Stosowanie silnie działających opioidów u pacjentów z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego w praktyce lekarza POZ

Według badań epidemiologicznych ból przewlekły może dotyczyć w Polsce nawet około 27% populacji dorosłych, podczas gdy średnia europejska to około 19% [1,2]. Ból przewlekły jest źródłem niepotrzebnego cierpienia chorych, wywiera niekorzystny wpływ na codzienne funkcjonowanie, obniża jakość życia, pogarsza aktywność zawodową oraz życie rodzinne pacjentów i ich najbliższych.

Postępowanie multimodalne u pacjenta z bólem przewlekłym zalecane przez Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu obejmuje swym zakresem nie tylko aspekt funkcjonowania fizycznego, lecz także funkcjonowania psychicznego i społecznego, i ma na celu poprawę jakości życia pacjentów. Metody leczenia obejmują farmakoterapię, programy rehabilitacyjne, psychoterapię, techniki medycyny komplementarnej i alternatywnej, a u wybranych pacjentów metody interwencyjne. Jednakże farmakoterapia jest najłatwiej dostępną i najczęściej stosowaną metodą leczniczą [5,6]. Podstawowym celem każdej terapii przeciwbólowej, w tym farmakoterapii, jest uzyskanie maksymalnego efektu przeciwbólowego przy minimalnym ryzyku objawów niepożądanych. Obecnie na rynku dostępnych jest wiele analgetyków o różnych mechanizmach działania i profilu bezpieczeństwa, dostępne są także silne opioidy, których stosowanie powinno być rozważane u osób z bólem o umiarkowanym i dużym nasileniu niezależnie od etiologii bólu.

