15 lat temu nadeszła era skutecznego leczenia stwardnienia rozsianego w Polsce

Farmakoterapia stwardnienia rozsianego (sclerosis multiplex — SM) to jedna z najbardziej prężnie i dynamicznie rozwijających się dziedzin współczesnej neurologii. Nie ma żadnych wątpliwości co do tego, że w leczeniu SM, zwłaszcza postaci rzutowo-remisyjnej, dokonała się w ostatnich latach prawdziwa rewolucja. Aktualnie neurolodzy dysponują kilkunastoma lekami przeznaczonymi do terapii SM (zarówno w leczeniu pierwszej linii, jak i drugiej linii) o coraz wyższej skuteczności, a kolejne nowe leki znajdują się w badaniach klinicznych.

Dzięki nowoczesnym terapiom możliwe jest zarówno łagodzenie dolegliwości pacjentów, jak i zahamowanie postępu choroby. Obecnie celem leczenia jest uzyskanie u pacjentów, u których rozpoczyna się terapię, statusu NEDA (no evident disease activity) oznaczającego brak jakichkolwiek objawów choroby. Najgorsze rokowania mają ci chorzy, u których w ogóle nie jest stosowane leczenie — znaczne upośledzenie sprawności po ok. 20 latach trwania choroby może dotyczyć nawet 30% z nich. W przypadku szybkiego rozpoznania choroby i szybkiego wdrożenia leczenia, na które pacjent dobrze odpowiada, ryzyko trwałego upośledzenia sprawności jest niewielkie.

Wybór leku modyfikującego przebieg SM zależy przede wszystkim od nasilenia choroby. U pacjentów z postacią rzutowo-remisyjną przebiegającą z dużą liczbą rzutów lub z ciężkimi rzutami oraz u pacjentów, u których nie uzyskuje się wystarczającej odpowiedzi na leczenie pierwszej linii, należy zastosować działające bardziej agresywnie leki drugiej linii. Wśród nich wyróżnia się natalizumab (Tysabri) — rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne. Lek ten podaje się w dawce 300 mg co 4 tygodnie we wlewie dożylnym, w warunkach szpitalnych. Obecnie w Unii Europejskiej zarejestrowana jest także nowa postać natalizumabu do stosowania w postaci wstrzyknięć podskórnych, również w dawce 300 mg co 4 tygodnie.

Lek Tysabri został zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM w Unii Europejskiej i USA w 2004 r. Był pierwszym kamieniem milowym i pierwszym przełomowym lekiem stworzonym przez firmę biotechnologiczną Biogen.

Początki natalizumabu

Odkrywcą natalizumabu był amerykański neuronaukowiec Ted Yednock. Badacze zauważyli, że w SM komórki odpornościowe przechodzą przez ściany naczyń krwionośnych i naciekają mózg i rdzeń kręgowy, powodując stan zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) oraz uszkodzenie osłonki mieliny otaczającej neurony. Ted Yednock i jego współpracownicy postawili hipotezę, że blokując przenikanie komórek odpornościowych do mózgu, można zatrzymać postęp choroby. Następnie zidentyfikowali integrynę α4 jako cząsteczkę pośredniczącą w adhezji komórek odpornościowych do ściany naczynia krwionośnego i udowodnili, że przeciwciało dla integryny α4 (czyli właśnie natalizumab) faktycznie blokuje przenikanie komórek krwi do mózgu w zwierzęcym modelu SM. Od tego momentu rozpoczął się rozwój kliniczny leku Tysabri, który był testowany w terapii SM, a także choroby Leśniowskiego-Crohna.

Ostatecznie zrezygnowano z wykorzystania tej cząsteczki w leczeniu pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, natomiast badania kliniczne dotyczące zastosowania natalizumabu u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM zakończyły się sukcesem i w 2004 r. lek ten został zarejestrowany w tym wskazaniu przez amerykańską agecję Food and Drug Administration oraz European Medicines Agency.

