Archiwum
Prof. Czyż o tym, jak ustrzec pacjentów po przeszczepach przed reaktywacją wirusa CMV
Autor: Iwona Kazimierska
Data: 09.11.2020
Działy:
Aktualności w Lekarz POZ
Aktualności
| Tagi: | cytomegalia, CMV, Anna Czyż, allotransplantacja, letermovir |
Wirus cytomegalii (CMV) jest ważnym czynnikiem wpływającym na wyniki leczenia i przeżywalność pacjentów poddanych allotransplantacji. Ze względu na łatwość szerzenia się tego zakażenia, jego powszechność i zdolność przetrwania w organizmie w postaci latentnej, problem ten dotyczy ponad połowy pacjentów poddawanych przeszczepom.
Cytomegalowirus (CMV) jest powszechnym wirusem, wielu dorosłych jest seropozytywnych wobec CMV, co sugeruje wcześniejszą ekspozycję na wirusa lub pierwotną infekcję CMV. Osoby z prawidłowym układem odpornościowym rzadko rozwijają objawy po początkowej infekcji, która zwykle pozostaje nieaktywna lub utajona w organizmie na zawsze.
Najbardziej istotne powikłanie po alloHCT
Osłabiony układ odpornościowy może dać wirusowi szansę na ponowną aktywację. Wirus cytomegalii jest najczęstszym wirusowym patogenem izolowanym od pacjentów w stanie głębokiej immunosupresji. W Polsce - według danych Poltransplantu - wykonuje się ok. 550 allogenicznych przeszczepień szpiku rocznie. Reaktywacja CMV stanowi najbardziej istotne powikłanie po transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych (alloHCT), które dotyczy ponad połowy dorosłych chorych poddanych tej terapii.
– Chorzy po transplantacji przyjmują przez przynajmniej 6 miesięcy leki immunosupresyjne. Podstawowe to inhibitory kalcyneuryny, czyli najczęściej cyklosporyna lub takrolimus. Podawanie tych leków powoduje osłabienie układu odporności, co umożliwia wirusowi CMV podjęcie replikacji, czyli rozpoczęcie namnażania – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Anna Czyż z Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu.
Do czynników sprzyjających rozwojowi zakażenia wirusem cytomegalii należą m.in.: przeszczepienie komórek krwiotwórczych od dawcy niespokrewnionego, niepełna zgodność antygenów w układzie HLA pomiędzy dawcą i biorcą, CMV - seronegatywny biorca i seropozytywny dawca, występowanie ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
Leczenie wyprzedzający czy profilaktyka
Pomimo postępu w możliwości monitorowania tego zakażenia i stosowania profilaktycznej terapii przeciwwirusowej, CMV pozostaje wciąż główną przyczyną wpływającą bezpośrednio lub pośrednio na zachorowalność i śmiertelność biorców przeszczepów. Zapobieganie rozwojowi najcięższej formy zakażenia, tj. wielonarządowej chorobie cytomegaliowej, jest głównym celem postępowania klinicznego i profilaktycznej terapii przeciwwirusowej. Śmiertelność u chorych, u których doszło do rozwinięcia objawowej choroby CMV, jest wysoka i sięga nawet 70 proc.
– Leczenie wyprzedzające (ang. preemptive therapy) polega na selektywnym stosowaniu leków przeciwwirusowych, zanim pojawią się symptomy zakażenia u osób z potwierdzoną laboratoryjnie replikacją CMV. Leki I rzutu to gancyklowir i walgancyklowir. II linię leczenia stanowi foscarnet i najrzadziej stosowany, ale również skuteczny w infekcji CMV cydofowir – mówi prof. Czyż.
Od wielu lat były podejmowane próby leczenia profilaktycznego infekcji CMV, niestety część leków w nim stosowanych, np. acyklovir czy walacyklovir o stosunkowo korzystnym profilu toksyczności, okazała się bardzo mało skuteczna. – Natomiast wspomniane wcześniej leki stosowane w leczeniu nie sprawdziły jako leki profilaktyczne ze względu na ich szeroki profil toksyczności. Do profilu toksyczności szczególnie w przypadku gancyklowiru należy mielotoksyczność, mielosupresja, a więc upośledzenie krwiotworzenia szpiku, co w krótkim okresie po transplantacji jest bardzo niekorzystnym zjawiskiem. Z kolei leki II i III linii cechuje wysoka nefrotoksyczność – przypomina prof. Anna Czyż.
Profilaktyka CMV jest postępowaniem rekomendowanym w wytycznych międzynarodowych i w wielu krajach stanowi postępowanie standardowe. Obecnie u chorych wysokiego ryzyka rekomenduje się profilaktykę letermowirem, który bardzo skutecznie zapobiega reaktywacji i chorobie CMV przy bardzo dobrej tolerancji i braku poważnych działań niepożądanych.
