Prof. Wojciech Piotrowski: Zaostrzenia w IPF to nadal medyczne wyzwanie
Autor: Marta Koblańska
Data: 16.10.2017
Źródło: MK
Działy:
Wywiad tygodnia
Aktualności
- Nie wiemy jak leczyć zaostrzenia, ponieważ nie znamy natury tego procesu, tego jaki jest związek z chorobą podstawową. Zapobiegać im mogą leki przeciwfibrotyczne. Leczone są m.in. glikokortykosteroidami, ale te leki mogą je także powodować - mówi prof. Wojciech Piotrowski z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Zaostrzenia IPF dotykają nawet 10 procent chorych. Co powinno zwrócić szczególną uwagę pacjenta, ale także lekarza?
Zaostrzenia idiopatycznego włóknienia płuc, czyli IPF, występują z częstością około 10 procent w skali roku, czyli wskaźnik, którym mierzymy częstość zaostrzeń przelicza się na liczbę zdarzeń na 100 pacjentów na rok. Wskaźnik ten waha się miedzy 5 a 10 w badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych z nintedanibem wynosił on około 8 zaostrzeń/100 pacjentów/rok w ramieniu placebo i około 5 u chorych przyjmujących aktywny lek. Można więc powiedzieć, że pod wpływem leczenia zmniejsza się częstość zaostrzeń u chorych na idiopatyczne włóknienie płuc.
Definicja zaostrzenia wskazuje, że objawy, czyli przede wszystkim duszność i pogorszenie wydolności oddechowej, czemu towarzyszy zazwyczaj pogorszenie parametrów czynności płuc narastają typowo w ciągu 30 dni. Zaostrzenie weryfikujemy poprzez wykluczenie chorób dających podobne objawy, przede wszystkim niewydolności serca, odmy opłucnowej, zatoru tętnicy płucnej. Po wykluczeniu tych schorzeń pacjentowi należy wykonać badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości HRCT. Potwierdzeniem zaostrzenia jest obecność świeżych nacieków śródmiąższowych o typie „mlecznej szyby” lub konsolidacji, nakładające się na „stary” wzorzec zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc, czyli na zmiany włókniste typowe dla IPF.
Wspominał pan, że ochronę przed zaostrzeniem dają leki przeciwfibrotyczne. Jednak czy nintedanib i pirfenidon działają tak samo? Ich tolerancja jest różna.
Efekty działania tych dwóch różnych leków w zakresie porównywalnych punktów końcowych w badaniach klinicznych są bardzo zbliżone. Skuteczność obu leków w zakresie spowolniania tempa progresji choroby jest podobna. Rzeczywiście mechanizm działania jest odmienny w pewnych szczegółach. Ogólnie oba leki wpływają na aktywność czynników wzrostu, ale w przypadku pirfenidonu jest to TGF-beta, w przypadku nintedanibu – PDGF, płytkopochodny czynnik wzrostu, VEGF - naczyniowo- śródbłonkowy czynnik wzrostu oraz FGF – fibroblastyczny czynnik wzrostu. Mechanizm działania jest odmienny, co znajduje odzwierciedlenie w profilu toksyczności i bezpieczeństwa. Oba leki można uznać za bezpieczne, ale zdarzenia niepożądane występują często, w zasadzie u większości chorych. Prawie u wszystkich występuje co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w czasie leczenia, choć nie są to zdarzenia ciężkie i rzadko są przyczyną przerwania terapii. Dotyczą najczęściej przewodu pokarmowego. Skuteczność leków jest podobna ale nieco odmienny profil objawów niepożądanych może być podstawą do wyboru innego leku w przypadku nietolerancji.
Czy pamrevlumab wydaje się lekiem o korzystniejszym profilu toksyczności niż leki obecnie dostępne?
Nie można tak powiedzieć. Takie stwierdzenie byłoby nieuprawnione ze względu na małą liczbę przebadanych pacjentów leczonych tym bardzo nowym lekiem, który dopiero wchodzi do wczesnej fazy badań klinicznych. Tymczasem dane odnośnie leków już stosowanych obejmują tysiące chorych oraz okres obserwacji w przypadku pirfenidonu wynosi około 10 lat. Wstępne badania dotyczące pamrevlumabu pokazują jednak, że jest to potencjalnie skuteczny lek z przyszłością a wstępne badania potwierdzają jego małą toksyczność. Wstępne badania u ludzi wykazały możliwość stabilizacji zmian włóknistych. Są więc podstawy do tego, aby badania prowadzić dalej.
Medycyna nie dysponuje skuteczną metodą leczenia zaostrzeń IPF, choć sposobów jest kilka. Który wydaje się najbliższy sukcesu?