Wieloaspektowy mechanizm działania

Natalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym o silnych właściwościach przeciwzapalnych w obrębie OUN. Jego unikalny mechanizm działania polega na swoistym blokowaniu ludzkiej integryny α4 β1, czyli receptorów znajdujących się na powierzchni leukocytów, a przede wszystkim limfocytów, które wiążą się z cząsteczkami adhezyjnymi VCAM-1 na powierzchni śródbłonka naczyniowego bariery krew–mózg. Ta molekularna interakcja jest kluczowa w procesie przenikania limfocytów przez barierę krew–mózg, a zatem jej zakłócenie przez natalizumab zapobiega przechodzeniu limfocytów do OUN. Tym samym stan zapalny w OUN ulega ograniczeniu, a w konsekwencji zmniejszają się uszkodzenia aksonalne oraz uszkodzenia innych komórek, m.in. oligodendrocytów (ryc.1).

Natalizumab hamuje napływ do OUN zarówno limfocytów B, jak i limfocytów T. Oba te rodzaje limfocytów są ważnymi elementami patofizjologii kaskady neurozapalenia w SM. Limfocyty T mogą bezpośrednio uszkadzać mielinę, promować stan zapalny i przyczyniać się wielopoziomowo do uszkodzenia aksonalnego, a także utrzymują środowisko prozapalne, które sprzyja dalszemu napływowi komórek prozapalnych i dalszemu uszkodzeniu bariery krew–mózg [1–4]. Z kolei limfocyty B przede wszystkim ulegają różnicowaniu do komórek plazmatycznych, które mają zdolność produkcji autoprzeciwciał względem mieliny, a ponadto prezentują antygen i aktywują limfocyty T cytotoksyczne, produkują prozapalne cytokiny i tworzą agregaty i nacieki zapalne w obrębie opon mózgowo-rdzeniowych korelujące z demielinizacją korową [5–7].

Co ważne, natalizumab nie powoduje deplecji komórek immunologicznych, ale wpływa na segregację limfocytów względem OUN, właśnie poprzez interakcję z integryną α4 β1 na limfocytach. Jest to zatem lek, który nie powoduje immunosupresji i zmniejszenia liczby limfocytów na obwodzie, a wręcz może zwiększać ich liczbę [8–11]. Mechanizm działania natalizumabu polega jednak nie tylko na zapobieganiu przechodzeniu limfocytów do OUN. Dodatkowo lek ten powoduje w obrębie OUN ograniczenie aktywacji immunologicznej odpowiedzi wrodzonej: redukuje w płynie mózgowo-rdzeniowym poziom osteopontyny, czyli cząsteczki prozapalnej, która wchodzi w interakcję z VLA-4 [12], hamuje wiązanie komórek mediowane fibronektyną w płynie mózgowo-rdzeniowym [13], może też zmniejszać stężenie w obrębie OUN prozapalnej chemokiny CXCL13, czyli ważnej cząsteczki, która steruje rekrutacją limfocytów B i limfocytów T [14], a także wpływa na syntezę IgM i IgG w płynie mózgowo-rdzeniowym i tym samym na zmniejszenie liczby prążków oligoklonalnych [15]. Wszystkie te aktywności natalizumabu stanowią dodatkowe punkty uchwytu dla terapii.

Innym aspektem działania wszystkich leków immunomodulacyjnych, w tym natalizumabu, jest wpływ na aksony. Markerem uszkodzenia aksonalnego mogą być łańcuchy lekkie neurofilamentu, identyfikowane zarówno w płynie mózgowo-rdzeniowym, jak i w surowicy pacjentów, a ocena wpływu leczenia na ten parametr była jednym z celów badania klinicznego RESTORE. W badaniu tym po przerwaniu terapii natalizumabem część pacjentów otrzymywała placebo, część kontynuowała natalizumab, a części podawano inny lek. Okazało się, że chorzy, którzy kontynuowali leczenie natalizumabem (n = 45) nie mieli w badaniu MRI zmian Gd+ (wzmacniających się po podaniu kontrastu) i wykazywali niskie, stabilne poziomy neurofilamentu. Na tej podstawie można wnioskować o niewielkim uszkodzeniu aksonalnym u tych osób. U części pacjentów po przerwaniu leczenia natalizumabem pojawiły się zmiany Gd+, czemu towarzyszył wzrost poziomu neurofilamentu.

Z punktu widzenia praktyki klinicznej, niezwykle istotne jest to, że efekty biologiczne działania natalizumabu są odwracalne. Z jednej strony jest to korzystne, ale trzeba pamiętać, że po 8–12 tygodniach od odstawienia leku może pojawić się efekt odstawienia w postaci rzutu SM. Reaktywacja SM po odstawieniu natalizumabu może nastąpić pomimo włączenia innej terapii modyfikującej przebieg choroby, co pokazuje zarówno aktywność rzutowa, wyniki w Rozszerzonej Skali Niesprawności (Expanded Disability Status Scale — EDSS), jak i pogarszanie się sprawności pacjenta. Ryzyko efektu rebound, czyli nawrotu aktywności klinicznej choroby po odstawieniu leczenia, jest dla natalizumabu dosyć duże, co może wynikać z faktu, że lek ten zwiększa odsetek aktywowanych limfocytów. Ale co bardzo ważne, aktywność choroby po odstawieniu natalizumabu zwykle nie przekracza aktywności sprzed włączenia tej terapii, czyli wraca do tzw. wartości baseline.

Badania kliniczne dotyczące natalizumabu i rejestry pacjentów

Rejestracyjne badanie kliniczne AFFIRM

AFFIRM było dwuletnim, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność monoterapii natalizumabem u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM, u których wystąpił co najmniej jeden kliniczny nawrót w roku poprzedzającym włączenie do badania oraz którzy osiągnęli 0–5 punktów w skali EDSS. Mediana wieku pacjentów wynosiła 37 lat, a mediana trwania choroby — 5 lat. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2 : 1 do grupy leczenia natalizumabem 300 mg (n = 627) lub placebo (n = 315). Oceny neurologiczne przeprowadzano co 12 tygodni oraz w przypadku podejrzenia nawrotu. Każdego roku wykonywano badania MRI w kierunku zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (Gd) oraz zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych.

W badaniu AFFIRM wykazano pozytywne efekty działania natalizumabu, czyli 68-procentową redukcję rocznego wskaźnika rzutów SM w porównaniu z placebo, 83-procentową redukcję nowych ognisk w T2, 42-procentową redukcję wskaźnika pacjentów z utrwaloną niepełnosprawnością mierzoną w skali EDSS oraz 92-procentową redukcję zmian aktywnych, wzmacniających się po kontraście (Gd+) [16, 17].

Na podstawie analizy danych z badania rejestracyjnego AFFIRM wykazano, że poprawa oceny w skali EDSS dodatnio koreluje z wieloma parametrami jakości życia [18].

Badanie obserwacyjne Tysabri Observational

Program (TOP) Program TOP to nadal prowadzone, otwarte, międzynarodowe, wieloośrodkowe, prospektywne badanie obserwacyjne obejmujące pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM rozpoczynających leczenie natalizumabem w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Aktualna, najnowsza analiza obejmuje okres 10 lat (od lipca 2007 r. do listopada 2017 r.) i uwzględnia dane 6148 pacjentów z 17 krajów. Pierwszorzędowym punktem końcowym analizy jest długotrwałe bezpieczeństwo terapii natalizumabem (SAE), a drugorzędowym — aktywność rzutowa i zmiana w skali EDSS.