W Europie według danych epidemiologicznych ból przewlekły występuje u 19% dorosłej populacji, natomiast w Polsce ten odsetek może być nawet wyższy i dotyczyć nawet 27% dorosłej populacji. Z tej grupy około 1/5 doświadcza bólu o dużym nasileniu, około 60% - bólu o umiarkowanym nasileniu [7].
Według danych epidemiologicznych pochodzących z badania przeprowadzonego w Europie 2002r przez firmę Mundipharma najczęstsza etiologia bólu przewlekłego to zdecydowanie schorzenia narządu ruchu (osteoartroza - 34% ankietowanych, choroby krążka międzykręgowego - 16%, reumatoidalne zapalenie stawów- 8%), na drugim miejscu plasują się bóle głowy (28% badanych). Lokalizacja bólu przewlekłego obejmuje głównie grzbiet, ponieważ bóle pleców w różnej lokalizacji, również bóle karku występowały aż u 50% ankietowanych [1,2].
Najczęściej lekarzem leczącym przewlekłe dolegliwości bólowe jest nadal lekarz rodzinny - 61% pacjentów w 2002r i 39% pacjentów w 2014r wskazało lekarza POZ [1,9]. Tylko 6% pacjentów z bólem przewlekłym jest leczonych przez lekarza specjalistycznej poradni leczenia bólu [9].
Najchętniej stosowanymi analgetykami w Polsce są preparaty z grupy analgetyków nieopioidowych - paracetamol, NLPZ, metamizol, także jako leki OTC. Równie chętnie stosowane są słabe leki opioidowe. Silne opioidy są stosowane jedynie przez około 4% osób z silnym bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego, co powoduje iż w Polsce zużycie morfiny w przeliczeniu na jednego mieszkańca jest bardzo niskie w porównaniu z innymi krajami UE. Oznacza to, że nie każdy pacjent z silnym bólem nienowotworowym otrzymuje adekwatne leczenie [1,2]. Pomimo relatywnie dobrej dostępności silnych opioidów nie są one stosowane w sposób wystarczający. Klinicyści nie zawsze uznają, że uśmierzanie bólu jest również podstawową zasadą medycyny i prawem pacjenta. Niedostateczna jest także wiedza dotycząca klinicznej oceny i leczenia bólu. Barierą, która najbardziej ogranicza stosowanie opioidów u pacjentów z bólem przewlekłym, jest niedostateczna wiedza wśród personelu medycznego, przede wszystkim lekarzy [8]. Występuje również lęk przed uzależnieniem, objawami niepożądanymi, zarówno ze strony pacjentów, ich rodzin, ale także pracowników ochrony zdrowia. Według danych epidemiologicznych uzyskanych w portalu TacyJakJa.pl tylko 1/5 ankietowanych pacjentów z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego nie ma żadnych obaw co do stosowania silnych opioidów, natomiast 38% ankietowanych obawia się uzależnienia, a 1/3 objawów niepożądanych [9].
Opioidy są najbardziej skutecznymi analgetykami, powodującymi zależnie od dawki zmniejszenie bólu ostrego i przewlekłego o umiarkowanym i dużym nasileniu u chorych na nowotwór, ale także w bólach pochodzenia nienowotworowego. Cechuje je wysoki stopień bezpieczeństwa pod warunkiem znajomości ich cech farmakokinetycznych i farmakodynamicznych [10]. Silne opioidy w badaniach klinicznych były bardziej skuteczne od placebo, zarówno w uśmierzaniu bólu, jak i poprawy funkcjonowania, nie tylko u chorych na nowotwór, ale również u pacjentów z bólem pochodzenia receptorowego (najczęściej o etiologii mięśniowo-szkieletowej) i neuropatycznego, co dotyczy również pacjentów w wieku podeszłym [11]. Silne opioidy nie są skuteczne i nie powinny być stosowane w funkcjonalnych zespołach bólowych (np. zespół jelita drażliwego, fibromialgia) i w bólach głowy [11].
Indywidualny dobór analgetyku dla każdego pacjenta opiera się o następujące czynniki: rodzaj bólu i jego nasilenie, skuteczność leku w danym rodzaju bólu (EBM), wiek pacjenta, ryzyko objawów niepożądanych, schorzenia współistniejące, depresja, zaburzenia snu, interakcje lekowe, ryzyko uzależnienia, koszty i dostępność leku [6].
Spośród analgetyków nieopioidowych paracetamol jest zalecany jako lek pierwszego wyboru w bólu o słabym lub umiarkowanym nasileniu ze względu na skuteczność i profil bezpieczeństwa. Pamiętać należy jednak o możliwej hepatotoksyczności leku i interakcjach np. z warfaryną [12].
Niesteroidowe leki przeciwzapalne są jednymi z częściej stosowanych leków przeciwbólowych, mogą być stosowane jedynie w leczeniu bólu o słabym lub umiarkowanym nasileniu. Zarówno klasyczne NLPZ, jak też preferencyjne i wybiórcze inhibitory COX-2, zwiększają ryzyko zawału mięśnia serca. Ryzyko to jest różne dla poszczególnych leków z grupy NLPZ, ale wzrasta wraz z dawką leku (w mniejszym stopniu dotyczy to naproksenu), a także u pacjentów z pozytywnym wywiadem schorzeń sercowo-naczyniowych [13,14].
Stosowanie leków z grupy NLPZ wiąże się także z 3-5 krotnym wzrostem ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Zachorowalność wzrasta wraz z wiekiem, a największe ryzyko powikłań istnieje w pierwszym miesiącu stosowania NLPZ [15]. Dodatkowo NLPZ mogą niekorzystnie wpływać na układ krwiotwórczy, hemostazę, funkcję nerek, układ oddechowy, OUN, mają również działanie hepatotoksyczne [13].
Pamiętać należy, iż w przypadku analgetyków nieopioidowych istnieje efekt pułapowy dla efektu analgetycznego, natomiast brak jest efektu pułapowego dla objawów niepożądanych [14]. Według danych z Uniwersyteckiego Ośrodka Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków w Krakowie ponad 1/3 pacjentów z bólem przewlekłym stosuje NLPZ, a większą cześć populacji stosującej NLPZ stanowią pacjenci w wieku starszym.