Najważniejsze jest zabezpieczenie funkcji oddechowych w sposób najbardziej optymalny, tzw. best supportive care, czyli zabezpieczenie optymalnego utlenowania krwi. Tu sposobem jest tlenoterapia wysokich przepływów oraz stosowanie nieinwazyjnej wentylacji. Należy unikać intubacji chorego i wentylacji mechanicznej. Wyniki leczenia wentylacją mechaniczną są bardzo złe, praktycznie co najmniej 90 proc. chorych intubowanych umiera. Wydaje się, że dzieje się tak dlatego, iż sam urazu mechaniczny związany z mechaniczną wentylacją stanowi czynnik ryzyka zaostrzenia choroby. Podobnie każdy zabieg chirurgiczny wymagający intubacji do znieczulenia i wentylacji mechanicznej. Szczególne zagrożenie wiąże się z zabiegami torakochirurgicznymi. Oznacza to, że kwalifikacja do zabiegów musi być rozważna również w przypadku takich zabiegów jak biopsji płuca. Należy unikać zabiegów kosmetycznych i wszelkich innych, które nie są ratującymi życie.
Eksperymentalną metodą leczenia zaostrzeń IPF jest metoda ECMO (extracorporeal membrane oxygenation), która pozwala na zewnątrzustrojowe natlenowanie krwi. W Polsce metoda ta jest niestety mało dostępna. Jedynie kilka ośrodków wysokospecjalistycznych posiada tę aparaturę, podczas gdy w Europie Zachodniej stanowi ona standard wyposażenia oddziałów intensywnej terapii. Pewne dane wskazują, że ECMO mogłoby być alternatywą dla wentylacji mechanicznej, choć na razie randomizowanych badań brak. Inne eksperymentalne terapie zaostrzeń IPF oparte są na doświadczeniach pochodzących z leczenia ostrej niewydolności oddechowej – ARDS. Istnieje wiele podobieństw pomiędzy tymi dwoma stanami. Metodą wykorzystywaną w Japonii jest specjalny rodzaj hemoperfuzji z użyciem kolumn zawierających polimyksynę B, która pozwala na oczyszczanie krwi z toksyn bakteryjnych i mediatorów zapalnych. Inną eksperymentalną metodą jest stosowanie rekombinowanej trombomoduliny, czyli białka układu krzepnięcia. Trombomodulina hamuje wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i pojawiają się sygnały, że to rozwiązanie może być skuteczne.
Tymczasem w Polsce a także w większości ośrodków w świecie rutynowo stosuje się metodę, której skuteczność nie została zweryfikowana. Chodzi o glikokortykosteroidy. Chorych na IPF w stanie zaostrzenia leczy się dużymi dawkami, zazwyczaj powtarzanymi pulsami solumedrolu. Takie podejście wiąże się ze wzrostem liczby objawów ubocznych. Wątpliwości dotyczące tej metody opierają się na przesłankach wskazujących, że glikokortykosteroidy wcale nie muszą działać korzystnie, a nawet mogą pogarszać rokowanie. Jednak na ten temat nie ma danych z badań randomizowanych, więc na razie wątpliwości te pozostają w sferze przypuszczeń. Dlatego też dopóki nie zostaną one zweryfikowane glikokortykosteroidy pozostaną metodą stosowaną powszechnie w zaostrzeniach IPF. Problem polega na możliwości skonstruowania badań klinicznych obejmujących przypadki zaostrzeń. IPF jest chorobą rzadką, a zaostrzenia występują jeszcze rzadziej. Badania więc musiałyby obejmować wiele ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu zaostrzeń IPF, co oczywiście jest możliwe, ale niezmiernie trudne.
Nie wiemy jak leczyć zaostrzenia, ponieważ nie znamy natury tego procesu, tego jaki jest związek z chorobą podstawową. Występują one także w innych chorobach śródmiąższowych płuc, zjawisko więc nie jest ograniczone tylko do IPF.
Jak można wytłumaczyć to, że glikokortykosteroidy, które powodują zaostrzenia są jednocześnie wykorzystywane w ich leczeniu?
Tego właśnie dotyczą wątpliwości odnośnie tych leków i powszechnie stosowanych algorytmów. Ich skuteczność mogłaby zostać uznana w sytuacji, jeśli zaostrzenia nie byłyby związane z samym procesem włóknienia płuc, ale ich wytłumaczeniem mógłby być nakładający się proces zapalny, na przykład związany z autoimmunizacją. Wtedy stosowanie glikokortykosteroidów mogłoby mieć jakieś uzasadnienie. Jeśli jednak przyjmiemy, że zaostrzenie jest związane z samym procesem włóknienia i ma związek z gwałtownym przyspieszeniem tego procesu, wówczas stosowanie tych leków nie ma podstaw teoretycznych. Jednak tego nie wiemy, a obserwacje o szkodliwości wynikają z wieloletnich doświadczeń. W leczeniu przewlekłym IPF te leki nie tylko nie poprawiają rokowania, ale szkodzą chorym i przyspieszają progresję choroby. Śmiertelność jest także większa a przyczyną zgonów z przyczyn oddechowych są najczęściej właśnie nagłe zaostrzenia.
