Rak płuca: leczenie ukierunkowane molekularnie i immunoterapia - perspektywa
Autor: Mariusz Bryl
Data: 18.05.2016
Źródło: MK/MB
Czy rak płuca stanie się chorobą przewlekłą? O nowych możliwościach leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca NDRP- leczeniu ukierunkowanym molekularnie i immunoterapii mówiła podczas konferencji Gorące Tematy Pneumunologii 2016 proc. Joanna Chorostowska-Wynimko z Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie.
Na początku profesor przy pomniała, ze w 2014 roku ukazały się zalecenia dotyczące leczenie nie drobnokomórkowego raka płuca oraz zalecenia dotyczące diagnostyki tego nowotworu w ujęciu bardzo praktycznym.
Obecnie w leczeniu raka płuca dominuje podejście ukierunkowane molekularnie – celowane, polegające na usiłowaniu wywarcia bezpośredniego wpływu na mechanizm genetyczny, który stanowi podstawę napędzającą nowotwór oraz od niedawna podejściu nie tyle oddziaływania na nowotwór, ale na układ immunologiczny gospodarza i pobudzenie go do alki z nowotworem. Najważniejsza przy tym jest identyfikacja chorych, którzy odpowiedzą na stosowane leki, co czyni się za pomocą biomarkerów. Markerami predykcyjnymi w NDRP o potwierdzonej wartości klinicznej są: mutacje somatyczne genu EGFR, gen fuzyjny EML4-ALK oraz białko PD-L1.
W leczeniu ukierunkowanym molekularnie terapie związane z markerem mutacji genu EGFR to erlotynib, gefitynib – I generacja i afatynib – II generacja. Z badań wynika, że obecność mutacji EGFR warunkuje lepszą odpowiedź na leczenie gefitynibem niż przy standardowej chemioterapii. Lepszy jest także czas wolny od progresji choroby dla erlotynibu u chorych z mutacją. Afatynib jest szczególnie ważny w egzonie 19. W tej grupie wykazano znamienną statystycznie korzyść w odniesieniu do całkowitego przeżycia.
Jak chorych powinno się kwalifikować do diagnostyki molekularnej? To powinni być chorzy z podejrzeniem NDRP w stadium III b lub IV, chorzy w okresie nawrotu oraz ci, którzy nie są kwalifikowani do leczenia radykalnego bez względu na stopień zaawansowania oraz ewentualnie każdy chory diagnozowany w kierunku NDRP. Badania przeprowadza się na świeżym materiale tkankowym mogącym pochodzić z guza pierwotnego lub z przerzutów. W Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie wykonuje się także badanie z krwi obwodowej, jeśli nie można pobrać materiału. Wskazane jest również badanie cytologiczne. Kryteriami histopatologicznymi do oceny mutacji EGFR są gruczolakorak płuca, postać mieszana NDRP z komponentą gruczołową, NOS, czyli niejednoznaczność gruczołowa. Decyzje o badaniu genetycznym podejmuje lekarz. Wynik badania w największych ośrodkach dostępny jest w ciągu 2-3 dni roboczych.
W drugiej linii leków ukierunkowanych molekularnie, ale niedostępnych w Polsce w ramach programu lekowego, choć stosowanych z dobrym skutkiem w USA jest kryzotynib, w którym markerem jest białko ALK, bądź rearanżacja genu ALK. Chorzy z ta mutacją nie stanowią dużej grupy, ale ich leczenie jest utrudnione przez brak refundacji choć w USA są dostępne leki II i III generacji. Wykazano, ze kryzotynib ma bardzo dobry wpływ na czas wolny od progresji w II i kolejnych liniach leczenia. W I linii jest to także lek skuteczny bez względu na rasę, wiek, stan sprawności chorego. Wskazaniem do diagnostyki w kierunku genu ALK jest brak mutacji EGFR, gruczolakoraki, raki niedrobnokomórkowe NOS, wszystkie raki płuca, które zawierają w swoim utkaniu gruczolakoraka, rak w III b i IV stadium zaawansowania, wznowa lub rozsiew po leczeniu operacyjnym.
Leki z III grupy nie wpływają na sam guz, ale oddziałują na procesy immunologiczne, uaktywniają odpowiedź immunologiczną organizmu na rozwijający się nowotwór. Są to leki zarejestrowane w Europie i USA, w Polsce niedostępne w programie terapeutycznym. Są to przeciwciała anty PD-1 –niwolimab, pembrolizumab. Markerem pozwalającym wyłuskać chorych do tego leczenia jest cząsteczka liganda- PD-L1, która kontaktuje się z białkiem PD-1.
Układ immunologiczny powinien rozpoznać każdą nieprawidłowość , nie tylko tą pochodzącą z zewnątrz. Mechanizm immunoterapii ma to umożliwić i pobudzić do odpowiedzi antygenom nowotworowym. Nowotwory maja co prawda mechanizmy obronne, hamujące odpowiedź układu immunologicznego poprzez na przykład zaburzenie prezentacji antygenów nowotworowych i zahamowaniu aktywności limfocytów T, lecz leki pobudzające układ odpornościowy mają mechanizmy hamujące z kolei obronne nowotworu i odblokowujące kontakt z komórką nowotworową doprowadzając do aktywności limfocytu T skierowanego przeciwko komórce nowotworowej. Terapie te są zarezerwowane dla chorych na zaawansowanego NDRP, już leczonych chemioterapią i leczeniem celowanym.