Stosowanie silnie działających opioidów powinno być rozważone u pacjentów z bólem nienowotworowym w następujących sytuacjach [16, 20]:
• ból ma charakter stały
• ból trwa powyżej 3 miesięcy
• ból ma znaczny stopień natężenia (w skali numerycznej NRS>5 punktów. Skala NRS jest 11 punktowa. 0-oznacza w niej całkowity brak bólu, 10- ból najsilniejszy do wyobrażenia)
• inne metody leczenia farmakologicznego nie są skuteczne lub powodują poważne objawy niepożądane
• program wielodyscyplinarnego leczenia nie spowodował dostatecznie dobrych wyników terapii
• brak jest możliwości zastosowania leczenia przyczynowego np. chirurgicznego (lub chory ma przeciwwskazania do leczenia operacyjnego)
• ból ogranicza w znacznym stopniu funkcjonowanie pacjenta emocjonalne, psychiczne, społeczne, socjalne, fizyczne, wykonywanie czynności dnia codziennego,
• negatywny wywiad odnośnie uzależnień (leki, alkohol i substancje psychoaktywne) i chorób psychicznych,
• właściwe dawkowanie leków jest uwarunkowane stanem świadomości pacjenta lub rodziny/opiekunów

Leczenie silnym opioidem powinno być prowadzone według zasad opracowanych w poszczególnych krajach [16,18,19,20], a decyzja powinna być podjęta wspólnie z chorym:
• U każdego pacjenta powinna być przeprowadzona ocena, także psychologiczna i psychospołeczna, która może być pomocna w identyfikacji ryzyka potencjalnego uzależnienia.
• Pacjent powinien być dokładnie poinformowany o korzyściach i potencjalnym ryzyku powikłań proponowanej terapii.
• Wybór leku opioidowego i jego dawki powinien być indywidualizowany w zależności od zapotrzebowania na opioid każdego pacjenta i jego indywidualnej odpowiedzi na leczenie.
• Stosowanie leku opioidowego należy rozpocząć od niskich dawek, które w razie potrzeby powinny być powoli i stopniowo zwiększane do uzyskania optymalnego efektu analgetycznego (NRS = 2-3) i akceptowalnych dla pacjenta działań niepożądanych.
• Po rozpoczęciu terapii konieczne jest monitorowanie pacjenta pod kątem skuteczności, bezpieczeństwa terapii, działań niepożądanych i wystąpienia nieprawidłowych wzorców zachowań.

Wybór konkretnego leku opioidowego (morfina, oksykodon, oksykodon z naloksonem, przezskórna buprenorfina, przezskórny fentanyl) w praktyce klinicznej opiera się na czynnikach dotyczących zarówno pacjenta, jak i właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych samego leku, a także kosztach leczenia i dostępności leku. Choroby współistniejące także warunkują wybór opioidu, gdyż zaburzenie funkcji wątroby czy nerek może wpływać zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo leku [16,17,18,19].

Wybór analgetyku opioidowego dokonywany jest w zależności od [20]:
• schorzeń współistniejących (przeciwwskazania, możliwe interakcje),
• drogi podania,
• preferencji pacjenta,
• ceny leku,
• należy stosować leki o kontrolowanym lub powolnym uwalnianiu,
• nie powinny być stosowane leki podawane drogą dożylną lub podskórną,
• leki o natychmiastowym uwalnianiu mogą być stosowane do miareczkowania oraz w wybranych sytuacjach np. krótkotrwałe zaostrzenie bólu podstawowego lub ból wywoływany przez aktywność,
• stosowane powinny być stałe dawki leków, które w przeliczeniu na morfinę podawaną drogą doustną nie powinny przekraczać dawki 120 mg/dobę.