Już analiza programu TOP wykonana po 7 latach potwierdziła, że natalizumab ogranicza ryzyko rozwoju niepełnosprawności, a nawet poprawia sprawność pacjentów ocenianą w skali EDSS. Efekt ten był tym większy, im wcześniej wdrożono leczenie natalizumabem. Podobnie — im wcześniej rozpoczynane było leczenie natalizumabem, tym większą uzyskiwano redukcję aktywności rzutowej SM. W najnowszej analizie obliczono, że skumulowane prawdopodobieństwo braku rzutu choroby po 10 latach w populacji pacjentów leczonych natalizumabem wynosi 45,8%, a względna redukcja rocznego wskaźnika rzutu w 10. roku wynosi 92,5% wobec punktu wyjściowego. Istotnie niższy wskaźnik rzutów w trakcie leczenia natalizumabem zaobserwowano u pacjentów: z niższą oceną w skali EDSS w punkcie wyjściowym, stosujących wcześniej mniejszą liczbę leków modyfikujących przebieg choroby lub mających mniejszą liczbę rzutów w roku poprzedzającym leczenie. Ponadto szacunkowe skumulowane prawdopodobieństwo potwierdzonej progresji niepełnosprawności wyniosło 27,8%, podczas gdy szacunkowe skumulowane prawdopodobieństwo potwierdzonej poprawy sprawności wyniosło 33,1%. Oznacza to, że dzięki terapii natalizumabem udaje się osiągnąć nie tylko zahamowanie choroby, lecz stan kliniczny chorych poprawia się na przestrzeni lat.

Profil bezpieczeństwa natalizumabu był podobny w obserwacji 7— i 10-letniej: w ciągu 10 lat 85% pacjentów nie doświadczyło poważnych działań niepożądanych. Najczęstszym zgłaszanym poważnym działaniem niepożądanym było zakażenie, które wystąpiło u 4,1% pacjentów. Wskaźniki zapadalności na zakażenia oportunistyczne, nowotwory złośliwe i postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (progressive multifocal leukoencephalopathy — PML) były względnie niskie i wynosiły ≤ 1,02 na 1000 pacjentolat [16, 19].

Badanie porejestracyjne (IV fazy) STRIVE

STRIVE jest 4-letnim, prospektywnym, otwartym, wieloośrodkowym, amerykańskim badaniem IV fazy oceniającym funkcjonowanie i samopoczucie pacjentów we wczesnej fazie rzutowo-remisyjnej postaci SM rozpoczynających leczenie natalizumabem. W przeprowadzonej analizie danych z badania STRIVE udowodniono, że pacjenci otrzymujący natalizumab przez 2 lata osiągnęli istotną poprawę w zakresie samooceny dobrostanu psychicznego i fizycznego, jakości życia, funkcji poznawczych, zdolności wykonywania codziennych czynności oraz liczby dni nieobecności w pracy. Na podstawie wyników analizy etapowej stwierdzono, że przez 2 lata leczenia prawie połowa chorych osiągnęła i utrzymała status NEDA [20].

Rejestr TOUCH — Strategia Oceny i Ograniczenia Ryzyka Leczania TYSABRI w USA

Na podstawie danych pochodzących z Rejestru TOUCH dokonano analizy danych ze wstępnie zdefiniowanej, retrospektywnej obserwacji obejmującej pacjentów z USA z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi JC leczonych natalizumabem (n = 15 120). Porównywano w nim ryzyko rozwoju PML, czyli infekcji oportunistycznej wywołanej przez wirusa JC, u pacjentów leczonymi według standardowego schematu dawkowania (tj. co 4 tygodnie) z ryzykiem u pacjentów leczonych w schemacie z wydłużonym odstępem między dawkami (extended interval dosing — EID). W analizie etapowej danych pochodzących z badania TOUCH średnie odstępy między dawkami wyniosły ok. 6 tygodni. W 18-miesięcznej obserwacji było to związane z 94-procentową redukcją prawdopodobieństwa ryzyka rozwoju PML w porównaniu z dawkowaniem co 4 tygodnie. Dane dotyczące bezpieczeństwa schematu EID stały się podstawą do uaktualnienia zapisów Charakterystyki Produktu Leczniczego Tysabri w listopadzie 2019 r. [16, 21].

