Prof. Anna Popławska-Kita o chorobie Hashimoto
Autor: Marta Koblańska
Data: 12.11.2019
Źródło: Rozmawiała MK
Działy:
Wywiad tygodnia
Aktualności
Kobiety chorują 5-10-krotnie częściej niż mężczyźni. Do zachorowania na autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy przyczyniają się predyspozycje genetyczne, dysfunkcje immunologiczne oraz współdziałanie czynników środowiskowych - mówi prof. Anna Popławska-Kita z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.
Co jest przyczyną choroby Hashimoto, która w ostatnim czasie jest rozpoznawana dość często?
Jednym z typów przewlekłego zapalenia tarczycy jest choroba Hashimoto, która rozwija się na podłożu autoimmunizacyjnym. Choroba została po raz pierwszy opisana w 1912r, przez japońskiego lekarza Hakaru Hashimoto. Częstość rozpoznania subklinicznej niedoczynności tarczycy rzeczywiście wzrasta lawinowo i obecnie szacuje się na 10-15%, zaś jawna pełnoobjawowa niedoczynność spowodowana chorobą Hashimoto dotyczy ok. 0,1% do 2% populacji.
Czy choroba Hashimoto pojawia się u osób młodszych, czy starszych?
Choroba Hashimoto może występować w każdym wieku i na każdej szerokości geograficznej, ale szczególnie często dotyczy starszych kobiet, zamieszkałych na terenach gdzie występuje duże stężenie jodu. Największą zachorowalność obserwuje się pomiędzy 45 a 65 rokiem życia. Kobiety chorują 5-10-krotnie częściej niż mężczyźni. Do rozwoju autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy konieczne jest współistnienie predyspozycji genetycznych, dysfunkcji immunologicznej oraz współdziałanie czynników środowiskowych.
Czy można powiedzieć, że jest to choroba wrodzona?
Obecnie można powiedzieć, ze istnieje predyspozycja genetyczna do wystąpienia choroby Hashimoto. Większość poznanych obecnie genów związanych z wystąpieniem autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy koduje białka biorące udział w syntezie hormonów tarczycy, tworzeniu „synapsy immunologicznej”, wpływa na ekspresję cytokin. Ważną rolę odgrywają geny kodujące składowe układu zgodności tkankowej. Region układu zgodności tkankowej (ang. Major Histocompatibility Complex, MHC) to kompleks genów kodujących HLA, o długości około 4 mln par zasad (4 Mb, megabase) mieści się na krótkim ramieniu 6 chromosomu (6p21.1-21.3). Jest jednym z regionów genomu o największej gęstości genetycznej, gdyż zlokalizowano w nim ponad 200 genów, z których co najmniej 50 jest powiązanych z reakcjami odpornościowymi organizmu. W patogenezie choroby Hashimoto duże znaczenie wydaje się odgrywać klasa II, która obejmuje geny HLA-DP, DQ oraz DR. Komórki prezentujące antygen, na powierzchni których znajdują się MHC klasy II, wyłapują z otaczającego je środowiska różne substancje, które po wchłonięciu są w endosomach cięte na fragmenty, umieszczane później na cząsteczkach MHC klasy II. Takie kompleksy antygen-MHC są rozpoznawane przez limfocyty Th pomocnicze. Jeśli dany peptyd zostanie rozpoznany jako obcy, to dochodzi do aktywacji limfocytu Th, który z kolei może wpływać na różne procesy odpornościowe, pobudzając np. limfocyty B. W ten sposób cząsteczki MHC klasy II uczestniczą w rozwoju swoistej odpowiedzi odpornościowej.
W chorobie Hashimoto stwierdza się także zmniejszenie ekspresji genów kluczowych dla procesu syntezy białek takich jak tyreoglobulina (Tg) i symporter sodowo-jodowy ( NIS). Należy przypomnieć, że ekspresja genów jest procesem, który pozwala na odkodowanie informacji umieszczonej w genie oraz przepisanie jej na produkty genu, którymi są RNA lub białko. Zmniejszenie ekspresji genów może więc skutkować zaburzeniem syntezy hormonów tarczycy. Nasuwa się jednak pytanie, czy zmniejszona ekspresja genu Tg i NIS jest w chorobie Hashimoto pierwotna i stanowi mechanizm patogenetyczny stwierdzanych zaburzeń, czy też, co wydaje się bardziej prawdopodobne, wtórna do toczących się w tarczycy procesów autoimmunizacyjnych i apoptozy. Pomimo wielu przeprowadzonych badań genetycznych do dzisiaj nie udało się jednoznacznie zidentyfikować defektów genetycznych predysponujących do wystąpienia i przebiegu autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy, a uzyskane wyniki potwierdzają tezę, że jest to choroba o podłożu poligenowym.
Jakie czynniki zewnętrzne mogą się przyczynić do ujawnienia tej predyspozycji genetycznej?
Do ujawnienia się predyspozycji genetycznej choroby Hashimoto wydają się mieć znaczenie czynniki środowiskowe takie jak: nadmiar jodu, infekcje bakteryjne i wirusowe (wirus Coxsackie B, retrowirusy, Helicobacter pylori, Yersinia enterocolitica, Borrelia burgdorferi, oraz wirus zapalenia wątroby typu C), nikotynizm, stres, ale także leki, takie jak: amiodaron, sole litu, interferon α, interleukiny oraz czynnik wzrostowy granulocytów.
Rownież należy wspomnieć o trzecim „graczu” w tej układance etiopatogenezy choroby Hashimoto, czyli o układzie immunologicznym. W odpowiedzi immunologicznej niezbędny jest sprawny system regulacji transportu komórek do tkanek i narządów docelowych. Odpowiednie sygnały do przyciągania komórek efektorowych i regulatorowych zapewnia system chemokin. Są to drobnocząsteczkowe białka z grupy cytokin, wydzielane przez komórki (ang. chemoattractant cytokines, „cytokiny chemowabiące”). Funkcja ich polega na indukowaniu migracji lub chemotaksji wielu typów komórek, w tym neutrofili, monocytów, limfocytów, eozynofili, fibroblastów i keratynocytów do określonych miejsc w organizmie człowieka w tym przypadku do gruczołu tarczowego. Rozpoznanie odpowiednich epitopów na śródbłonku naczyń krwionośnych i na komórkach zapalnych indukuje uwalnianie chemokin, które w efekcie przyciągają pierwszą falę komórek efektorowych biorących udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Po aktywacji limfocytów przez chemokiny prozapalne następuje przyciąganie antygenowo specyficznych efektorowych komórek T do ogniska zapalnego. Rekrutowane są jednocześnie komórki regulatorowe i równowaga pomiędzy komórkami efektorowymi i regulatorowymi determinuje wynik lokalnego procesu zapalnego.
Pierwszy etap rozwoju choroby Hashimoto jest zależny od uczulenia limfocytów T CD4+ przez komórki prezentujące antygen. Aby pobudzić limfocyty T, konieczna jest prezentacja autoantygenów, w kontekście kompleksu MHC klasy II. Zwykle odbywa się to przy udziale tzw. „profesjonalnych” APC, takich jak komórki dendrytyczne, prezentujące immunogenne epitopy Tg. Istnieją hipotezy mówiące, że w rolę komórek APC mogą wcielić się również tyreocyty, pod wpływem stymulacji chemokinami. Tak zmienione tyreocyty mogą stale prezentować własne antygeny w kompleksie z MHC II lub też prezentacja antygenów może być indukowana przez naciekające limfocyty T produkujące cytokiny. W tyreocytach dochodzi do oddziaływania pomiędzy receptorem TCR na aktywowanych limfocytach T a obecnym na komórkach APC głównym kompleksem HLA typ II, co skutkuje proliferacją limfocytów oraz syntezą i uwalnianiem cytokin. Komórki CD4+ ulegają aktywacji i różnicowaniu do wielu subpopulacji limfocytów. Efektem toczących się procesów autoimmunizacyjnych jest destrukcja gruczołu tarczowego, która następuje w wyniku rozległego nacieku, złożonego z cytotoksycznych limfocytów T, komórek B produkujących przeciwciała i makrofagów. W warunkach prawidłowych, autoreaktywne limfocyty, nie wywołują odpowiedzi zapalnej, podlegają bowiem supresji na obwodzie przy udziale regulatorowych limfocytów T (Treg). Przełamanie autoregulacji jest możliwe w sytuacji zaburzenia funkcji lub też niedoboru pewnej populacji limfocytów Treg.
Kolejnym etapem jest aktywacja przez pobudzone komórki T CD4+, limfocytów cytotoksycznych CD8+ i limfocytów B, które przekształcając się w komórki plazmatyczne, zaczynają produkować przeciwciała przeciwtarczycowe. W trakcie rozwoju HT powstają przeciwciała przeciwtarczycowe skierowane przeciwko różnym antygenom. Głównymi antygenami dla przeciwciał w chorobach tarczycy są: peroksydaza tarczycowa (TPO), Tg i receptor TSH. Nowo wykrytymi przeciwciałami są przeciwciała antypendrynowe, antysymporterowe i o podwójnej swoistości.
Limfocyty, wiążąc się z receptorami na powierzchni tyreocytów oraz uwalniając lityczne ziarnistości, powodują aktywację wewnątrzkomórkowych kaspaz, prowadząc ostatecznie do apoptozy czyli kontrolowanej śmierci komórek pęcherzykowych tarczycy. Takie uszkodzenie gruczołu tarczowego skutkuje niedoczynnością tarczycy.
Czym objawia się niedoczynność?
Hormony produkowane przez gruczoł tarczowy posiadają receptory w każdej komórce organizmu i wpływają na bardzo wiele procesów metabolicznych. Objawy niedoboru wynikają z zaburzonych funkcji właściwie wszystkich narządów. Dochodzi do przyrostu masy ciała, pomimo ograniczonego apetytu, obrzęków, nasilonych zwłaszcza na twarzy w okolicach oczu, spowolnienia ruchowego i intelektualnego, które może przybierać formę depresji, niedosłuchu, niedokrwistości czy w końcu bradykardii. Obecnie często pacjenci są kierowani do endokrynologa przez dermatologów, czy w końcu ostatnio popularnych trychologów celem diagnostyki takich objawów jak suchość skóry, wypadanie włosów (ponad sto włosów na dobę), czy łamliwość paznokci. Problemem chorujących na chorobę Hashimoto są także uporczywe zaparcia i kamica pęcherzyka żółciowego. Niecharakterystycznym objawem jest zespół cieśni nadgarstka. Pacjenci odczuwają uciążliwe zimno i utrzymujące się zmęczenie. W przypadku niedoboru hormonów tarczycy dochodzi także do zaburzenia cyklu płciowego kobiety i obfitych krwawień miesięcznych. Niedoczynność tarczycy skutkuje także zaburzeniami gospodarki lipidowej.
Z czego wynika to, że choroba Hashimoto jest rozpoznawana zbyt często?
Kryteria rozpoznania tej choroby nie są do końca precyzyjne. W rekomendacjach towarzystw naukowych zawarte są trzy kryteria rozpoznania choroby Hashimoto. Pierwszym kryterium jest stwierdzenie obecności przeciwciał przeciwtarczycowych, zwłaszcza przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPOAb). TPOAb są obecne u prawie wszystkich osób z autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy, u ok. 75% chorych na chorobę Gravesa-Basedowa i u ok. 60% osób chorych na poporodowe zapalenie tarczycy. Częstość występowania przeciwciał zwiększa się z wiekiem, niezależnie od płci, sięgając 25% u 80-latków. Co ciekawe w populacji pacjentów w wieku 100-108 lat przeciwciała te wykryto tylko u 5,8%, co sugeruje, że brak tych przeciwciał może wiązać się z dłuższym przeżyciem.
Drugim kryterium jest stwierdzenie typowego dla choroby Hashimoto obrazu w badaniu ultrasonograficznym. Chodzi o echogeniczność całego gruczołu, która jest istotnie zmniejszona. Typowy opis badania usg to tarczyca hypoechogenna z cechami zwłóknienia. Trzecim kryterium jest niedoczynność gruczołu tarczycowego.
W jakich sytuacjach nie ma zupełnie wątpliwości, że pacjent choruje na chorobę Hashimoto?
Chorobę Hashimoto powinniśmy rozpoznać dopiero wówczas, kiedy pacjent spełnia wszystkie trzy kryteria a więc stwierdzamy dodatnie miano przeciwciał przeciwtarczycowych, tarczyca w obrazie ultrasonograficznym jest typowo hipoechogenna z cechami zwłóknienia, a pacjent ma niedoczynność tarczycy potwierdzoną zarówno klinicznie jak i biochemicznie.
Badaniem screeningowym jest oznaczenia stężenie TSH. Jeżeli dochodzi do niedoczynności tarczycy, rozpoznanie choroby Hashimoto wydaje się pewne. W praktyce jednak często choroba Hashimoto jest rozpoznawana wtedy, gdy stwierdza się obecność przeciwciał przeciwtarczycowych, choć izolowane nie upoważniają do postawienia takiej diagnozy.
Jakie jest leczenie?
Sposoby leczenia choroby Hashimoto jakie można spotkać na forach internetowych należą do bardzo kontrowersyjnych. Trzeba jednak stwierdzić, że tak naprawdę nie umiemy leczyć przyczynowo. Dostępne piśmiennictwo w chwili obecnej nie potwierdza istnienia skutecznego leczenia patogenetycznego, które mogłoby wpłynąć na produkcję przeciwciał przeciwtarczycowych, skutecznie zaingerować w aktywność układu immunologicznego i zahamować apoptozę gruczołu tarczowego.
Rekomendowane przez wszystkie towarzystwa naukowe leczenie polega więc na substytucji hormonów tarczycy. Gruczoł tarczycowy w największej ilości produkuje tyroksynę (czterojodotyroninę,T4), która jest nieaktywnym prohormonem. W organizmie tyroksyna ulega w tkankach konwersji do aktywnej trijodotyroniny ( T3) pod wpływem dejodynazy. Lecząc chorobę Hashimoto najczęściej stosujemy tyroksynę i jest to leczenie bezpieczne, skuteczne i tanie. W trakcie leczenia należy kontrolować stężenie TSH celem dostosowania idealnej dawki tyroksyny dla naszego pacjenta. Należy zaznaczyć, że dobierając dawkę tyroksyny dostosowujemy ją do masy ciała, a więc wszelkiego rodzaju zmiany masy ciała będą wymagały korekty dawki tyroksyny.
Czy jest to skuteczne leczenie dla wszystkich pacjentów z chorobą Hashimoto?
W sporadycznych sytuacjach pomimo stosowanego leczenia tyroksyną pacjent nadal tyje, jest senny, zmęczony i nie uzyskuje komfortu życia. W tej grupie pacjentów warto oznaczyć stężenie hormonów obwodowych, czyli FT3 i FT4. U niektórych pacjentów pomimo stosowanej tyroksyny stężenia tych hormonów pozostają poniżej wartości referencyjnych. W takiej sytuacji należy po pierwsze, zweryfikować czy lek jest prawidłowo przyjmowany. Zaleca się przyjmowanie tyroksyny rano na czczo, co najmniej 60 min przed posiłkiem. Należy także pamiętać, aby tyroksyna nie była przyjmowana razem z innymi lekami. Przyjmuje się, że optymalny czas przyjmowania innych leków wynosi 4 godziny po tyroksynie, dotyczy to zwłaszcza leków wpływających na produkcje kwasu solnego w żołądku, preparatów wapnia, żelaza itd.
Jeżeli jednak pacjent prawidłowo przyjmuje tyroksynę, nie osiąga dobrostanu klinicznego i stężenie FT3 pozostaje poniżej normy możemy w wyjątkowych sytuacjach rozważyć leczenie skojarzone tyroksyną i trijodotyroniną, pamiętając jednak o wpływie trijodotyroniny na mięsień sercowy i możliwości wyindukowania zaburzeń rytmu serca. Należy także podkreślić, że absolutnie przeciwskazane jest stosowanie terapii skojarzonej w ciąży.
Co z dietą w chorobie Hashimoto?
Najbardziej kontrowersyjną sprawą jest „dieta Hashimoto”. Wielu pacjentów w oparciu o informacje uzyskane w internecie oraz o liczne publikacje „pseudonaukowe” jest przekonanych, iż dieta bezglutenowa powinna być stosowana u wszystkich chorych z chorobą Hashimoto.
Biorąc pod uwagę etiopatogenezę autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy należy pamiętać o możliwości współistnienia z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym takimi jak: stwardnienie rozsiane (SM), zespół przewlekłego zmęczenia, cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń czy też w końcu celiakia. Badania epidemiologiczne potwierdzają występowanie celiakii u 1% populacji, także w Polsce. Celiakia jednak częściej jest rozpoznawana w grupie pacjentów z niedoczynnością tarczycy, dotyczy 8,6% pacjentów z chorobą Hashimoto. Nie jest to jednak wskazaniem do stosowania diety z wykluczeniem glutenu u wszystkich pacjentów z autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy.
Wbrew, rozpowszechnianej w pseudonaukowych publikacjach opinii, gluten nie jest szkodliwy dla zdrowia i nie powoduje przyrostu masy ciała. Występuje w wielu produktach pełnoziarnistych oferujących bogactwo witamin, minerałów i błonnika, które są kluczowe dla zdrowej diety. Zrównoważone ilości glutenu w diecie poprawiają poziom triglicerydów i ciśnienie tętnicze krwi. Gluten wspomaga także utrzymanie prawidłowej mikroflory w przewodzie pokarmowym, co pozwala zmniejszyć stany zapalne i reguluje przemianę materii. Jednocześnie wyeliminowanie glutenu z diety skutkuje zwiększeniem ilości produktów z wysokim indeksem glikemicznym, zawierających tłuszcz czy cukier, co w efekcie prowadzi do przyrostu masy ciała.
„Bezglutenowy” nie znaczy automatycznie „niskokaloryczny” czy „zdrowy”. W produktach tego typu może znajdować się więcej cukru i kalorii, aby zrekompensować niewyrazisty smak, jeśli używany jest produkt zastępczy. Niektóre makarony bezglutenowe zawierają więcej węglowodanów niż zwykłe. Poza tym produkty bezglutenowe zwykle mają mniejszą ilość błonnika. Brak ostrożności w stosowaniu diety bezglutenowej może doprowadzić do niedoborów witaminy B, wapnia, żelaza, cynku czy magnezu.
Pacjenci z rozpoznaną chorobą Hashimoto, nadwagę i otyłość utożsamiają z niedoczynnością tarczycy. Należy jednak pamiętać, że w przypadku potwierdzenia prawidłowego stężenia hormonów tarczycy, należy poszukiwać innych przyczyn przyrostu masy ciała. Dotyczy to różnych zaburzeń hormonalnych przebiegających z otyłością takich jak hiperkortyzolemia czy insulinnoporność. U osób z otyłością, zwłaszcza po potwierdzeniu insulinoporności, należy poza leczeniem farmakologicznym zastosować dietę z niskim indeksem glikemicznym, a więc między innym wykluczyć z diety mąkę pszenną. Nie należy tego jednak utożsamiać z dietą bezglutenową. Reasumując, należy podkreślić, że większe ryzyko wystąpienia nietolerancji glutenu u osób z chorobą Hashimoto, powinno skutkować przeprowadzeniem diagnostyki serologicznej i morfologicznej w kierunku celiakii u osób z objawami klinicznymi nietolerancji glutenu, a nie do obligatoryjnego stosowania diety bezglutenowej.
Czy są jakieś nowe perspektywy leczenia tej choroby?
Oczekujemy na nowe metody leczenia przyczynowego autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy typu Hashimoto. Nadzieje budzi ingerencja w układ immunologiczny, zwłaszcza wpływ na ilość i funkcję regulatorowych limfocytów T. W chwili obecnej we wszystkich rekomendacjach lekiem pierwszego rzutu pozostaje jednak tyroksyna.
Jednym z typów przewlekłego zapalenia tarczycy jest choroba Hashimoto, która rozwija się na podłożu autoimmunizacyjnym. Choroba została po raz pierwszy opisana w 1912r, przez japońskiego lekarza Hakaru Hashimoto. Częstość rozpoznania subklinicznej niedoczynności tarczycy rzeczywiście wzrasta lawinowo i obecnie szacuje się na 10-15%, zaś jawna pełnoobjawowa niedoczynność spowodowana chorobą Hashimoto dotyczy ok. 0,1% do 2% populacji.
Czy choroba Hashimoto pojawia się u osób młodszych, czy starszych?
Choroba Hashimoto może występować w każdym wieku i na każdej szerokości geograficznej, ale szczególnie często dotyczy starszych kobiet, zamieszkałych na terenach gdzie występuje duże stężenie jodu. Największą zachorowalność obserwuje się pomiędzy 45 a 65 rokiem życia. Kobiety chorują 5-10-krotnie częściej niż mężczyźni. Do rozwoju autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy konieczne jest współistnienie predyspozycji genetycznych, dysfunkcji immunologicznej oraz współdziałanie czynników środowiskowych.
Czy można powiedzieć, że jest to choroba wrodzona?
Obecnie można powiedzieć, ze istnieje predyspozycja genetyczna do wystąpienia choroby Hashimoto. Większość poznanych obecnie genów związanych z wystąpieniem autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy koduje białka biorące udział w syntezie hormonów tarczycy, tworzeniu „synapsy immunologicznej”, wpływa na ekspresję cytokin. Ważną rolę odgrywają geny kodujące składowe układu zgodności tkankowej. Region układu zgodności tkankowej (ang. Major Histocompatibility Complex, MHC) to kompleks genów kodujących HLA, o długości około 4 mln par zasad (4 Mb, megabase) mieści się na krótkim ramieniu 6 chromosomu (6p21.1-21.3). Jest jednym z regionów genomu o największej gęstości genetycznej, gdyż zlokalizowano w nim ponad 200 genów, z których co najmniej 50 jest powiązanych z reakcjami odpornościowymi organizmu. W patogenezie choroby Hashimoto duże znaczenie wydaje się odgrywać klasa II, która obejmuje geny HLA-DP, DQ oraz DR. Komórki prezentujące antygen, na powierzchni których znajdują się MHC klasy II, wyłapują z otaczającego je środowiska różne substancje, które po wchłonięciu są w endosomach cięte na fragmenty, umieszczane później na cząsteczkach MHC klasy II. Takie kompleksy antygen-MHC są rozpoznawane przez limfocyty Th pomocnicze. Jeśli dany peptyd zostanie rozpoznany jako obcy, to dochodzi do aktywacji limfocytu Th, który z kolei może wpływać na różne procesy odpornościowe, pobudzając np. limfocyty B. W ten sposób cząsteczki MHC klasy II uczestniczą w rozwoju swoistej odpowiedzi odpornościowej.
W chorobie Hashimoto stwierdza się także zmniejszenie ekspresji genów kluczowych dla procesu syntezy białek takich jak tyreoglobulina (Tg) i symporter sodowo-jodowy ( NIS). Należy przypomnieć, że ekspresja genów jest procesem, który pozwala na odkodowanie informacji umieszczonej w genie oraz przepisanie jej na produkty genu, którymi są RNA lub białko. Zmniejszenie ekspresji genów może więc skutkować zaburzeniem syntezy hormonów tarczycy. Nasuwa się jednak pytanie, czy zmniejszona ekspresja genu Tg i NIS jest w chorobie Hashimoto pierwotna i stanowi mechanizm patogenetyczny stwierdzanych zaburzeń, czy też, co wydaje się bardziej prawdopodobne, wtórna do toczących się w tarczycy procesów autoimmunizacyjnych i apoptozy. Pomimo wielu przeprowadzonych badań genetycznych do dzisiaj nie udało się jednoznacznie zidentyfikować defektów genetycznych predysponujących do wystąpienia i przebiegu autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy, a uzyskane wyniki potwierdzają tezę, że jest to choroba o podłożu poligenowym.
Jakie czynniki zewnętrzne mogą się przyczynić do ujawnienia tej predyspozycji genetycznej?
Do ujawnienia się predyspozycji genetycznej choroby Hashimoto wydają się mieć znaczenie czynniki środowiskowe takie jak: nadmiar jodu, infekcje bakteryjne i wirusowe (wirus Coxsackie B, retrowirusy, Helicobacter pylori, Yersinia enterocolitica, Borrelia burgdorferi, oraz wirus zapalenia wątroby typu C), nikotynizm, stres, ale także leki, takie jak: amiodaron, sole litu, interferon α, interleukiny oraz czynnik wzrostowy granulocytów.
Rownież należy wspomnieć o trzecim „graczu” w tej układance etiopatogenezy choroby Hashimoto, czyli o układzie immunologicznym. W odpowiedzi immunologicznej niezbędny jest sprawny system regulacji transportu komórek do tkanek i narządów docelowych. Odpowiednie sygnały do przyciągania komórek efektorowych i regulatorowych zapewnia system chemokin. Są to drobnocząsteczkowe białka z grupy cytokin, wydzielane przez komórki (ang. chemoattractant cytokines, „cytokiny chemowabiące”). Funkcja ich polega na indukowaniu migracji lub chemotaksji wielu typów komórek, w tym neutrofili, monocytów, limfocytów, eozynofili, fibroblastów i keratynocytów do określonych miejsc w organizmie człowieka w tym przypadku do gruczołu tarczowego. Rozpoznanie odpowiednich epitopów na śródbłonku naczyń krwionośnych i na komórkach zapalnych indukuje uwalnianie chemokin, które w efekcie przyciągają pierwszą falę komórek efektorowych biorących udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Po aktywacji limfocytów przez chemokiny prozapalne następuje przyciąganie antygenowo specyficznych efektorowych komórek T do ogniska zapalnego. Rekrutowane są jednocześnie komórki regulatorowe i równowaga pomiędzy komórkami efektorowymi i regulatorowymi determinuje wynik lokalnego procesu zapalnego.
Pierwszy etap rozwoju choroby Hashimoto jest zależny od uczulenia limfocytów T CD4+ przez komórki prezentujące antygen. Aby pobudzić limfocyty T, konieczna jest prezentacja autoantygenów, w kontekście kompleksu MHC klasy II. Zwykle odbywa się to przy udziale tzw. „profesjonalnych” APC, takich jak komórki dendrytyczne, prezentujące immunogenne epitopy Tg. Istnieją hipotezy mówiące, że w rolę komórek APC mogą wcielić się również tyreocyty, pod wpływem stymulacji chemokinami. Tak zmienione tyreocyty mogą stale prezentować własne antygeny w kompleksie z MHC II lub też prezentacja antygenów może być indukowana przez naciekające limfocyty T produkujące cytokiny. W tyreocytach dochodzi do oddziaływania pomiędzy receptorem TCR na aktywowanych limfocytach T a obecnym na komórkach APC głównym kompleksem HLA typ II, co skutkuje proliferacją limfocytów oraz syntezą i uwalnianiem cytokin. Komórki CD4+ ulegają aktywacji i różnicowaniu do wielu subpopulacji limfocytów. Efektem toczących się procesów autoimmunizacyjnych jest destrukcja gruczołu tarczowego, która następuje w wyniku rozległego nacieku, złożonego z cytotoksycznych limfocytów T, komórek B produkujących przeciwciała i makrofagów. W warunkach prawidłowych, autoreaktywne limfocyty, nie wywołują odpowiedzi zapalnej, podlegają bowiem supresji na obwodzie przy udziale regulatorowych limfocytów T (Treg). Przełamanie autoregulacji jest możliwe w sytuacji zaburzenia funkcji lub też niedoboru pewnej populacji limfocytów Treg.
Kolejnym etapem jest aktywacja przez pobudzone komórki T CD4+, limfocytów cytotoksycznych CD8+ i limfocytów B, które przekształcając się w komórki plazmatyczne, zaczynają produkować przeciwciała przeciwtarczycowe. W trakcie rozwoju HT powstają przeciwciała przeciwtarczycowe skierowane przeciwko różnym antygenom. Głównymi antygenami dla przeciwciał w chorobach tarczycy są: peroksydaza tarczycowa (TPO), Tg i receptor TSH. Nowo wykrytymi przeciwciałami są przeciwciała antypendrynowe, antysymporterowe i o podwójnej swoistości.
Limfocyty, wiążąc się z receptorami na powierzchni tyreocytów oraz uwalniając lityczne ziarnistości, powodują aktywację wewnątrzkomórkowych kaspaz, prowadząc ostatecznie do apoptozy czyli kontrolowanej śmierci komórek pęcherzykowych tarczycy. Takie uszkodzenie gruczołu tarczowego skutkuje niedoczynnością tarczycy.
Czym objawia się niedoczynność?
Hormony produkowane przez gruczoł tarczowy posiadają receptory w każdej komórce organizmu i wpływają na bardzo wiele procesów metabolicznych. Objawy niedoboru wynikają z zaburzonych funkcji właściwie wszystkich narządów. Dochodzi do przyrostu masy ciała, pomimo ograniczonego apetytu, obrzęków, nasilonych zwłaszcza na twarzy w okolicach oczu, spowolnienia ruchowego i intelektualnego, które może przybierać formę depresji, niedosłuchu, niedokrwistości czy w końcu bradykardii. Obecnie często pacjenci są kierowani do endokrynologa przez dermatologów, czy w końcu ostatnio popularnych trychologów celem diagnostyki takich objawów jak suchość skóry, wypadanie włosów (ponad sto włosów na dobę), czy łamliwość paznokci. Problemem chorujących na chorobę Hashimoto są także uporczywe zaparcia i kamica pęcherzyka żółciowego. Niecharakterystycznym objawem jest zespół cieśni nadgarstka. Pacjenci odczuwają uciążliwe zimno i utrzymujące się zmęczenie. W przypadku niedoboru hormonów tarczycy dochodzi także do zaburzenia cyklu płciowego kobiety i obfitych krwawień miesięcznych. Niedoczynność tarczycy skutkuje także zaburzeniami gospodarki lipidowej.
Z czego wynika to, że choroba Hashimoto jest rozpoznawana zbyt często?
Kryteria rozpoznania tej choroby nie są do końca precyzyjne. W rekomendacjach towarzystw naukowych zawarte są trzy kryteria rozpoznania choroby Hashimoto. Pierwszym kryterium jest stwierdzenie obecności przeciwciał przeciwtarczycowych, zwłaszcza przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPOAb). TPOAb są obecne u prawie wszystkich osób z autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy, u ok. 75% chorych na chorobę Gravesa-Basedowa i u ok. 60% osób chorych na poporodowe zapalenie tarczycy. Częstość występowania przeciwciał zwiększa się z wiekiem, niezależnie od płci, sięgając 25% u 80-latków. Co ciekawe w populacji pacjentów w wieku 100-108 lat przeciwciała te wykryto tylko u 5,8%, co sugeruje, że brak tych przeciwciał może wiązać się z dłuższym przeżyciem.
Drugim kryterium jest stwierdzenie typowego dla choroby Hashimoto obrazu w badaniu ultrasonograficznym. Chodzi o echogeniczność całego gruczołu, która jest istotnie zmniejszona. Typowy opis badania usg to tarczyca hypoechogenna z cechami zwłóknienia. Trzecim kryterium jest niedoczynność gruczołu tarczycowego.
W jakich sytuacjach nie ma zupełnie wątpliwości, że pacjent choruje na chorobę Hashimoto?
Chorobę Hashimoto powinniśmy rozpoznać dopiero wówczas, kiedy pacjent spełnia wszystkie trzy kryteria a więc stwierdzamy dodatnie miano przeciwciał przeciwtarczycowych, tarczyca w obrazie ultrasonograficznym jest typowo hipoechogenna z cechami zwłóknienia, a pacjent ma niedoczynność tarczycy potwierdzoną zarówno klinicznie jak i biochemicznie.
Badaniem screeningowym jest oznaczenia stężenie TSH. Jeżeli dochodzi do niedoczynności tarczycy, rozpoznanie choroby Hashimoto wydaje się pewne. W praktyce jednak często choroba Hashimoto jest rozpoznawana wtedy, gdy stwierdza się obecność przeciwciał przeciwtarczycowych, choć izolowane nie upoważniają do postawienia takiej diagnozy.
Jakie jest leczenie?
Sposoby leczenia choroby Hashimoto jakie można spotkać na forach internetowych należą do bardzo kontrowersyjnych. Trzeba jednak stwierdzić, że tak naprawdę nie umiemy leczyć przyczynowo. Dostępne piśmiennictwo w chwili obecnej nie potwierdza istnienia skutecznego leczenia patogenetycznego, które mogłoby wpłynąć na produkcję przeciwciał przeciwtarczycowych, skutecznie zaingerować w aktywność układu immunologicznego i zahamować apoptozę gruczołu tarczowego.
Rekomendowane przez wszystkie towarzystwa naukowe leczenie polega więc na substytucji hormonów tarczycy. Gruczoł tarczycowy w największej ilości produkuje tyroksynę (czterojodotyroninę,T4), która jest nieaktywnym prohormonem. W organizmie tyroksyna ulega w tkankach konwersji do aktywnej trijodotyroniny ( T3) pod wpływem dejodynazy. Lecząc chorobę Hashimoto najczęściej stosujemy tyroksynę i jest to leczenie bezpieczne, skuteczne i tanie. W trakcie leczenia należy kontrolować stężenie TSH celem dostosowania idealnej dawki tyroksyny dla naszego pacjenta. Należy zaznaczyć, że dobierając dawkę tyroksyny dostosowujemy ją do masy ciała, a więc wszelkiego rodzaju zmiany masy ciała będą wymagały korekty dawki tyroksyny.
Czy jest to skuteczne leczenie dla wszystkich pacjentów z chorobą Hashimoto?
W sporadycznych sytuacjach pomimo stosowanego leczenia tyroksyną pacjent nadal tyje, jest senny, zmęczony i nie uzyskuje komfortu życia. W tej grupie pacjentów warto oznaczyć stężenie hormonów obwodowych, czyli FT3 i FT4. U niektórych pacjentów pomimo stosowanej tyroksyny stężenia tych hormonów pozostają poniżej wartości referencyjnych. W takiej sytuacji należy po pierwsze, zweryfikować czy lek jest prawidłowo przyjmowany. Zaleca się przyjmowanie tyroksyny rano na czczo, co najmniej 60 min przed posiłkiem. Należy także pamiętać, aby tyroksyna nie była przyjmowana razem z innymi lekami. Przyjmuje się, że optymalny czas przyjmowania innych leków wynosi 4 godziny po tyroksynie, dotyczy to zwłaszcza leków wpływających na produkcje kwasu solnego w żołądku, preparatów wapnia, żelaza itd.
Jeżeli jednak pacjent prawidłowo przyjmuje tyroksynę, nie osiąga dobrostanu klinicznego i stężenie FT3 pozostaje poniżej normy możemy w wyjątkowych sytuacjach rozważyć leczenie skojarzone tyroksyną i trijodotyroniną, pamiętając jednak o wpływie trijodotyroniny na mięsień sercowy i możliwości wyindukowania zaburzeń rytmu serca. Należy także podkreślić, że absolutnie przeciwskazane jest stosowanie terapii skojarzonej w ciąży.
Co z dietą w chorobie Hashimoto?
Najbardziej kontrowersyjną sprawą jest „dieta Hashimoto”. Wielu pacjentów w oparciu o informacje uzyskane w internecie oraz o liczne publikacje „pseudonaukowe” jest przekonanych, iż dieta bezglutenowa powinna być stosowana u wszystkich chorych z chorobą Hashimoto.
Biorąc pod uwagę etiopatogenezę autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy należy pamiętać o możliwości współistnienia z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym takimi jak: stwardnienie rozsiane (SM), zespół przewlekłego zmęczenia, cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń czy też w końcu celiakia. Badania epidemiologiczne potwierdzają występowanie celiakii u 1% populacji, także w Polsce. Celiakia jednak częściej jest rozpoznawana w grupie pacjentów z niedoczynnością tarczycy, dotyczy 8,6% pacjentów z chorobą Hashimoto. Nie jest to jednak wskazaniem do stosowania diety z wykluczeniem glutenu u wszystkich pacjentów z autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy.
Wbrew, rozpowszechnianej w pseudonaukowych publikacjach opinii, gluten nie jest szkodliwy dla zdrowia i nie powoduje przyrostu masy ciała. Występuje w wielu produktach pełnoziarnistych oferujących bogactwo witamin, minerałów i błonnika, które są kluczowe dla zdrowej diety. Zrównoważone ilości glutenu w diecie poprawiają poziom triglicerydów i ciśnienie tętnicze krwi. Gluten wspomaga także utrzymanie prawidłowej mikroflory w przewodzie pokarmowym, co pozwala zmniejszyć stany zapalne i reguluje przemianę materii. Jednocześnie wyeliminowanie glutenu z diety skutkuje zwiększeniem ilości produktów z wysokim indeksem glikemicznym, zawierających tłuszcz czy cukier, co w efekcie prowadzi do przyrostu masy ciała.
„Bezglutenowy” nie znaczy automatycznie „niskokaloryczny” czy „zdrowy”. W produktach tego typu może znajdować się więcej cukru i kalorii, aby zrekompensować niewyrazisty smak, jeśli używany jest produkt zastępczy. Niektóre makarony bezglutenowe zawierają więcej węglowodanów niż zwykłe. Poza tym produkty bezglutenowe zwykle mają mniejszą ilość błonnika. Brak ostrożności w stosowaniu diety bezglutenowej może doprowadzić do niedoborów witaminy B, wapnia, żelaza, cynku czy magnezu.
Pacjenci z rozpoznaną chorobą Hashimoto, nadwagę i otyłość utożsamiają z niedoczynnością tarczycy. Należy jednak pamiętać, że w przypadku potwierdzenia prawidłowego stężenia hormonów tarczycy, należy poszukiwać innych przyczyn przyrostu masy ciała. Dotyczy to różnych zaburzeń hormonalnych przebiegających z otyłością takich jak hiperkortyzolemia czy insulinnoporność. U osób z otyłością, zwłaszcza po potwierdzeniu insulinoporności, należy poza leczeniem farmakologicznym zastosować dietę z niskim indeksem glikemicznym, a więc między innym wykluczyć z diety mąkę pszenną. Nie należy tego jednak utożsamiać z dietą bezglutenową. Reasumując, należy podkreślić, że większe ryzyko wystąpienia nietolerancji glutenu u osób z chorobą Hashimoto, powinno skutkować przeprowadzeniem diagnostyki serologicznej i morfologicznej w kierunku celiakii u osób z objawami klinicznymi nietolerancji glutenu, a nie do obligatoryjnego stosowania diety bezglutenowej.
Czy są jakieś nowe perspektywy leczenia tej choroby?
Oczekujemy na nowe metody leczenia przyczynowego autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy typu Hashimoto. Nadzieje budzi ingerencja w układ immunologiczny, zwłaszcza wpływ na ilość i funkcję regulatorowych limfocytów T. W chwili obecnej we wszystkich rekomendacjach lekiem pierwszego rzutu pozostaje jednak tyroksyna.