U chorych, którzy do tej pory nie byli leczeni opioidami należy zaczynać od małych dawek i zwiększać je stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych jako efektu działania opioidów. U chorych wyniszczonych, w podeszłym wieku lub z chorobami współistniejącymi korzystne jest bardzo ostrożne rozpoczynanie leczenia i miareczkowanie dawki, które ma na celu ustalenie skutecznej dawki analgetycznej przy równoczesnych akceptowanych objawach niepożądanych. Przykładowo początkowo można zastosować dawkę morfiny szybko uwalnianej (IR- immediate release) w dawce 5-10 mg co 4 godziny lub oksykodonu (syrop) w dawce 5-10 mg co 6 godzin. U pacjentów w wieku podeszłym stosuje się zazwyczaj dawkę 2,5-5 mg co 6 godzin. W razie braku skuteczności dawki początkowej, zwiększa się ją o 25-50 [20].
Ustalając dawkę opioidu preparatami o kontrolowanym uwalnianiu leczenie rozpoczyna się np. preparatami morfiny o zmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu (SR, ER): 20 mg (10-30mg) co 12 godzin lub oksykodonu o kontrolowanym lub przedłużonym uwalnianiu (CR, ER) 5-10 mg co 12 godzin lub oksykodonu z naloksonem w dawce 5-10 mg co 12 godzin [20].
W praktyce klinicznej można także rozpocząć leczenie silnym opioidem od preparatów przezskórnych. Przykładowo u osób nie stosujących wcześniej opioidu można rozpocząć leczenie od dawki 1/4 plastra zawierającego buprenorfinę w najniższej dawce (35 mcg/godzinę), stopniowo zwiększając o kolejne 1/4 po 12-24 godzinach od momentu naklejenia pierwszej dawki plastra. Z reguły stosując tę metodę można ustalić optymalną dawkę leku w ciągu kilku-kilkunastu dni, nie powodując wystąpienia u pacjenta poważnych objawów niepożądanych.
Przy długotrwałym stosowaniu silnego opioidu należy brać po uwagę ryzyko objawów niepożądanych, znać sposoby ich profilaktyki i leczenia. Objawy niepożądane to głównie zaparcia, a także rozwój zjawiska uzależnienia fizycznego i psychicznego, tolerancja, hiperalgezja wywołanej opioidami, a także ryzyko wystąpienia zaburzeń immunologicznych oraz hormonalnych. Nudności, wymioty, senność i splątanie występujące w początkowym okresie leczenia wykazują tendencję do ustępowania w miarę trwania terapii opioidami, co jest spowodowane rozwojem tolerancji na te objawy w ciągu 5-7 dni od rozpoczęcia terapii. Depresja oddechowa może wystąpić, gdy stosowane są zbyt wysokie dawki opioidów, dawki opioidu zwiększane są zbyt szybko lub w przypadku równoczesnego stosowania innych leków działających depresyjnie na OUN np. benzodwuazepin [10].
Podczas długotrwałej terapii opioidami zaparcia są jednym z najczęściej występujących objawów niepożądanych i na ten objaw nie rozwija się tolerancja. Są one zazwyczaj najbardziej nasilone w początkowym okresie leczenia, przy zwiększaniu dawek opioidu oraz u starszych pacjentów [10]. Zaparcia są jednym z objawów tzw. opioid-induced bowel dysfunction (OIBD)- zaburzeń przewodu pokarmowego towarzyszących terapii lekami z tej grupy. Objawy ze strony przewodu pokarmowego występują u prawie 50% pacjentów i mogą obejmować, prócz zaparć, również bóle brzucha, utratę apetytu, wzdęcia, refluks żołądkowo-jelitowy, dodatkowo objawy te znacznie obniżają jakość życia pacjentów oraz ich satysfakcję z leczenia [21,22]. Mniejsze ryzyko objawów niepożądanych pod postacią OIBD obserwuje się podczas stosowania opioidu w połączeniu z niewielką dawką leku antagonistycznego (np. nalokson) w jednej tabletce, np. oksykodon w połączeniu z naloksonem redukuje częstość zaparć o 45% w porównaniu z samym oksykodonem [23].
Ogólne ryzyko uzależnienia psychicznego podczas stosowania silnie działających opioidów jest oceniane na około 3-5 proc. Czynnikiem wskazującym na wysokie ryzyko rozwoju uzależnienia od opioidów jest przede wszystkim uzależnienie od alkoholu, innych substancji lub leków przepisywanych przez lekarzy i leków OTC, występujące u pacjenta lub członków jego rodziny w przeszłości. Młody wiek chorego, rasa kaukaska, oraz współistnienie zaburzeń psychicznych również zwiększają to ryzyko [20].
Eksperci wskazują również na określony typ zachowań pacjenta, które mogą być sygnałem ostrzegającym o rozwijającym się uzależnieniu psychicznym podczas leczenia silnym opioidem: fałszowanie recept, podkradanie lub „pożyczanie” leków opioidowych od innych osób, poszukiwanie leku w formie ampułek do wstrzykiwania zamiast formy doustnej lub przezskórnej, znaczne przekraczanie przepisywanych dawek leków i częstości ich stosowania pomimo przekazywanych przez lekarza ostrzeżeń, wielokrotne epizody „zagubienia” recept, uzyskiwanie ich również od innych lekarzy (np. pogotowia ratunkowego) bez poinformowania o przebiegu stałego leczenia, dowody na rozwijającą się deteriorację psychiczną, gwałtowne pogorszenie możliwości funkcjonowania w pracy, rodzinie i społeczeństwie, stały opór i niechęć do zmiany leczenia pomimo jasnych dowodów na jego nieskuteczność lub wystąpienia objawów ubocznych w istotnym stopniu obniżających jakość życia [20].


Podsumowanie
Należy podkreślić, że odpowiednie leczenie bólu przewlekłego nienowotworowego stanowi zawsze wyzwanie dla zespołu leczącego, a także dla opiekunów i rodziny. Dobór metod leczenia, jak i leków przeciwbólowych, powinien być skierowany na zapewnienie pacjentowi maksymalnego komfortu i korzyści przy minimalizacji ryzyka objawów niepożądanych i konieczności częstych wizyt pacjenta w placówkach ochrony zdrowia. Dostępność na rynku analgetyków o korzystnym profilu skuteczności i bezpieczeństwa znacznie poszerza możliwości terapeutyczne pozwalając na dobranie optymalnej i bezpiecznej farmakoterapii dla pacjenta w każdym wieku. W leczeniu bólu przewlekłego silne opioidy mogą stanowić bezpieczną opcję terapeutyczną. Warunkiem ich bezpiecznego stosowania jest znajomość własności farmakokinetycznych i –dynamicznych, a także znajomość ogólnych zasad stosowania silnych opioidów w bólu pochodzenia nienowotworowego opracowanych przez ekspertów z kraju i zagranicy.
 
Piśmiennictwo:

1. Kocot-Kępska M., Dobrogowski J. Ocena badań epidemiologicznych dotyczących bólu przewlekłego nienowotworowego prowadzonych w Europie w 2002 roku przez Mundipharma. Ból 2004, 3:18-24.
2. Breivik H, Collett B, Ventfridda V, Cohen R, Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain 2006;10:287–333.
3. O'Brien J. The impact of chronic pain - European patients' perspective over 12 months. Scand J Pain 2011;3:23–29.
4. Boston Scientific. The Painful Truth Survey: state of pain management in Europe. 2013. Available at: http://www.bostonscientific.com/templatedata/imports/HTML/painful-truth/dl/NM-114704-AA_INTL_Painful_Truth_Survey_Report_Final_UK.pdf.
5. Schatman ME. Interdisciplinary chronic pain management: perspectives on history, current status, and future viability. W: Bonica’s management of pain - fourth edition. Fishman SM, Ballantyne JC, Rathmell JP (ed). Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, 2010.
6. Lipman AG. Rational pharmacotherapy for pain. W: Bonica’s management of pain - fourth edition. Fishman SM, Ballantyne JC, Rathmell JP (ed). Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, 2010.
7. Langley PC. The prevalence, correlates and treatment of pain in the European Union. Curr Med Res Opin. 2011 Feb;27(2):463-80. doi: 10.1185/03007995.2010.542136. Epub 2011 Jan 11.
8. Graczyk M, Krajnik M. Opioidofobia lekarzy i chorych jako przeszkoda w skutecznym leczeniu bólu u chorego na nowotwór. W: Chory na nowotwór - kompendium leczenia bólu. Red. M. Malec-Milewska, M. Krajnik, J. Wordliczek. Medical Education Sp. z o.o., 2013.
9. Kocot-Kępska M., Dobrogowski J, Zdziechowska K, Czyżak I. Ocena wyników badania ankietowego przeprowadzonego wśród osób cierpiących z powodu bólu przewlekłego. Ból 2015: tom 16:nr 1:9-19.
10. Inturrisi CE, Lipman AG. Opioid analgesics. W : Bonica’s Management of Pain. Ed. SM Fishman, JC Ballantyne, JP Rathmell, Lippincott Williams & Wilkins 2010.
11. Pergolizzi J., Boger R., Budd K. i wsp. Opioids and the management of chronic severe pain in the elderly: consensus statement of an international expert panel with focus on the six clinically most often used world health organization step III Opioids (Buprenorphine, Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone). Pain Pract., 2008; 8: 287-313 .
12. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16(2):137-162. http://www.oarsi.org/pdfs/oarsi _recommendations_for_management_of_hip _and_knee_oa.pdf. Accessed June 6, 2012.
13. Woroń J., Jakowicka-Wordliczek J., Engel Z., Zembrzuski M.: Nieopioidowe leki przeciwbólowe w farmakoterapii bólu. Farmakoterapia bólu. Red. J. Dobrogowski, J. Wordliczek, J. Woroń. Termedia Wydawnictwa Medyczne, Poznań 2014.
14. Varas-Lorenzo C, Riera-Guardia N, Calingaert B, Castellsague J, Salvo F, Nicotra F, Sturkenboom M, Perez-Gutthann S: Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Jun; 22(6):559-70.
15. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, Varas-Lorenzo C,Fourrier-Reglat A, Nicotra F, Sturkenboom M, Perez-Gutthann S:Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012 Dec 1;35(12):1127-46. doi: 10.2165/11633470-000000000-00000.
16. Dobrogowski J, Wordliczek J, Hilgier M. Zasady stosowania silnych opioidów w leczeniu bólu nienowotworowego. Ból 2004 (5),3:12-17.
17. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. 2012;64(4):465-474. http: //www.rheumatology.org/practice/clinical /guidelines/PDFs/ACR_OA_Guidelines_FINAL .pdf. Accessed June 6, 2012.
18. Malec-Milewska M, Zajączkowska R. Zasady stosowania opioidów w przewlekłym bólu nienowotworowym. W: Kompendium leczenia bólu. Red. M. Malec-Milewska, J. Woroń. Medical Education Sp. z o.o., Warszawa 2012.
19. Zajączkowska R, Dobrogowski J., Wordliczek J. Zastosowanie leków opioidowych w leczeniu bólu pochodzenia nienowotworowego. W: Leczenie bólu. Red. J. Wordliczek, J. Dobrogowski. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2011.
20. Dobrogowski J, Wordliczek J, Szczudlik A, Stępień A, Drobnik J, Leppert W, Krajnik M, Woroń J, Zajączkowska R, Kocot-Kępska M, Przeklasa-Muszyńska A, Jakowicka-Wordliczek J, Kołłątaj M, Janecki M, Pyszkowska J, Boczar K, Suchorzewski M, Mordarski S, Susło R, Malec-Milewska M. Zasady stosowania silnie działających opioidów u pacjentów z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego - przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu, Polskiego Towarzystwa Neurologicznego i Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej. Ból , 2015, nr 3:9-30.
21. Lucero M, Von Scheele B, Blackard R, et al. The incidence and impact of gastrointestinal adverse events (GIAEs) associated with opioid analgesic use: a review of the literature. J Pain 2006; 7: S89.
22. Ahmedzai SH, Leppert W, Janecki M, Pakosz A, Lomax M, Duerr H, Hopp M. Long-term safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate-to-severe chronic cancer pain. Support Care Cancer. 2015 Mar;23(3):823-30. doi: 10.1007/s00520-014-2435-5. Epub 2014 Sep 14.
23. Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G, Bosse B, Leyendecker P, Hopp M. A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliat Med. 2012 Jan;26(1):50-60. doi: 10.1177/0269216311418869. Epub 2011 Sep 21.