Badanie kliniczne NOVA

Pod koniec 2021 roku ogłoszone zostaną wyniki badania klinicznego NOVA oceniające skuteczność natalizumabu podawanego co 6 tygodni w porównaniu z dawkowaniem co 4 tygodnie. Wyniki skuteczności pochodzące z badania NOVA łącznie z istniejącymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa pozwolą lepiej zrozumieć skuteczność i bezpieczeństwo schematu dawkowania EID [22, 23].

Badania kliniczne DELIVER (I fazy) i REFINE (II fazy) — postać podskórna

Skuteczność i bezpieczeństwo natalizumabu w postaci przeznaczonej do podawania podskórnego oceniano w populacji pacjentów z SM, którzy wcześniej nie przyjmowali natalizumabu, w randomizowanym, otwartym badaniu I fazy DELIVER mającym na celu ustalenie dawki optymalnej. W badaniu uczestniczyło 12 pacjentów z postacią rzutowo-remisyjną i 14 pacjentów z wtórnie postępującym SM. Stwierdzono, że optymalną dawką natalizumabu w podaniu podskórnym jest 300 mg, tak samo jak w infuzji dożylnej.

Następnie stosowanie leku w postaci przeznaczonej do podawania podskórnego oceniono w prowadzonym przez okres 60 tygodni w grupach równoległych, randomizowanym, zaślepionym badaniu II fazy REFINE. Oceniano w nim bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność kilku schematów dawkowania natalizumabu (dożylnie i podskórnie). W badaniu uczestniczyło 290 pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią SM. Głównym punktem końcowym badania była łączna liczba pojedynczych aktywnych zmian w badaniu MRI. Stwierdzono, że średnia liczba tych zmian w grupie przyjmującej 300 mg natalizumabu podskórnie co 4 tygodnie była mała (0,02) i porównywalna z ich liczbą w grupie przyjmującej 300 mg tego leku dożylnie co 4 tygodnie (0,23). Udowodniono równoważność dawki dożylnej i podskórnej natalizumabu w parametrach farmakodynamikii oraz farmakokinetyki.

Piśmiennictwo
1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008; 372: 1502-1517.
2. Costantino CM et al. Multiple sclerosis and regulatory T cells. J Clin Immunol 2008; 28: 697-706.
3. Bsibsi M et al. Demyelination during multiple sclerosis is associated with combined activation of microglia/macrophages by IFN-γ and alpha B-crystallin. Acta Neuropathol 2014; 128: 215-229.
4. Goverman J. Autoimmune T cell responses in the central nervous system. Nat Rev Immunol 2009; 9: 393-407.
5. Dalakas MC. B cells as therapeutic targets in autoimmune neurological disorders. Nat Clin Pract Neurol 2008; 4: 557-567.
6. Disanto G et al. The evidence for a role of B cells in multiple sclerosis. Neurology 2012; 78: 823-832.
7. Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Ann Rev Immunol 2005; 23: 683-747.
8. Polman CH et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899-910.
9. Stuve O et al. Immunologic, clinical, and radiologic status 14 months after cessation of natalizumab therapy. Neurology 2009; 72: 396-401.
10. Yu Y et al. How natalizumab binds and antagonizes α4 integrins. J Biol Chem 2013; 288: 32314-32325.
11. Podar K et al. The selective adhesion molecule inhibitor Natalizumab decreases multiple myeloma cell growth in the bone marrow microenvironment: therapeutic implications. Br J Haematol 2011; 155: 438-448.
12. Khademi M et al. The effects of natalizumab on inflammatory mediators in multiple sclerosis: prospects for treatment-sensitive biomarkers. Eur J Neurol 2009; 16: 528-536.
13. Man S et al. α4 Integrin/FN-CS1 mediated leukocyte adhesion to brain microvascular endothelial cells under flow conditions. J Neuroimmunol 2009; 210: 92-99.
14. Sellebjerg F et al. Increased cerebrospinal fluid concentrations of the chemokine CXCL13 in active MS. Neurology 2009; 73: 2003-2010.
15. Mancuso R et al. Effects of natalizumab on oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients: a longitudinal study. Mult Scler 2014; 20: 1900-1903.
16. TYSABRI (natalizumab) Charakterystyka produktu leczniczego; 2020.
17. Havrdova E et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol 2009; 8: 254-260.
18. Phillips JT et al. Sustained improvement in Expanded Disability Status Scale as a new efficacy measure of neurological change in multiple sclerosis: treatment effects with natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2011; 17: 970-979.
19. Butzkueven H et al. Long-term safety and effectiveness of natalizumab treatment in clinical practice: 10 years of real-world data from the Tysabri Observational Program (TOP). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91: 660-668.
20. Perumal J et al. Outcomes of natalizumab within 3 years of relapsing-remitting multiple sclerosis diagnosis: a prespecified 2-year interim analysis of STRIVE. BMC Neurol 2019; 19: 116.
21. Zhovtis Ryerson L et al. Risk of natalizumab-associated PML in patients with MS is reduced with extended interval dosing. Neurology 2019; 93: e1452-e1462.
22. EU Clinical Trials Register, EudraCT number 2018-002145-11. Available at: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2018-002145-11. Accessed July 2020.
23. Campbell N et al. Evaluating the efficacy and safety of 6-week extended interval dosing of natalizumab via a prospective, controlled, randomized, open-label, rater-blinded phase 3b study (NOVA). Poster presented at AAN, May 4-10, 2019, Philadelphia, PA, USA. P3.2-095.