Z badań wynika, że leki te wpływają na możliwość wieloletniego przeżycia u tych chorych i dają dobrą odpowiedź na leczenie. U części chorych dobry efekt utrzymuje się nawet po zaprzestaniu leczenia. Leki te mają bardzo niską toksyczność.
Obecnie w leczeniu raka płuca dominuje podejście ukierunkowane molekularnie – celowane, polegające na usiłowaniu wywarcia bezpośredniego wpływu na mechanizm genetyczny, który stanowi podstawę napędzającą nowotwór oraz od niedawna podejściu nie tyle oddziaływania na nowotwór, ale na układ immunologiczny gospodarza i pobudzenie go do alki z nowotworem. Najważniejsza przy tym jest identyfikacja chorych, którzy odpowiedzą na stosowane leki, co czyni się za pomocą biomarkerów. Markerami predykcyjnymi w NDRP o potwierdzonej wartości klinicznej są: mutacje somatyczne genu EGFR, gen fuzyjny EML4-ALK oraz białko PD-L1.
W leczeniu ukierunkowanym molekularnie terapie związane z markerem mutacji genu EGFR to erlotynib, gefitynib – I generacja i afatynib – II generacja. Z badań wynika, że obecność mutacji EGFR warunkuje lepszą odpowiedź na leczenie gefitynibem niż przy standardowej chemioterapii. Lepszy jest także czas wolny od progresji choroby dla erlotynibu u chorych z mutacją. Afatynib jest szczególnie ważny w egzonie 19. W tej grupie wykazano znamienną statystycznie korzyść w odniesieniu do całkowitego przeżycia.
Jak chorych powinno się kwalifikować do diagnostyki molekularnej? To powinni być chorzy z podejrzeniem NDRP w stadium III b lub IV, chorzy w okresie nawrotu oraz ci, którzy nie są kwalifikowani do leczenia radykalnego bez względu na stopień zaawansowania oraz ewentualnie każdy chory diagnozowany w kierunku NDRP. Badania przeprowadza się na świeżym materiale tkankowym mogącym pochodzić z guza pierwotnego lub z przerzutów. W Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie wykonuje się także badanie z krwi obwodowej, jeśli nie można pobrać materiału. Wskazane jest również badanie cytologiczne. Kryteriami histopatologicznymi do oceny mutacji EGFR są gruczolakorak płuca, postać mieszana NDRP z komponentą gruczołową, NOS, czyli niejednoznaczność gruczołowa. Decyzje o badaniu genetycznym podejmuje lekarz. Wynik badania w największych ośrodkach dostępny jest w ciągu 2-3 dni roboczych.
W drugiej linii leków ukierunkowanych molekularnie, ale niedostępnych w Polsce w ramach programu lekowego, choć stosowanych z dobrym skutkiem w USA jest kryzotynib, w którym markerem jest białko ALK, bądź rearanżacja genu ALK. Chorzy z ta mutacją nie stanowią dużej grupy, ale ich leczenie jest utrudnione przez brak refundacji choć w USA są dostępne leki II i III generacji. Wykazano, ze kryzotynib ma bardzo dobry wpływ na czas wolny od progresji w II i kolejnych liniach leczenia. W I linii jest to także lek skuteczny bez względu na rasę, wiek, stan sprawności chorego. Wskazaniem do diagnostyki w kierunku genu ALK jest brak mutacji EGFR, gruczolakoraki, raki niedrobnokomórkowe NOS, wszystkie raki płuca, które zawierają w swoim utkaniu gruczolakoraka, rak w III b i IV stadium zaawansowania, wznowa lub rozsiew po leczeniu operacyjnym.
Leki z III grupy nie wpływają na sam guz, ale oddziałują na procesy immunologiczne, uaktywniają odpowiedź immunologiczną organizmu na rozwijający się nowotwór. Są to leki zarejestrowane w Europie i USA, w Polsce niedostępne w programie terapeutycznym. Są to przeciwciała anty PD-1 –niwolimab, pembrolizumab. Markerem pozwalającym wyłuskać chorych do tego leczenia jest cząsteczka liganda- PD-L1, która kontaktuje się z białkiem PD-1.
Układ immunologiczny powinien rozpoznać każdą nieprawidłowość , nie tylko tą pochodzącą z zewnątrz. Mechanizm immunoterapii ma to umożliwić i pobudzić do odpowiedzi antygenom nowotworowym. Nowotwory maja co prawda mechanizmy obronne, hamujące odpowiedź układu immunologicznego poprzez na przykład zaburzenie prezentacji antygenów nowotworowych i zahamowaniu aktywności limfocytów T, lecz leki pobudzające układ odpornościowy mają mechanizmy hamujące z kolei obronne nowotworu i odblokowujące kontakt z komórką nowotworową doprowadzając do aktywności limfocytu T skierowanego przeciwko komórce nowotworowej. Terapie te są zarezerwowane dla chorych na zaawansowanego NDRP, już leczonych chemioterapią i leczeniem celowanym.
Z badań wynika, że leki te wpływają na możliwość wieloletniego przeżycia u tych chorych i dają dobrą odpowiedź na leczenie. U części chorych dobry efekt utrzymuje się nawet po zaprzestaniu leczenia. Leki te mają bardzo niską toksyczność.
