulgaris. Adv Dermatol Allergol 2015, 32, 281-285.
8. Vora S., Ovhal A., Jerajani H., Nair N., Chakrabortty A.: Correlation of facial sebum to serum insulin-like growth factor-1 in patients with acne. Br J Dermatol 2008, 159, 990-991.
9. Smith R., Mann N., Mäkeläinen H., Roper J., Braue A., Varigos G.: A pilot study to determine the short-term effects of a low glycemic load diet on hormonal markers of acne: a nonrandomized, parallel, controlled feeding trial. Mol Nutr Food Res 2008, 52, 718-726.
10. Sharma M., Nazareth I., Petersen I.: Trends in incidence, prevalence and prescribing in type 2 diabetes mellitus between 2000 and 2013 in primary care: a retrospective cohort study. BMJ Open 2016, 6, e010210.
11. Tan S., Hahn S., Benson S., Dietz T., Lahner H., Moeller L.C., et al.: Metformin improves polycystic ovary syndrome symptoms irrespective of pre-treatment insulin resistance. Eur J Endocrinol 2007, 157, 669-676.
12. Fabbrocini G., Izzo R., Faggiano A., Del Prete M., Donnarumma M., Marasca C., et al.: Low glycaemic diet and metformin therapy: a new approach in male subjects with acne resistant to common treatments. Clin Exp Dermatol 2016, 41, 38-42.
13. De Leo V., Musacchio M.C., Morgante G., Piomboni P., Petraglia F.: Metformin treatment is effective in obese teenage girls with PCOS. Hum Reprod 2006, 21, 2252-2256.
14. Israni D.A., Mehta T.Y., Shah S.R., Goyal R.K.: Effect of metformin therapy in female visiting dermatologist for acne vulgaris having endocrine and sonographic characteristics of polycystic ovary syndrome (PCOS). Asian J Pharm Clin Res 2013, 6, 76-82.
15. Robinson S., Kwan Z., Tang M.M.: Metformin as an adjunct therapy for the treatment of moderate to severe acne vulgaris: a randomized open-labeled study. Dermatol Ther 2019, 32, e12953.
16. Lee J.K., Smith A.D.: Metformin as an adjunct therapy for the treatment of moderate to severe acne vulgaris. Dermatol Online J 2017, 23, 5-6.
17. Ibáñez L., Diaz M., Sebastiani G., Sánchez-Infantes D., Salvador C., Lopez-Bermejo A., et al.: Treatment of androgen excess in adolescent girls: ethinylestradiol-cyproterone acetate versus low-dose pioglitazone-flutamide-metformin. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96, 3361-3366.
18. Shalom G., Freud T., Harman-Boehm I., Polishchuk I., Cohen A.D.: Hidradenitis suppurativa and metabolic syndrome: a comparative cross-sectional study of 3207 patients. Br J Dermatol 2015, 173, 464-470.
19. Nikolakis G., Kyrgidis A., Zouboulis C.C.: Is there a role for antiandrogen therapy for hidradenitis suppurativa? A systematic review of published data. Am J Clin Dermatol 2019, 20, 503-513.
20. Jennings L., Hambly R., Hughes R., Moriarty B., Kirby B.: Metformin use in hidradenitis suppurativa. J Dermatolog Treat 2020, 31, 261-263.
21. Verdolini R., Clayton N., Smith A., Alwash N., Mannello B.: Metformin for the treatment of hidradenitis suppurativa: a little help along the way. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013, 27, 1101-1108.
22. Tseng C.H.: Metformin is associated with decreased skin cancer risk in Taiwanese patients with type 2 diabetes. J Am Acad Dermatol 2018, 78, 694-700.
23. Imko-Walczuk B., Roskosz-Stożkowska M., Szymańska K., Kadylak D., Dębska-Ślizień A.: Skin cancer in children after organ transplantation. Adv Dermatol Allergol 2019, 36, 649-654.
24. Currie C.J., Poole C.D., Gale E.A.M.: The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009, 52, 1766-1777.
25. Libby G., Donnelly L.A., Donnan P.T., Alessi D.R., Morris A.D., Evans J.M.M.: New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009, 32, 1620-1625.