Zaostrzenia idiopatycznego włóknienia płuc, czyli IPF, występują z częstością około 10 procent w skali roku, czyli wskaźnik, którym mierzymy częstość zaostrzeń przelicza się na liczbę zdarzeń na 100 pacjentów na rok. Wskaźnik ten waha się miedzy 5 a 10 w badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych z nintedanibem wynosił on około 8 zaostrzeń/100 pacjentów/rok w ramieniu placebo i około 5 u chorych przyjmujących aktywny lek. Można więc powiedzieć, że pod wpływem leczenia zmniejsza się częstość zaostrzeń u chorych na idiopatyczne włóknienie płuc.
Definicja zaostrzenia wskazuje, że objawy, czyli przede wszystkim duszność i pogorszenie wydolności oddechowej, czemu towarzyszy zazwyczaj pogorszenie parametrów czynności płuc narastają typowo w ciągu 30 dni. Zaostrzenie weryfikujemy poprzez wykluczenie chorób dających podobne objawy, przede wszystkim niewydolności serca, odmy opłucnowej, zatoru tętnicy płucnej. Po wykluczeniu tych schorzeń pacjentowi należy wykonać badanie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości HRCT. Potwierdzeniem zaostrzenia jest obecność świeżych nacieków śródmiąższowych o typie „mlecznej szyby” lub konsolidacji, nakładające się na „stary” wzorzec zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc, czyli na zmiany włókniste typowe dla IPF.
Wspominał pan, że ochronę przed zaostrzeniem dają leki przeciwfibrotyczne. Jednak czy nintedanib i pirfenidon działają tak samo? Ich tolerancja jest różna.
Efekty działania tych dwóch różnych leków w zakresie porównywalnych punktów końcowych w badaniach klinicznych są bardzo zbliżone. Skuteczność obu leków w zakresie spowolniania tempa progresji choroby jest podobna. Rzeczywiście mechanizm działania jest odmienny w pewnych szczegółach. Ogólnie oba leki wpływają na aktywność czynników wzrostu, ale w przypadku pirfenidonu jest to TGF-beta, w przypadku nintedanibu – PDGF, płytkopochodny czynnik wzrostu, VEGF - naczyniowo- śródbłonkowy czynnik wzrostu oraz FGF – fibroblastyczny czynnik wzrostu. Mechanizm działania jest odmienny, co znajduje odzwierciedlenie w profilu toksyczności i bezpieczeństwa. Oba leki można uznać za bezpieczne, ale zdarzenia niepożądane występują często, w zasadzie u większości chorych. Prawie u wszystkich występuje co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w czasie leczenia, choć nie są to zdarzenia ciężkie i rzadko są przyczyną przerwania terapii. Dotyczą najczęściej przewodu pokarmowego. Skuteczność leków jest podobna ale nieco odmienny profil objawów niepożądanych może być podstawą do wyboru innego leku w przypadku nietolerancji.
Czy pamrevlumab wydaje się lekiem o korzystniejszym profilu toksyczności niż leki obecnie dostępne?
Nie można tak powiedzieć. Takie stwierdzenie byłoby nieuprawnione ze względu na małą liczbę przebadanych pacjentów leczonych tym bardzo nowym lekiem, który dopiero wchodzi do wczesnej fazy badań klinicznych. Tymczasem dane odnośnie leków już stosowanych obejmują tysiące chorych oraz okres obserwacji w przypadku pirfenidonu wynosi około 10 lat. Wstępne badania dotyczące pamrevlumabu pokazują jednak, że jest to potencjalnie skuteczny lek z przyszłością a wstępne badania potwierdzają jego małą toksyczność. Wstępne badania u ludzi wykazały możliwość stabilizacji zmian włóknistych. Są więc podstawy do tego, aby badania prowadzić dalej.
Medycyna nie dysponuje skuteczną metodą leczenia zaostrzeń IPF, choć sposobów jest kilka. Który wydaje się najbliższy sukcesu?