HISTORIA FIRMY BIOGEN
Biogen powstał w 1978 r. w Genewie z inicjatywy dwóch naukowców wizjonerów – późniejszych laureatów Nagrody Nobla – Phillipa Sharpa oraz Waltera Gilberta. Obecnie jest to jedna z najstarszych niezależnych firm biotechnologicznych na świecie. Dzięki zastosowaniu innowacyjnych technologii i nowoczesnej medycyny Biogen odkrywa, opracowuje i zapewnia pacjentom na całym świecie dostęp do innowacyjnych terapii poważnych schorzeń neurologicznych i neurodegeneracyjnych. To aż miliard osób na całym świecie dotkniętych stwardnieniem rozsianym (2,5 miliona), chorobą Alzheimera i demencją (50 milionów), chorobą Parkinsona (10 milionów), stwardnieniem zanikowym bocznym czy rdzeniowym zanikiem mięśni. Obecnie choroby neurologiczne są główną przyczyną niepełnosprawności i drugą przyczyną śmierci na całym świecie, a częstość występowania tych wyniszczających schorzeń i spowodowane nimi obciążenie społeczne rosną w wyniku starzenia się populacji. Firma Biogen posiada największe portfolio leków stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego, jest też producentem pierwszej skutecznej terapii dla chorych na rdzeniowy zanik mięśni. Poza opracowywaniem innowacyjnych terapii istotnym elementem działalności Biogen jest również produkcja i komercjalizacja leków biopodobnych stosowanych np. w reumatologii. W 2018 r. firma Biogen świętowała swoje 40-lecie. To cztery dekady poszukiwań, odkryć i wprowadzania do obrotu przełomowych leków, które każdego dnia pomagają pacjentom. W zakresie stwardnienia rozsianego Biogen posiada ponad 30-letnie doświadczenie kliniczne i jest liderem badań nad tą chorobą. Dzięki swojej działalności Biogen diametralnie zmienia sposób myślenia o stwardnieniu rozsianym i jego leczeniu. Obecnie wysiłki firmy koncentrują się na opracowaniu terapii, która umożliwi naprawę uszkodzeń spowodowanych przez chorobę, a w efekcie – jej pełne wyleczenie. W skali globalnej dziś co trzeci pacjent cierpiący na stwardnienie rozsiane stosuje leki Biogen. Firma angażuje się również w działania na rzecz poprawy dostępu do produktów leczniczych stosowanych w zwalczaniu objawów tej choroby oraz w działania edukacyjne.