26. Van Staa T.P., Patel D., Gallagher A.M., De Bruin M.L.: Glucose-lowering agents and the patterns of risk for cancer: a study with the General Practice Research Database and secondary care data. Diabetologia 2012, 55, 654-665.
27. Tsilidis K.K., Capothanassi D., Allen N.E., Rizos E.C., Lopez D.S., Van Veldhoven K., et al.: Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. clinical practice research datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care 2014, 37, 2522-2532.
28. Ko E.M., Stürmer T., Hong J.L., Castillo W.C., Bae-Jump V., Funk M.J.: Metformin and the risk of endometrial cancer: a population-based cohort study. Gynecol Oncol 2015, 136, 341-347.
29. Farmer R.E., Ford D., Mathur R., Chaturvedi N., Kaplan R., Smeeth L., et al.: Metformin use and risk of cancer in patients with type 2 diabetes: a cohort study of primary care records using inverse probability weighting of marginal structural models. Int J Epidemiol 2019, 48, 527-537.
30. Ravishankar A., Zhang T., Lindgren B.R., Farah R.S., Dong Z., Goldfarb N.I.: The effect of metformin on the risk of recurrent nonmelanoma skin cancers. Int J Dermatol 2020, 59, e303-e305.
31. Checkley L.A., Rho O., Angel J.M., Cho J., Blando J., Beltran L., et al.: Metformin inhibits skin tumor promotion in overweight and obese mice. Cancer Prev Res 2014, 7, 54-64.
32. Snima K., Pillai P., Cherian A., Nair S., Lakshmanan V.K.: Anti-diabetic drug metformin: challenges and perspectives for cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets 2014, 14, 727-736.
33. Ryabaya O., Prokofieva A., Akasov R., Khochenkov D., Emelyanova M., Burov S., et al.: Metformin increases antitumor activity of MEK inhibitor binimetinib in 2D and 3D models of human metastatic melanoma cells. Biomed Pharmacother 2019, 109, 2548-2560.
34. Chaudhary S.C., Kurundkar D., Elmets C.A., Kopelovich L., Athar M.: Metformin, an antidiabetic agent reduces growth of cutaneous squamous cell carcinoma by targeting mTOR signaling pathway. Photochem Photobiol 2012, 88, 1149-1156.
35. Chu N.J., Armstrong T.D., Jaffee E.M.: Nonviral oncogenic antigens and the inflammatory signals driving early cancer development as targets for cancer immunoprevention. Clin Cancer Res 2015, 21, 1549-1557.
36. Wu C.L., Qiang L., Han W., Ming M., Viollet B., He Y.Y.: Role of AMPK in UVB-induced DNA damage repair and growth control. Oncogene 2013, 32, 2682-2689.
37. Cerezo M., Tomic T., Ballotti R., Rocchi S.: Is it time to test biguanide metformin in the treatment of melanoma? Pigment Cell Melanoma Res 2015, 28, 8-20.
38. Tomic T., Botton T., Cerezo M., Robert G., Luciano F., Puissant A., et al.: Metformin inhibits melanoma development through autophagy and apoptosis mechanisms. Cell Death Dis 2011, 2, e199.
39. Vujic I., Sanlorenzo M., Posch C., Esteve-Puig R., Yen A.J., Kwong A., et al.: Metformin and trametinib have synergistic effects on cell viability and tumor growth in NRAS mutant cancer. Oncotarget 2015, 6, 969-978.
40. Jaune E., Rocchi S.: Metformin: focus on melanoma. Front Endocrinol 2018, 9, 472.
41. Yu X., Zhou W., Wang H., Lu S., Jin Y., Fu J.: Transdermal metformin hydrochloride-loaded cubic phases: in silico formulation optimization, preparation, properties, and application for local treatment of melanoma. Drug Deliv 2019, 26, 376-383.
42. Reich A., Adamski Z., Chodorowska G., Kaszuba A., Krasowska D., Lesiak A., et al.: Psoriasis. Diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish Dermatological Society. Part 1. Dermatol Rev 2020, 107, 92-109.
43. El-Gharabawy R.M., Ahmed A.S., Al-Najjar A.H.: Mechanisms of action and effect of immune-modulating agents in the treatment of psoriasis. Biomed Pharmacother 2017, 85, 141-147.
44. Brauchli Y.B., Jick S.S., Curtin F., Meier C.R.: Association between use of thiazolidinediones or other oral antidiabetics and psoriasis: a population based case-control study. J Am Acad Dermatol 2008, 58, 421-429.
45. Koca R., Altinyazar H.C., Yenidünya S., Tekin N.S.: Psoriasiform drug eruption associated with metformin hydrochloride: a case report. Dermatol Online J 2003, 9, 11.
46. Babad F.: Psoriasis and phenformin hydrochloride: a report on 2 cases. J Med Soc N J 1974, 71, 412.
47. Singh S., Bhansali A.: Randomized placebo control study of metformin in psoriasis patients with metabolic syndrome (systemic treatment cohort). Indian J Endocrinol Metab 2017, 21, 581-587.
48. Ip W., Kirchhof M.G.: Glycemic control in the treatment of psoriasis. Dermatology 2017, 233, 23-29.
49. Krysiak R., Okopien B.: Lymphocyte-suppressing and systemic anti-inflammatory effects of high-dose metformin in simvastatin-treated patients with impaired fasting glucose. Atherosclerosis 2012, 225, 403-407.
50. Li W., Ma W., Zhong H., Liu W., Sun Q.: Metformin inhibits proliferation of human keratinocytes through a mechanism associated with activation of the MAPK signaling pathway. Exp Ther Med 2014, 7, 389-392.
51. Liu Y., Yang F., Ma W., Sun Q.: Metformin inhibits proliferation and proinflammatory cytokines of human keratinocytes in vitro via mTOR-signaling pathway. Pharm Biol 2016, 54, 1173-1178.
52. Ba W., Xu Y., Yin G., Yang J., Wang J, Chi R., et al.: Metformin inhibits pro-inflammatory responses via targeting nuclear factor-kappaB in HaCaT cells. Cell Biochem Funct 2019, 37, 4-10.
53. Mimoto M.S., Oyler J.L., Davis A.M.: Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women. J Am Med Assoc 2018, 319, 1613-1614.
54. Barrionuevo P., Nabhan M., Altayar O., Wang Z., Erwin P.J., Asi N., et al.: Treatment options for hirsutism: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2018, 103, 1258-1264.
55. Cosma M., Swiglo B.A., Flynn D.N., Kurtz D.M., LaBella M.L., Mullan R.J., et al.: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93, 1135-1142.
56. Voore P., Odigwe C., Mirrakhimov A.E., Rifai D., Iroegbu N.: DRESS syndrome following metformin administration: a case report and review of the literature. Am J Therapeutics 2016, 23, 1970-1973.
57. Skandalis K., Spirova M., Gaitanis G., Tsartsarakis A., Bassukas I.D.: Drug-induced bullous pemphigoid in diabetes mellitus patients receiving dipeptidyl peptidase-IV inhibitors plus metformin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012, 26, 249-253.
58. Kremer N., Zeeli T., Sprecher E., Geller S.: Failure of initial disease control in bullous pemphigoid: a retrospective study of hospitalized patients in a single tertiary center. Int J Dermatol 2017, 56, 1010-1016.
59. Nakatani K., Kurose T., Hyo T., Watanabe K., Yabe D., Kawamoto T., et al.: Drug-induced generalized skin eruption in a diabetes mellitus patient receiving a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor plus metformin. Diabetes Ther 2012, 3, 14.
60. Baron J.: Leucocytoclastic vasculitis and pneumonitis induced by metformin. Br Med J 1986, 293, 23.
61. Wiwanitkit V.: Metformin allergy. Indian J Pharmacol 2011, 43, 216-217.
62. Mumoli L., Gambardella A., Labate A., Succurro E., De Sarro G., Artur D., et al.: Rosacea-like facial rash related to metformin administration in a young woman. BMC Pharmacol Toxicol 2014, 15, 3.