Najważniejsze jest zabezpieczenie funkcji oddechowych w sposób najbardziej optymalny, tzw. best supportive care, czyli zabezpieczenie optymalnego utlenowania krwi. Tu sposobem jest tlenoterapia wysokich przepływów oraz stosowanie nieinwazyjnej wentylacji. Należy unikać intubacji chorego i wentylacji mechanicznej. Wyniki leczenia wentylacją mechaniczną są bardzo złe, praktycznie co najmniej 90 proc. chorych intubowanych umiera. Wydaje się, że dzieje się tak dlatego, iż sam urazu mechaniczny związany z mechaniczną wentylacją stanowi czynnik ryzyka zaostrzenia choroby. Podobnie każdy zabieg chirurgiczny wymagający intubacji do znieczulenia i wentylacji mechanicznej. Szczególne zagrożenie wiąże się z zabiegami torakochirurgicznymi. Oznacza to, że kwalifikacja do zabiegów musi być rozważna również w przypadku takich zabiegów jak biopsji płuca. Należy unikać zabiegów kosmetycznych i wszelkich innych, które nie są ratującymi życie.
Eksperymentalną metodą leczenia zaostrzeń IPF jest metoda ECMO (extracorporeal membrane oxygenation), która pozwala na zewnątrzustrojowe natlenowanie krwi. W Polsce metoda ta jest niestety mało dostępna. Jedynie kilka ośrodków wysokospecjalistycznych posiada tę aparaturę, podczas gdy w Europie Zachodniej stanowi ona standard wyposażenia oddziałów intensywnej terapii. Pewne dane wskazują, że ECMO mogłoby być alternatywą dla wentylacji mechanicznej, choć na razie randomizowanych badań brak. Inne eksperymentalne terapie zaostrzeń IPF oparte są na doświadczeniach pochodzących z leczenia ostrej niewydolności oddechowej – ARDS. Istnieje wiele podobieństw pomiędzy tymi dwoma stanami. Metodą wykorzystywaną w Japonii jest specjalny rodzaj hemoperfuzji z użyciem kolumn zawierających polimyksynę B, która pozwala na oczyszczanie krwi z toksyn bakteryjnych i mediatorów zapalnych. Inną eksperymentalną metodą jest stosowanie rekombinowanej trombomoduliny, czyli białka układu krzepnięcia. Trombomodulina hamuje wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i pojawiają się sygnały, że to rozwiązanie może być skuteczne.
Tymczasem w Polsce a także w większości ośrodków w świecie rutynowo stosuje się metodę, której skuteczność nie została zweryfikowana. Chodzi o glikokortykosteroidy. Chorych na IPF w stanie zaostrzenia leczy się dużymi dawkami, zazwyczaj powtarzanymi pulsami solumedrolu. Takie podejście wiąże się ze wzrostem liczby objawów ubocznych. Wątpliwości dotyczące tej metody opierają się na przesłankach wskazujących, że glikokortykosteroidy wcale nie muszą działać korzystnie, a nawet mogą pogarszać rokowanie. Jednak na ten temat nie ma danych z badań randomizowanych, więc na razie wątpliwości te pozostają w sferze przypuszczeń. Dlatego też dopóki nie zostaną one zweryfikowane glikokortykosteroidy pozostaną metodą stosowaną powszechnie w zaostrzeniach IPF. Problem polega na możliwości skonstruowania badań klinicznych obejmujących przypadki zaostrzeń. IPF jest chorobą rzadką, a zaostrzenia występują jeszcze rzadziej. Badania więc musiałyby obejmować wiele ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu zaostrzeń IPF, co oczywiście jest możliwe, ale niezmiernie trudne.
Nie wiemy jak leczyć zaostrzenia, ponieważ nie znamy natury tego procesu, tego jaki jest związek z chorobą podstawową. Występują one także w innych chorobach śródmiąższowych płuc, zjawisko więc nie jest ograniczone tylko do IPF.
Jak można wytłumaczyć to, że glikokortykosteroidy, które powodują zaostrzenia są jednocześnie wykorzystywane w ich leczeniu?
Tego właśnie dotyczą wątpliwości odnośnie tych leków i powszechnie stosowanych algorytmów. Ich skuteczność mogłaby zostać uznana w sytuacji, jeśli zaostrzenia nie byłyby związane z samym procesem włóknienia płuc, ale ich wytłumaczeniem mógłby być nakładający się proces zapalny, na przykład związany z autoimmunizacją. Wtedy stosowanie glikokortykosteroidów mogłoby mieć jakieś uzasadnienie. Jeśli jednak przyjmiemy, że zaostrzenie jest związane z samym procesem włóknienia i ma związek z gwałtownym przyspieszeniem tego procesu, wówczas stosowanie tych leków nie ma podstaw teoretycznych. Jednak tego nie wiemy, a obserwacje o szkodliwości wynikają z wieloletnich doświadczeń. W leczeniu przewlekłym IPF te leki nie tylko nie poprawiają rokowania, ale szkodzą chorym i przyspieszają progresję choroby. Śmiertelność jest także większa a przyczyną zgonów z przyczyn oddechowych są najczęściej właśnie nagłe zaostrzenia.
Patronat naukowy portalu: