Mezenchymalne komórki macierzyste: modyfikacja kluczem do sukcesu?
Autor: Aleksandra Lang
Data: 07.06.2016
Źródło: MK/AL
Działy:
Wywiad tygodnia
Aktualności
Mezenchymalne komórki macierzyste przejawiają właściwości immunosupresorowe, które mogą znaleźć zastosowanie w terapii chorób autoimmunizacyjnych. Przyszłościowe mogą okazać się badania nad możliwościami modyfikacji tych komórek – mówi dr Urszula Skalska z Zakładu Patofizjologii i Immunologii Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji.
Co oznacza określenie właściwości immunomodulacyjne mezenchymalnych komórek macierzystych?
Immunomodulacja oznacza wpływanie na odpowiedź układu odpornościowego i jego funkcjonowanie. W przypadku mezenchymalnych komórek macierzystych mówimy bardziej o działaniu immunosupresorowym, czyli hamującym, osłabiającym odpowiedź immunologiczną. Skoro komórki mezenchymalne potrafią wyciszać układ odpornościowy, to mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób przejawiających się zbytnią aktywnością tego układu. A są to w szczególności choroby autoimmunizacyjne, czyli takie, w których układ odpornościowy działa przeciwko własnemu organizmowi.
Na czym polega mechanizm immunosupresorowy komórek mezenchymalnych i w odniesieniu do jakich chorób autoimmunizacyjnych może znaleźć zastosowanie?
Polega na hamowaniu przez mezenchymalne komórki macierzyste wielu typów komórek układu odpornościowego. W badaniach in vitro mezenchymalne komórki macierzyste hamują na przykład działanie limfocytów T i B, mogą stymulować makrofagi do wydzielania czynników przeciwzapalnych, w tym wypadku do wydzielania przeciwzapalnej interleukiny 10. Jednak okazuje się, że w zależności od warunków komórki te mogą wykazywać różnorakie działanie. Opublikowano kilka prac dowodzących, że mezenchymalne komórki macierzyste nie działają immunosupresorowo, lecz wręcz przeciwnie – stymulują na przykład prozapalne subpopulacje limfocytów T (subpopulację Th17). Należy pamiętać, że badania in vitro dostarczają nam wielu danych, lecz nie zawsze dane te pokazują, jak rzecz wygląda in vivo, czyli w naturze. Jak już wspomniałam, komórki te zachowywać się będą różnie w zależności od środowiska, w którym się znajdą. W środowisku silnie zapalnym, takim jak w chorobach autoimmunizacyjnych, spodziewać się będziemy osłabiania przez nie odpowiedzi immunologicznej. W przypadku zadziałania czynników infekcyjnych – mogą przejawiać one aktywność prozapalną.
Czyli wiadomo, w jakich sytuacjach mezenchymalne komórki macierzyste mogą mieć właściwości immunosupresorowe, a kiedy mogą przyczyniać się do zapalenia.
To, co zostało zbadane, to to, że stymulacja komórek mezenchymalnych przez receptory TLR (związane z „rozpoznawaniem” czynników infekcyjnych) promuje ich prozapalny charakter. Jeśli jednak będą stymulowane cytokinami prozapalnymi, takimi jak interferon γ (IFNγ) czy czynnik martwicy nowotworów (TNF), wykażą działanie antyzapalne. Tak wygląda to w przypadku badań in vitro. Wiemy jednak także z badań na modelach zwierzęcych, że w chorobach zapalnych, gdy spodziewalibyśmy się, że komórki mezenchymalne rozwiną swoje właściwości immunosupresorowe, niekoniecznie tak się dzieje. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) podawanie tych komórek przynosi pewne efekty, ale uzyskiwane wyniki nie są powtarzalne. Niektóre publikacje sugerują, że w środowisku zapalnym komórki mezenchymalne tracą właściwości immunosupresorowe. Oczywiście, mają one duży potencjał i możemy je stymulować in vitro, ale w warunkach in vivo nie do końca jest pewne, jak będą się zachowywały. Wiemy już, że w przypadku tocznia rumieniowatego układowego mezenchymalne komórki macierzyste ze szpiku kostnego chorych nie są najlepsze do terapii, za to komórki allogeniczne od obcego, zdrowego dawcy – dają pozytywne efekty.
Skąd w takim razie nadzieja związana z potencjałem mezenchymalnych komórek macierzystych?
Z wielu badań. Jesteśmy w stanie zaobserwować to działanie immunosupresorowe. W chorobie zwyrodnieniowej stawów zarówno na modelach zwierzęcych jak, i ludzi odnotowywano dużą poprawę, jeśli chodzi o zapalenie stawów: zmniejsza się bolesność, a poprawia ruchomość stawu po podaniu tych komórek. Zaawansowane badania kliniczne nad zastosowanie mezenchymalnych komórek macierzystych w chorobie zwyrodnieniowej stawów toczą się w Europie i na innych kontynentach, na przykład w Korei Południowej. Wiemy więc, że te komórki działają dobrze, choć nie wiemy, czy w każdej chorobie. Zainteresowanie komórkami mezenchymalnymi bierze się także stąd, że są one w niewielkim stopniu immunogenne, czyli nie zostają odrzucone przez organizm chorego, jak to dzieje się w razie przeszczepienia obcej tkanki. Dzieje się tak, ponieważ mają one obniżoną ekspresję cząsteczek układu zgodności tkankowej na swojej powierzchni, nie są więc rozpoznawane przez organizm jako obce w przypadku ich podania choremu od osoby zdrowej.
Czyli podstawa jest, brakuje tylko szczegółów.
Tak. Być może te komórki trzeba w określony sposób przygotować przed podaniem, być może należy przygotować chorego, stosując najpierw leczenie konwencjonalne, aby przyjmowane komórki mogły w pełni pokazać swoje możliwości. Innym pomysłem jest także podawanie jedynie związków wydzielanych przez macierzyste komórki mezenchymalne, choć niektórzy twierdzą, że lepszą opcję stanowi podanie całych komórek.
Jakie badania są prowadzone w zakresie mezenchymalnych komórek macierzystych?
Jak już wspomniałam, w toczniu rumieniowatym układowym mamy pozytywne efekty podawania allogenicznych komórek od zdrowych dawców. Są też próby stosowania tych komórek w innych schorzeniach reumatycznych: w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, twardzinie układowej, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Sporo badań toczy się w Chinach, lecz ogólnie rzecz biorąc, tych badań i prób klinicznych wciąż jest niedużo.
Jak aktywować mezenchymalne komórki macierzyste w organizmie?
Myślę, że można to czynić dwojako. Jeden sposób mógłby polegać na takim przygotowaniu pacjenta, podaniu mu takich leków, aby osłabić stan zapalny w organizmie, aby obniżyć stężenie pewnych cytokin, aby chory stał się lepszym biorcą komórek. Drugą ścieżką mogłaby być zmiana właściwości komórek in vitro, aby wykazywały działanie, takie, jakie sobie zażyczymy. Tutaj dysponujemy badaniami na zwierzętach. Zmienione komórki podaje się chorym zwierzętom, aby zobaczyć, przede wszystkim, czy jest to bezpieczne i jakie daje efekty terapeutyczne.
Tym zajmowała się pani na stypendium we Francji.
Tak, ośrodek, w którym pracowałam, czyli Institut de Medecine Regeneratrice et de Biotherpaie w Montpellier (Instytut Medycyny Regeneracyjnej i Bioterapii), zajmował się między innymi mysimi mezenchymalnymi komórkami macierzystymi ze szpiku kostnego. W komórkach tych dokonywane były pewne zmiany, na przykład w postaci zablokowania produkcji jednego z czynników transkrypcyjnych (PPARβ/δ). Komórki takie wykazywały dużo silniejsze właściwości immunosupresorowe niż komórki mezenchymalne bez modyfikacji. Weryfikowane to było na mysim modelu RZS. Analogiczne eksperymenty prowadzone też były na ludzkich komórkach, tym razem z użyciem chemicznego inhibitora omawianego czynnika transkrypcyjnego. Również w tym przypadku otrzymano zachęcające wyniki – komórki traktowane inhibitorem miały większą aktywność przeciwzapalną. Nie będę wchodzić w szczegóły na temat techniki wprowadzania takich modyfikacji. Myślę jednak, że tego typu manipulowanie właściwościami komórek następnie podawanym pacjentom to ścieżka, która będzie się rozwijać. W Institut de Medecine Regeneratrice et de Biotherpaie był to jeden z bardzo ważnych tematów badawczych.
Jakie to może mieć znaczenie dla chorych?
Odpowiednia modyfikacja komórek może poprawić działanie terapeutyczne, czyli przekłada się to na lepsze leczenie chorych. Choć oczywiście na początku komórki podaje się zwierzętom, dopiero potem ludziom.
Obecnie bardzo prężnie rozwijają się badania nad mezenchymalnymi komórkami macierzystymi izolowanymi z tkanki tłuszczowej. Powody są dwa: po pierwsze, w tkance tłuszczowej jest dużo więcej mezenchymalnych komórek macierzystych niż w szpiku kostnym, po drugie – są one łatwo dostępne, gdyż wystarczy od chorego pobrać nieco tkanki tłuszczowej podskórnej na drodze liposukcji. Jest to metoda mało inwazyjna i szybka. Myślę więc, że przyszłość należy do tych właśnie komórek, aczkolwiek nadal jest zbyt wcześnie, aby wyrokować to z pełną odpowiedzialnością.
Rozmawiała Marta Koblańska.
Immunomodulacja oznacza wpływanie na odpowiedź układu odpornościowego i jego funkcjonowanie. W przypadku mezenchymalnych komórek macierzystych mówimy bardziej o działaniu immunosupresorowym, czyli hamującym, osłabiającym odpowiedź immunologiczną. Skoro komórki mezenchymalne potrafią wyciszać układ odpornościowy, to mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób przejawiających się zbytnią aktywnością tego układu. A są to w szczególności choroby autoimmunizacyjne, czyli takie, w których układ odpornościowy działa przeciwko własnemu organizmowi.
Na czym polega mechanizm immunosupresorowy komórek mezenchymalnych i w odniesieniu do jakich chorób autoimmunizacyjnych może znaleźć zastosowanie?
Polega na hamowaniu przez mezenchymalne komórki macierzyste wielu typów komórek układu odpornościowego. W badaniach in vitro mezenchymalne komórki macierzyste hamują na przykład działanie limfocytów T i B, mogą stymulować makrofagi do wydzielania czynników przeciwzapalnych, w tym wypadku do wydzielania przeciwzapalnej interleukiny 10. Jednak okazuje się, że w zależności od warunków komórki te mogą wykazywać różnorakie działanie. Opublikowano kilka prac dowodzących, że mezenchymalne komórki macierzyste nie działają immunosupresorowo, lecz wręcz przeciwnie – stymulują na przykład prozapalne subpopulacje limfocytów T (subpopulację Th17). Należy pamiętać, że badania in vitro dostarczają nam wielu danych, lecz nie zawsze dane te pokazują, jak rzecz wygląda in vivo, czyli w naturze. Jak już wspomniałam, komórki te zachowywać się będą różnie w zależności od środowiska, w którym się znajdą. W środowisku silnie zapalnym, takim jak w chorobach autoimmunizacyjnych, spodziewać się będziemy osłabiania przez nie odpowiedzi immunologicznej. W przypadku zadziałania czynników infekcyjnych – mogą przejawiać one aktywność prozapalną.
Czyli wiadomo, w jakich sytuacjach mezenchymalne komórki macierzyste mogą mieć właściwości immunosupresorowe, a kiedy mogą przyczyniać się do zapalenia.
To, co zostało zbadane, to to, że stymulacja komórek mezenchymalnych przez receptory TLR (związane z „rozpoznawaniem” czynników infekcyjnych) promuje ich prozapalny charakter. Jeśli jednak będą stymulowane cytokinami prozapalnymi, takimi jak interferon γ (IFNγ) czy czynnik martwicy nowotworów (TNF), wykażą działanie antyzapalne. Tak wygląda to w przypadku badań in vitro. Wiemy jednak także z badań na modelach zwierzęcych, że w chorobach zapalnych, gdy spodziewalibyśmy się, że komórki mezenchymalne rozwiną swoje właściwości immunosupresorowe, niekoniecznie tak się dzieje. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) podawanie tych komórek przynosi pewne efekty, ale uzyskiwane wyniki nie są powtarzalne. Niektóre publikacje sugerują, że w środowisku zapalnym komórki mezenchymalne tracą właściwości immunosupresorowe. Oczywiście, mają one duży potencjał i możemy je stymulować in vitro, ale w warunkach in vivo nie do końca jest pewne, jak będą się zachowywały. Wiemy już, że w przypadku tocznia rumieniowatego układowego mezenchymalne komórki macierzyste ze szpiku kostnego chorych nie są najlepsze do terapii, za to komórki allogeniczne od obcego, zdrowego dawcy – dają pozytywne efekty.
Skąd w takim razie nadzieja związana z potencjałem mezenchymalnych komórek macierzystych?
Z wielu badań. Jesteśmy w stanie zaobserwować to działanie immunosupresorowe. W chorobie zwyrodnieniowej stawów zarówno na modelach zwierzęcych jak, i ludzi odnotowywano dużą poprawę, jeśli chodzi o zapalenie stawów: zmniejsza się bolesność, a poprawia ruchomość stawu po podaniu tych komórek. Zaawansowane badania kliniczne nad zastosowanie mezenchymalnych komórek macierzystych w chorobie zwyrodnieniowej stawów toczą się w Europie i na innych kontynentach, na przykład w Korei Południowej. Wiemy więc, że te komórki działają dobrze, choć nie wiemy, czy w każdej chorobie. Zainteresowanie komórkami mezenchymalnymi bierze się także stąd, że są one w niewielkim stopniu immunogenne, czyli nie zostają odrzucone przez organizm chorego, jak to dzieje się w razie przeszczepienia obcej tkanki. Dzieje się tak, ponieważ mają one obniżoną ekspresję cząsteczek układu zgodności tkankowej na swojej powierzchni, nie są więc rozpoznawane przez organizm jako obce w przypadku ich podania choremu od osoby zdrowej.
Czyli podstawa jest, brakuje tylko szczegółów.
Tak. Być może te komórki trzeba w określony sposób przygotować przed podaniem, być może należy przygotować chorego, stosując najpierw leczenie konwencjonalne, aby przyjmowane komórki mogły w pełni pokazać swoje możliwości. Innym pomysłem jest także podawanie jedynie związków wydzielanych przez macierzyste komórki mezenchymalne, choć niektórzy twierdzą, że lepszą opcję stanowi podanie całych komórek.
Jakie badania są prowadzone w zakresie mezenchymalnych komórek macierzystych?
Jak już wspomniałam, w toczniu rumieniowatym układowym mamy pozytywne efekty podawania allogenicznych komórek od zdrowych dawców. Są też próby stosowania tych komórek w innych schorzeniach reumatycznych: w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, twardzinie układowej, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Sporo badań toczy się w Chinach, lecz ogólnie rzecz biorąc, tych badań i prób klinicznych wciąż jest niedużo.
Jak aktywować mezenchymalne komórki macierzyste w organizmie?
Myślę, że można to czynić dwojako. Jeden sposób mógłby polegać na takim przygotowaniu pacjenta, podaniu mu takich leków, aby osłabić stan zapalny w organizmie, aby obniżyć stężenie pewnych cytokin, aby chory stał się lepszym biorcą komórek. Drugą ścieżką mogłaby być zmiana właściwości komórek in vitro, aby wykazywały działanie, takie, jakie sobie zażyczymy. Tutaj dysponujemy badaniami na zwierzętach. Zmienione komórki podaje się chorym zwierzętom, aby zobaczyć, przede wszystkim, czy jest to bezpieczne i jakie daje efekty terapeutyczne.
Tym zajmowała się pani na stypendium we Francji.
Tak, ośrodek, w którym pracowałam, czyli Institut de Medecine Regeneratrice et de Biotherpaie w Montpellier (Instytut Medycyny Regeneracyjnej i Bioterapii), zajmował się między innymi mysimi mezenchymalnymi komórkami macierzystymi ze szpiku kostnego. W komórkach tych dokonywane były pewne zmiany, na przykład w postaci zablokowania produkcji jednego z czynników transkrypcyjnych (PPARβ/δ). Komórki takie wykazywały dużo silniejsze właściwości immunosupresorowe niż komórki mezenchymalne bez modyfikacji. Weryfikowane to było na mysim modelu RZS. Analogiczne eksperymenty prowadzone też były na ludzkich komórkach, tym razem z użyciem chemicznego inhibitora omawianego czynnika transkrypcyjnego. Również w tym przypadku otrzymano zachęcające wyniki – komórki traktowane inhibitorem miały większą aktywność przeciwzapalną. Nie będę wchodzić w szczegóły na temat techniki wprowadzania takich modyfikacji. Myślę jednak, że tego typu manipulowanie właściwościami komórek następnie podawanym pacjentom to ścieżka, która będzie się rozwijać. W Institut de Medecine Regeneratrice et de Biotherpaie był to jeden z bardzo ważnych tematów badawczych.
Jakie to może mieć znaczenie dla chorych?
Odpowiednia modyfikacja komórek może poprawić działanie terapeutyczne, czyli przekłada się to na lepsze leczenie chorych. Choć oczywiście na początku komórki podaje się zwierzętom, dopiero potem ludziom.
Obecnie bardzo prężnie rozwijają się badania nad mezenchymalnymi komórkami macierzystymi izolowanymi z tkanki tłuszczowej. Powody są dwa: po pierwsze, w tkance tłuszczowej jest dużo więcej mezenchymalnych komórek macierzystych niż w szpiku kostnym, po drugie – są one łatwo dostępne, gdyż wystarczy od chorego pobrać nieco tkanki tłuszczowej podskórnej na drodze liposukcji. Jest to metoda mało inwazyjna i szybka. Myślę więc, że przyszłość należy do tych właśnie komórek, aczkolwiek nadal jest zbyt wcześnie, aby wyrokować to z pełną odpowiedzialnością.
Rozmawiała Marta Koblańska.