Nowy lek do zastosowania w profilaktyce
Zatwierdzenie letermowiru przez Komisję Europejską w zapobieganiu reaktywacji cytomegalowirusa i rozwojowi choroby u dorosłych pacjentów seropozytywnych względem CMV [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzysty, odbyło się na podstawie wyników badania fazy 3, które wykazało, że statystycznie istotnie mniej pacjentów otrzymujących letermowir (37, 5 proc.) doświadczyło znaczącej klinicznej infekcji CMV w porównaniu z placebo (60, 6 proc.) w 24 tygodniu po przeszczepie.
Letermovir wykazał również znaczącą korzyść w porównaniu z placebo w czasie znaczącej klinicznej infekcji CMV do 24 tygodni po transplantacji (18, 9 proc. vs 44, 3 proc.). Letermovir był skuteczniejszy niż placebo we wszystkich podgrupach badania, w tym w grupach niskiego i wysokiego ryzyka reaktywacji CMV, schematach leczenia i jednoczesnych schematach immunosupresji.
W tym badaniu najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi występującymi u co najmniej 1 proc. chorych przyjmujących letermovir i z większą częstością niż w grupie placebo były: nudności (7, 2 proc.), biegunka (2, 4 proc.) i wymioty (1, 9 proc.).
– Letermowir ma zupełnie inny mechanizm działania niż wspomniane wcześniej leki. Działa na enzym wirusowy nieobecny w komórkach układu krwiotwórczego. W związku z tym jest pozbawiony tego bardzo niekorzystnego działania leków stosowanych w leczeniu CMV - nie ma działania mielosupresyjnego, nie wywołuje cytopenii, a więc obniżenia liczby białych ciałek krwi, płytek krwi czy erytrocytów. Udokumentowano, że lek ten jest nie tylko skuteczny w zapobieganiu klinicznie istotnej infekcji CMV, ale również obniża śmiertelność u chorych poddanych allotransplantacji – mówi prof. Czyż.
Nowy lek może być podawany nawet bardzo wcześnie po transplantacji przez cały okres, gdy reaktywacja wirusa jest najgroźniejsza dla pacjenta, czyli do setnej doby po transplantacji. Ma unikalny mechanizm działania, istnieje małe ryzyko, że wirus wytworzy oporność, co się zdarza, gdy stosowane jest leczenie standardowe.
Dzięki zastosowaniu letermowiru pacjent, który musiałby przebywać w szpitalu w związku z koniecznością przeprowadzenia terapii wyprzedzającej trzy, cztery miesiące, spędza tam tylko od czterech do pięciu tygodni.
– Profilaktyce z wykorzystaniem letermowiru mogą być poddani wszyscy chorzy po allotransplantacji, którzy są seropozytywni, i wszyscy oni odniosą korzyść – dodaje prof. Czyż.
Leczenie letermowirem w Polsce na razie jest możliwe tylko w ramach tzw. ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL). Po przeszczepieniu liczy się czas, a procedury administracyjne związane z RDTL, niestety, trwają długo.
Najbardziej istotne powikłanie po alloHCT
Osłabiony układ odpornościowy może dać wirusowi szansę na ponowną aktywację. Wirus cytomegalii jest najczęstszym wirusowym patogenem izolowanym od pacjentów w stanie głębokiej immunosupresji. W Polsce - według danych Poltransplantu - wykonuje się ok. 550 allogenicznych przeszczepień szpiku rocznie. Reaktywacja CMV stanowi najbardziej istotne powikłanie po transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych (alloHCT), które dotyczy ponad połowy dorosłych chorych poddanych tej terapii.
– Chorzy po transplantacji przyjmują przez przynajmniej 6 miesięcy leki immunosupresyjne. Podstawowe to inhibitory kalcyneuryny, czyli najczęściej cyklosporyna lub takrolimus. Podawanie tych leków powoduje osłabienie układu odporności, co umożliwia wirusowi CMV podjęcie replikacji, czyli rozpoczęcie namnażania – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Anna Czyż z Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu.
Do czynników sprzyjających rozwojowi zakażenia wirusem cytomegalii należą m.in.: przeszczepienie komórek krwiotwórczych od dawcy niespokrewnionego, niepełna zgodność antygenów w układzie HLA pomiędzy dawcą i biorcą, CMV - seronegatywny biorca i seropozytywny dawca, występowanie ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
Leczenie wyprzedzający czy profilaktyka
Pomimo postępu w możliwości monitorowania tego zakażenia i stosowania profilaktycznej terapii przeciwwirusowej, CMV pozostaje wciąż główną przyczyną wpływającą bezpośrednio lub pośrednio na zachorowalność i śmiertelność biorców przeszczepów. Zapobieganie rozwojowi najcięższej formy zakażenia, tj. wielonarządowej chorobie cytomegaliowej, jest głównym celem postępowania klinicznego i profilaktycznej terapii przeciwwirusowej. Śmiertelność u chorych, u których doszło do rozwinięcia objawowej choroby CMV, jest wysoka i sięga nawet 70 proc.
– Leczenie wyprzedzające (ang. preemptive therapy) polega na selektywnym stosowaniu leków przeciwwirusowych, zanim pojawią się symptomy zakażenia u osób z potwierdzoną laboratoryjnie replikacją CMV. Leki I rzutu to gancyklowir i walgancyklowir. II linię leczenia stanowi foscarnet i najrzadziej stosowany, ale również skuteczny w infekcji CMV cydofowir – mówi prof. Czyż.
Od wielu lat były podejmowane próby leczenia profilaktycznego infekcji CMV, niestety część leków w nim stosowanych, np. acyklovir czy walacyklovir o stosunkowo korzystnym profilu toksyczności, okazała się bardzo mało skuteczna. – Natomiast wspomniane wcześniej leki stosowane w leczeniu nie sprawdziły jako leki profilaktyczne ze względu na ich szeroki profil toksyczności. Do profilu toksyczności szczególnie w przypadku gancyklowiru należy mielotoksyczność, mielosupresja, a więc upośledzenie krwiotworzenia szpiku, co w krótkim okresie po transplantacji jest bardzo niekorzystnym zjawiskiem. Z kolei leki II i III linii cechuje wysoka nefrotoksyczność – przypomina prof. Anna Czyż.
Profilaktyka CMV jest postępowaniem rekomendowanym w wytycznych międzynarodowych i w wielu krajach stanowi postępowanie standardowe. Obecnie u chorych wysokiego ryzyka rekomenduje się profilaktykę letermowirem, który bardzo skutecznie zapobiega reaktywacji i chorobie CMV przy bardzo dobrej tolerancji i braku poważnych działań niepożądanych.
Nowy lek do zastosowania w profilaktyce
Zatwierdzenie letermowiru przez Komisję Europejską w zapobieganiu reaktywacji cytomegalowirusa i rozwojowi choroby u dorosłych pacjentów seropozytywnych względem CMV [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzysty, odbyło się na podstawie wyników badania fazy 3, które wykazało, że statystycznie istotnie mniej pacjentów otrzymujących letermowir (37, 5 proc.) doświadczyło znaczącej klinicznej infekcji CMV w porównaniu z placebo (60, 6 proc.) w 24 tygodniu po przeszczepie.
Letermovir wykazał również znaczącą korzyść w porównaniu z placebo w czasie znaczącej klinicznej infekcji CMV do 24 tygodni po transplantacji (18, 9 proc. vs 44, 3 proc.). Letermovir był skuteczniejszy niż placebo we wszystkich podgrupach badania, w tym w grupach niskiego i wysokiego ryzyka reaktywacji CMV, schematach leczenia i jednoczesnych schematach immunosupresji.
W tym badaniu najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi występującymi u co najmniej 1 proc. chorych przyjmujących letermovir i z większą częstością niż w grupie placebo były: nudności (7, 2 proc.), biegunka (2, 4 proc.) i wymioty (1, 9 proc.).
– Letermowir ma zupełnie inny mechanizm działania niż wspomniane wcześniej leki. Działa na enzym wirusowy nieobecny w komórkach układu krwiotwórczego. W związku z tym jest pozbawiony tego bardzo niekorzystnego działania leków stosowanych w leczeniu CMV - nie ma działania mielosupresyjnego, nie wywołuje cytopenii, a więc obniżenia liczby białych ciałek krwi, płytek krwi czy erytrocytów. Udokumentowano, że lek ten jest nie tylko skuteczny w zapobieganiu klinicznie istotnej infekcji CMV, ale również obniża śmiertelność u chorych poddanych allotransplantacji – mówi prof. Czyż.
Nowy lek może być podawany nawet bardzo wcześnie po transplantacji przez cały okres, gdy reaktywacja wirusa jest najgroźniejsza dla pacjenta, czyli do setnej doby po transplantacji. Ma unikalny mechanizm działania, istnieje małe ryzyko, że wirus wytworzy oporność, co się zdarza, gdy stosowane jest leczenie standardowe.
Dzięki zastosowaniu letermowiru pacjent, który musiałby przebywać w szpitalu w związku z koniecznością przeprowadzenia terapii wyprzedzającej trzy, cztery miesiące, spędza tam tylko od czterech do pięciu tygodni.
– Profilaktyce z wykorzystaniem letermowiru mogą być poddani wszyscy chorzy po allotransplantacji, którzy są seropozytywni, i wszyscy oni odniosą korzyść – dodaje prof. Czyż.
Leczenie letermowirem w Polsce na razie jest możliwe tylko w ramach tzw. ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL). Po przeszczepieniu liczy się czas, a procedury administracyjne związane z RDTL, niestety, trwają długo.
